Способ получения м-бутилалида-з-сг-метоксифенил) циклопентанон-1-клрбоновой-2 кислоты

Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимое от авт. свидетельствавлсно 14 Х 1,1963 ( 842047/23-4 л. 12 о, 250 присоединением заявкиГосударственный комитет по делам изобретений и открытий СССР,1964. Бюллетень23 Х 11.964 Дата опубликования описания АвторыизобретениЗаявитель Н. И, Меньш Г. С, Гриненко и В. И. Макси юзныи научно-исследовательскии химико-фармацевт институт им, С. Орджоникидзеческии СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Я-БУТИЛАМИДА-(и-МЕТОКСИФЕН ЦИКЛОПЕНТАНОН-КАРБОНОВОЙКИСЛОТЬ 1 Подписная группа44 К-Бутиламид 3-(и-метоксифенил) -цнклопен. танон-карбоновойкислоты может быть использован как потенциальный исходный продукт для синтеза стероидных гормонов и нх аналогов.Сущность предложенного способа заключа. ется в том, что метиловый эфир и-анизолпропионовой кислоты вводят во взаимодействие с бензиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии цинка. Образующееся лактонное кольцо раскрывают едким натром, а затем этерифицируют диазометаном. Полученный диэфир гидрируют в присутствии катализатора и дебензилируют до Р-карбметоксиэтил Р-(и-метоксифенил) -пропионовой кислоты. Последний обрабатывают оксалнлхлоридом и н,бутиламином, получают Х-бутиламид- карбметокснэтил+ (и-метоксифенил)- пропионовой кислоты, который под действием гидрида натрия прн кипячении в бензольном растворе циклизуется с высоким выходом.П р и м е р , Реакция метилового эфира и-анизоилпропионовой кислоты с бензиловым эфиром бромуксусной кислоты.К 20 г (0,3 моль) цинковой стружки, активированнои серной кислотой, и 0,52 г йода прибавляют раствор 10 г (0,045 моль) метилового эфира и-анизоилпропионовой кислоты в 500 мл сухого бензола и 500 мл абсолютного эфира, Смесь нагревают до кипения в токе азота и затем прибавляют тремя порциями.через каждые ЗО мин по 25,7 г (0,11 моль) бензилового эфира бромуксусной кислоты. Через О - 15 л 1 ин после прибавления первой порции выпадает бесцветный осадок реакционного комплекса. Через 15 мин после прибавления последней порции бензилового эфира реакцгпо прекращают и при охлаждении колбы ледяной водой разлагают полученный о комплекс разбавленной уксусной кислотой(1: 3). Зфиробензольный слой отделяют, вод ный слой экстрагируют бензолом.Соединенные экстракты промывиот водой,затем разбавленным всдным аммиаком до тех пор, пока промывные воды не перестанут окрашиваться, и снсва водой до нейтральной реакции. После удаления растворителя получают 15 г масла, состоящего, как показано в примере 2, из 81,20/О лактона у-(и метоксифе- О пил) - у -карббензилоксиметил- у-оксимаслянойкислоты и 18% лактона у-(и-метоксифенил)- -у-карб.е оксиметил-у-Оксимасляной кислоты.П р и и е р 2. Получение лактона у-(и-метоксифенил) -у- карбоксиметил -у- оксимасляной 5 кислотыРаствор 15 г полученной в предыдущемопыт. смеси в 60 лгл метанала прибавляют и 1,5 г предварительно восстановленной метанольной суспензия 4,8%-ного палладия на уго лекислом кальции, После прекращения погло55 60 65 щения водорода катализатор отфильтровыва.ют, отгоняют метанол в вакууме, остаток ра.створяют в бензоле и пслученную кислоту изглекаюг насыщенным раствором бикарбонатаатрпя, После подкисления водного слоя выпавшую кислоту извлекают этилацетатом.Удалив растворитель, получают хорошо кристаллизующуюся кислоту 9,16 г (выход81,2%), После кристаллизации из метанолаполучают лактон у-(а-метоксифенил) -у-карбоксиметил-у-оксимасляной кислоты, т. пл.110,5 - 111,5 С,Найдено, О/о, С - 61,88; Н - 5,72. СгзН,40;,Вычислено, ф/,; С - 61,87; Н - 5,59.Из бензольного слоя после отгонки растворителя в вакууме получают 2,14 а лактонау- (и-метоксифенил) - у-карбметоксиметилен-у-оксимасляной кислоты, т. пл. 80 - 82". С.П р и м ер 3, Получение Р-карбметоксиэтил+(гг-метоксифенил) -пропионовой кислотыРаствор 30 г смеси в 700 мл метанола и80 м г 1-н. раствора едкого натра кипятят0,5 час. Отгоняют метанол в вакууме, остатокрастворяют в воде, После подкисления водного слоя разбавленной соляной кислотой(1: 1) выпавшее масло извлекают этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции. При удалении растворителя получают 27,2 г масла, состоящего из метилового эфира Р-карбоксиэтил+(и-метоксифенил)акриловой кислоты и бензилового эфира ркарбоксиэтнл+ (и метоксифенил) -акриловойкислоты.Полученную смесь кислот (27,2 а) растворяют в 280 м,г метанола и метилируют эфирным раствором диазометана. Удалив избытокдиазометана и растворителей, в вакууме получают смесь диэфиров (29,4 г).Раствор 29,4 г этсй смеси в 50 мл метанола гидрируют в присутствии катализатора(3 г палладия на углекислом кальции). После прекращения поглощения водорода отфильтровывают катализатор, метанольный раствор упаривают и остаток растворяют в бензоле. Бензольный слой промывают растворомбикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции, Полученный после упаривания бензола остаток перегоняют в вакууме,Получают диметиловый эфир Р-(и-метоксифенил)-адипиновой кислоты, т, кнп. 160 -65 С/0,2 мм, 4,5 г (выход 18/о)Водный слой подкисляют разбавленной соляной кислотой (1; 1) и выделившуюся кислоту извлекают этилацетатом. После промывания насыщенным раствором поваренной солидо чейтральной реакции и удаления раство.рителя получают Р-карбметоксиэтил-Р-(и-метоксифенил)-пропионовую кислоту в видемасла, 7,56 г (выход 31,5%, считая на метиловый эфир и-анизоилпропионовой кислоты).Найдено, мол. вес; 268,5 (потенциометрически), Сг 4 НгвОзВычислено, мол. вес: 266,28. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 П р и и е р 4. Получение 1 Ч-бугиламида+ -карбметоксиэтил-Р-(а-метоксифенил) -пропионовой кислоты.К раствору хлорангидрида, полученному из 2,83 г р-карбметоксиэтил+ (и-метоксифенил) . г;ропионовой кислоты и 2,73 мл оксалилхлорида, в 30 мл сухого бензола прибавляют 1,58 г н. бутиламина в 15 мл сухого бензола. Перемешивают реакционную массу при комнатной температуре в течение 0,5 чав. Затем прибавляют 5 - 10 мл воды, промывают насыщенным раствором бикарбоната и водой до неитральной реакции, После удаления растворителя в вакууме получают Х-бутиламид+ карбметоксиэтнл р- (и-метоксифенил) -пропис новой кислоты в виде масла 2,8 (выход 82,2%). Масло для анализа очищали пропусканием его бензольного раствора через ко. лонку с окисью алюминия.Найдено, О/о. С - 67,09; Н - 8,10; Х - 4,47, С,зНз,04 Х, Вычислено, %: С - 67,26; Н - 8,46;1 Ч - 4,35.П р и м е р 5, Получение Х-бутиламида- -(и-метоксифенил) -циклопентанон-карбоно. войкислотыК раствору 2,56 г Х-бутиламида+карбметоксиэтил -р- (а-метоксифенил) - пропионовой кислоты в 20 мл сухого бензола прибавляют при перемешивании 0,33 гидрида натрия, Смесь кипятят в токе азота 3 час, Охлажден. ную реакционную массу разлагают льдом и 5%-ным раствором серной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции и упаривают, Получают темный кристаллический продукт, который хроматографируют на 44 г окиси алюминия. Смесью петролейный эфир - бензол (1; 1) вымывают кристаллический Х-бутиламид- (и-метоксифенил) -циклопентанон -1- карбоновойкислоты, окрашенный в желтый цвет, выход 2,19 г (91,6%). При хроматографии на бумаге в системе диметилформамид-циклогексан продукт реакции дает только одно пятно с Кг =0,07, окрашивающееся при опрыскивании раствором хлорного железа в тем но-синий цвет. После кристаллизации из эфир а т, пл. 104 - 106 С.ИК-спектр содержит полосы поглощения; КНсм г СОсм г, 1650 см г.Найдено, %: С - 70,77; Н - 7,94; Х - 4,95, Сг 7 НззОз 1Вычислено, %: С - 70,94; Н - 8,01; М - 4,84,Предмет изобретенияСпособ получения И-бутиламида-(п-мето. ксифенил)-циклопентанон-карбоновойкислоты, отличающийся тем, что метиловый эфир гг-анизоилпропионовой кислоты обрабатывают бензиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии цинка, образующийся лактон у- (и-метоксифенил) -у- карббензилоксиметилу-оксимасляной кислоты обрабатывают едким натром, полученный продукт последовательно метилируют диазометаном, каталитически гиЗаказ 3147/Ъ Тираж 625 Формат бум. 60)(90/, Объем 0,24 изд. л Цена 5 коп,ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4Типография, пр. Сапунова, 2 дрируют по двойной связи с одновременным дебензилированием и обрабатывают оксалилхлоридом полученный при этом хлорангидрид -карбометоксиэтил+ (и-метоксифенил) -пропионовой кислоты вводят во взаимодействиес н. бутиламином и полученный продукт циклизуют при кипячении в бензольном растворе с гидридом натрия,