3-этоксикарбонил-4-(n, n-дибензиламино)карбонил-1, 2, 5 тиодиазол, обладающий противовирусной активностью

и оказывающий профилактическое действие относительно штаммов вируса А 2 Ч 1 с 1 ога при сравнительно одинаковой токсичности с предлагаемым соединением, обладает активностью в 1,4 раза ниже. 5Цель изобретения - создание нового активного в отношении вируса гриппа А 2 и малотоксичного вещества на основе производных 1, 2, 5-тиадиазолдикарбоновой кислоты. 10Поставленная цель достигается синтезом З-этоксикарбонил-(й,й-дибензиламино)карбонил,2,5-тиадиазола по схеме(1) и изучением его биологической активности по отношению к штаммам вируса А 2 15 Ч 1 стога. Схема получения целевого продукта:И СООС 2 Н 5 1 ч СООС 2 Н 5 ь, вас, ь,К И СООН Ы СОС 1У 1 . " УИ Ц 4 СН С 6 Я 52 СООС 2 Н 5СН 2 С 6 Н 52 6 52 1 Х Н СОИСН 2 С 6 Н,1Двухстадийная схема практически осуществляетсябез выделения и очистки промежуточного хлорангидрида 3-карбоэтокси,2,5-тиадиазолдикарбоновой кисло ты, синтез целевого продукта проходит количественно.П р и м е р 1. К 20,2 г (0,1 моль) моноэти, лового эфира 1,2,5-тиадизолдикарбоновой кислоты (Ч) в 50 мг абсолютного бенэола 35 прикапывают при комнатной температуре 35,7 г (0,3 моль) хлористого тионила в течение 10 мин, а затем кипятят с обратным холодильником 1,5 ч. Отгоняют раствори- тель и избыток хлористого тионила на 40 роторном испарителе и дважды промывают абсолютным бензолом, отогнав растворитель Йри пониженном давлении. Полученньй хлорангидрид 3-карбоэтокси,2,5-тиадиазолдикарбоновой кислоты 45 (Ч) прибавляют по каплям при комнатной . температуре к растворудибензиламина в абсолютном бензоле в соотношении (ЧИ):(1 Х) = 1:2, Хроматографический контроль реакции осуществляют в системе аце тон:гексан = 1:3, Реакционную смесь выливают в воду, органический слой промывают 5-ной-НС 1, а затем 5%-ной йаОН и водой. После отгонки бензола на роторном испарителе вещество перекристаллизовы вают из спирта и выделяют 3,25 г игольчатых кристаллов, т.пл, 120 С. Выход 80.(-С= О сложноэфирная); 1640 (СО-амид ); 1450 (С=О амид И); 1050 (С=И тиадиазольного кольча).ПМР-спектр (ДМСО). 5; 1,29 (ЗН,1, С 2 Н 5):4,31 (2 Н, бб, С 2 Н 5); 4,65 (4 Н, 3, - СН 2 СЕНб);7,39 (10 Н, в, СВНБ).М 381.П р и м е р 2 Острую токсичность новогосоединения определяют по методике Бернса на неимбредных белых мышах массой14-20 г. Значение Обо при внутрибрюшинном введении 132,86 мг/кг.Результаты исследования острой токсичности соединения (1) в сравнении с 4-окси,1,3-бензотиадиазолом (11) иремантадином (И 1) приведены в табл. 1.П р и м е р 3. Противовирусную активность соединения (1) относительно вирусагриппа А 2 Ч 1 стог 1 а определяют в сравнениис 4-оксибензо.-2,1,3-тиадиазолом (И) и ремантадином (И 1) на развивающихся 10-дневных куриных эмбрионах (КЗ), зауаженныхвирусом гриппа в разведении 10Соединение растворяют в ОМЗО и вводят в хорионаллантоисную полость куриныхэмбрионов однократно в обьеме 0,1 мл, чтосоответствует концентрации 2,1 мг/мл. Вещества (1)-(И 1) вводят за 1 ч до введениявируса (профилактическое введение).Контролем служат эмбрионы, в которыевводят вирус в разведении 10в ОМЗО вобьеме 0,1 мл, что соответствует таковомупри опытном заражении,Куриные эмбрионы инкубируют в термостате при 34 С 48 ч. Наличие вируса вэмбрионах проверяют по реакции гемагглютинации (РГА) с 1-ными куриными эритро.цитами.Оценку эффективности соединенийпроводят по индексу защиты и среднему .геометрическому титру вируса (с.г,т,) по РГАв аллантоисной жидкости контрольных иопытных эмбрионов,. Индекс защиты (ИЗ) вычисляют по формуле: Кзде Кз - коэффициент защиты, процент эмбрионов с ви сом в конт олепроцент эмбрионов свирусом в опытеСоединение оценивают как активное, если ИЗ превышает 50.Результаты исследования биологического действия соединенияв сравнении1745724 Формула изобретения Таблица 1 Сое инение Р мг/кг 132,9 70150, Редактор И.Дер Заказ 2363Тираж . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ. ССС 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно тельский комбинат "Патент"; г. Уж л, Гагарина, 101,. с соединениями (И) и (1 И) приведены в табл.2.Из данных табл. 1 следует, что .Р 5 о при внутрибрюшинном введении у соединенияв 1,9 ниже такового у аналога (И) и на . уровне базового соединения (1 И) - ремантадина.Данные табл, 2 показывают, чго противовирусная активность соединенияотносительно вируса гриппа А 2 Чстога при профилактическом введении выше в 2 раза таковой у аналога(И) и в 1,4 раза превышает . ее у базового соединения (1 И).Таким образом; 3-этоксикарбонил- (й.й-дибензиламинокарбонил,2,5-тиадиазол обладает высокой противовирусной активностью относительно вируса гриппа А 2Чс 1 ог 1 а в сочетании с меньшей токсичностью, чем у аналога (в 1,9 раза) и на уровнебазового соединения.5 . З-Этоксикарбонил-(й,й-дибензилам -ино)карбонил,2,5-тиадиазол формулы 10СООС,НЬ СН,С,Н 5сомСН,СбН 5 15 обладающий противовирусной активностью;