Способ получения 2-циано-(4-трет-алкилфенил)-3-оксибут-2 енамида

, Бюл. М 39 Лимитед (О В)ллахер, Теренс АлМуллиер (6 В)тании979,Индастриз Тадеуш Га зм Уолтер Великобри кл, С 2 С,ан ет С 1 - С 6-алкил,осталительную акбретения является учения новых 2-ци- )- 3-оксибут-енаению с известным действию обладает тью,ие иллюстрируется мерами. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕ. (72) Питер Хикс и Грзх (56) Патент М 1571990 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЦИАНО-(4- Р ЕТ-АЛ КИЛ ф Е Н ИЛ)-3-0 КСИ БУТ-Е НА- МИДА Данное изобретение относится к спасо бу получения новых 2-циано-(4-трет-алкилфе нил)-3-оксибут-енамидов общей формулы: йФм=ссм-соын-Я с/й где 81-84 каждый означа проявляющих противов тивность.Целью данного изо разработка способа пол ано-(4-трет-ад кил фен ил мида, которые по сравн аналогом по структуре и более высокой активносДанное изобретен нижеприведенными при(57) Изобретение касается замещенных цианамидов, в частности получения 2-циано- (4-трет-ал килфен ил)-3-окси бут-ен амида общей ф-лы81 С(ОН) = С(СЙ)-С(О)-ЙН-С 6 Н 4- пара-С 828 з 84, гд е 81-84= С 1-С 6-алкил, проявляющих противовоспалительную активность, что может быть использовано в медицине, Цель - создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией соединения ф.-лыс соединением ф-лы : ) И=С-СН=С 81-0 М, ) О С= й-С 6 Н 4- пара-С 828 з 84, где М-щелочной металл, 81-84 - см. выше, с последующей обработкой полученной сопи минеральной кислотой. Новйе вещества ингибируют воспалительный процесс на 70%, а при вторичной. реакции воспаления - на 91. 1 табл. П р и м е р 1.Цианоацетоновая натривая соль.Кусочки натрия (7,36 г) растворяли при еханическом перемешивании в абсолютном зтаноле (368 мл), Реакцию проводили в атмосфере азота, Полученный горячий раствор перемешивали до тех пор, пока температура.не понижалась до примерно 20 С.К приготовленному таким образом раствору в течение 12 мин добавляли по каплям 5-метилизоксазол (26,56 г). Образующуюся горячую суспензию белого цвета перемешивали в течение одного часа и двенадцати минут, затем охлаждали.йа ледяной бане и перемешивали в течение еще часа и 24 ми-. нут.Белый твердый осадок отделяли путем фильтрования и промывали на фильтре 40- 60 петролейным эфиром (50 мл), затем высушивали в вакууме при 46 С, получая в(4,88 г) перемешивали с помощью магнитной мешалки в свежевысушенном с помощьюнатрия и перегнанном тетрагидрофуране(70 мл),К приготовленной смеси добавляли втечение 7 мин при охлаждении на ледянойбазе раствор 4-(1,1-диметилэтил+фенили-зоцианата(8,06 г) в сухом тетрагидрофуране(38 мл), поддерживая температуру равной1,5-5 ОС. Образующуюся суспензию перемешивали (после удаления ледяной бани) втечение 10 мин, а затем на масляной банепри 66 С в течение 30 мин.Образующийся слегка мутноватый желтый раствор упаривали при 50 С в вакууме(водоструйный насос), получая в результатепену кремового цвета,К этой смеси добавляли смесь воды и льда(100 мл)и метанол (16 мл), содержимое перемешивали и доводили его рН до 1 путемдобавления концентрированной Н С. Выпадающий белый твердый осадок отфильтровывали и дважды промывали на фильтресмесью абсолютного этанола (20 мл) и воды(20 мл), Твердый осадок высушивали в вакуумной печи при 50 С и затем растворялипри перемешивании с помощью манитноймешалки в кипящем абсолютном этаноле(190 мл); Нагрев прекращали и продолжалиперемешивание в течение 4 часов при комнатной температуре. Выпадающий белыйкристаллический осадок отфильтровывали ивысушивали при 56 С в вакуумной печи,получая в результате целевое соединение,2-циэно-И(4-(1;1-диметилэтил)фен ил)-3-ок. сибут-енамид(т. пл. 134 - 135 С) с выходом97%; Элементный анализ;Найдено, в % С Н И6974 б 96 11 04Вычислено, в % 69,74 7,02 10,84Спектр ЯМР данного. соединения показывает следующие данные:1,27 д(9 Н), с, 2,29 д(ЗН), с, 7,35 д(2 Н), д,3 =8,7 Гц,7,44 д(2 Н), д 3 = 8,7 Гц, 10,15 д (1 Н),. (-ин).Нижеприведенный пример М 2 иллюстрирует методику определения противовоспалительной активности полученныхсоединений.П р и м е р 2, Используют крыс линииСпраг-Доули (самки массой 150-170 г) вгруппах по шесть особей. Артрит вызываютподкожной иньекцией в плантарную поверхность правой задней лапки 0,125 мг мерт 50 Формула изобретения Способ получения 2-циано-(4-трет-алкилфенил)3-оксибут-енамида общей формулыйЙ око 1(.) я он3йцгде й 1-й каждый означает С 1-С 6-алкил,вой туберкулезной бациллы (содержитштаммы Рй, ОТ и С человека), гомогенизированных в 0,05 мл жидкого парафина,Протекание последующей воспалитель 5 ной реакции наблюдают в течение 18 днейпутем измерения объема задних лапок с помощью ртутной плетисмографии. В первыедевять дней измеряют первичную реакциюв инъектированной правой задней лапкЕ.10 В последующие девять дней продолжаютизмерение обьема правой ладки с цельюнаблюдения вторичной реакции. Первоначально измеряют объем правой иньектированной лапки и затем каждые 2 или 3 дня в15 течение всех 18 дней испытания, Обьем левой неиньектированной лапки измеряюткаждые 2 или 3 дня, начиная с 9-го дня идалее, Соединения вводят ежедневно 14дней в пероральных дозировках 33 мг/кг,20 начиная за день до вспомогательной инъекции. В качестве стандартного лекарстваприменяют индометацин (3 мг/кг),Подсчитывают площади под кривымивремя - % воспаления,. на основе которых25 делают вывод о прогрессировании и тяжести воспалительной реакции. После введения лекарства разницу в площадях дляполучавших испытуемое вещество животных и соответствующих площадей для кон 30 трольных опытов выявляют статистическианализом вариантности.Поражение сустава определяют по углу,на которой может быть легко отклонена задняя лапка, и выражают в виде процента35 изменений по сравнению с не получавшимилекарства контрольными опытами.Полученные экспериментальные данные приведены в прилагаемой таблице,Даны средние результаты, полученные в40 контрольных и дублированных испытаниях.Результаты суммированы в таблице.Из таблицы видно, что соединение, полученное согласно предложенного способаВ 2-Я-СНз дает ингибирование воспалитель 45 ного процесса лабораторных животных 70%и для вторичной реакции - 91%, Другие жевещества сравнения не оказывают заметного действия.1771472 о тл ич а ю щи йс я тем, что соединениеформулы КлючНС - не существенно+ - увеличение размера лапки-- уменьшение размера лапки (ингибиро- значительный результатА - процентная разница для первичной рев сравнении с контролемВ - процентная разница для вторичной реС - процентная разница для вторичной р ан акции правая лапка через 0-9 дн равой лапке (дни 10 - 18) евой лапке (дни 10 - 18). ции кции Составитель Н. Техред М.Морге лова улл о ректор дакто Заказ 3754 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж. Раушская наб 4/5зводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 где М - представляет щелочной металл,В 1 имеет указанное значение, где В 2-Й 4 имеют указанное значение,подвергают взаимодействию с соединени полученную при этом соль обрабатываютем общей формулы минеральной кислотой.