Способ получения лечебного препарата «кватерон»(йодэтилат п бутоксибензоата-3-метил-4-диэтиламинобутила-2)

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ союз Советских Социалистических РеспубликПриоритет осударственныйиитет по делам изобретенийоткрытий СССР Опубликовано 22.И 1,1964 г. БюллетеньДата опубликования описания 15,Х,1964 К Авторыизобретен и Л, Мнджоян, В, Г. Африкян, М. Гр игоря Е Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО ПРЕПАРАТА КВАТЕР (йодэтилат п-бутоксибензоата-метил-диэтиламинобутила) одписная группа298 Изобретение относится к способам получения лечебного препарата кватерон (йодэтилат и - бутоксибензоата-метил-диэтиламинобутила), применяемого в качестве холинолитического средства. Кватероп избирательно блокирует 1-1-холинореактивные системы вегетативных ганглиев; ганглии блуждающего нерва в сердце и легких, верхний шейный симпатический ганглий, холинорецепторы мозгового вещесгва, надпочечников и каротидных клубочков, а также обладает спазмолитическим действием, расширяя коронарные сосуды сердца.Предлагается способ, который отличается от известных тем, что для получения средства, избирательно блокирующего Н-холино. реактивные системы вегетативных ганглиев хлорангидрид п-бутоксибензойной кислоты конденсируют с 3-метил-диэтиламинобутанолом, а хлоргидрат полученного соединения переводят в йодэтилат известными приемами.Для получения кватерона к раствору хлор- ангидрида и-бутоксибензойной кислоты в абсолютированном бензоле при охлаждении и перемешивании приливают раствор 3-метил-диэтиламинобутанолав абсолютированном бензоле, затем смесь кипятят, обрабатыВают 10% -пым раствором соляной кислоты, отделяют водный слой, экстрагируют эфиром и нейтрализуют сначала карбонатом натрия,а затем едким натром. После отгонки растворителя получают аминоэфир, который взаимодействием с йодистым этилом переводят в5 йодэтилат и - бутоксибензоата - 3-метил-диэтиламинобутила,Исходный хлорангидрид гг-бутоксибензойной кислоты можно получить известным способом действием хлористого тионила на омыО ленный п-бутоксибензоат, полученный этерификацией и-оксибензойной кислоты метанолом в присутствии хлористого годорода, с последующим действием бромистого бутила иэтилалкоголята.5 Исходный 3-метил-диэтиламинобутанол также получают известным способом конденсацией метилэтилкетона параформа и хлоргидрата диэтиламина в 3-метил-диэтиламинобутанонс последующим его восстановлеО нием амальгамой натрия и укусусной кислотой.П р и м е р 1: а) В 0,5-л колбу с тубусом,снабженную обратным холодильникоми трубкой, доходящей до дна колбы, поме 5 щают раствор 138 1 г (1 0 хго,гь) п-оксибен.зойной кислоты и 200 мл метилового спирта.Колбу нагревают на водяной бане и черезравномерно кипящий раствор 2,5 - 3 час пропускают быстрый ток хлористого водорода,О предварительно гысушенного серной кисло 16372110 15 20 25 30 35 40 П р и м е р 3: а) В литровую колбу, снабженную обратным холодильником, помещают , аствор 212,7 г (10 моль) хлорангидрида ибутоксибензойной кислоты в 250 мл абсолютированного бензола и при охлаждении и перемешивании постепенно приливают раствор 182,8 г (1 15 моль) 3-метил-диэтиламинобутанолав 200 мл абсолютированного бензола, Смесь кипятят на водяной бане б - 8 час, охлаждают, обрабатывают 2 - 3 раза 10%- ным раствором соляной кислоты порциями го 100 - 120 мл, отделяют водный слой и присоединяют к нему воду, которой промывали бепзольный слой. К полученному водному раствору приливают 200 мл эфира, осторожно насьгцают карбонатом натрия, приливают 20 - 30 лсл раствора едкого натра, отделяют эфирный слой, а водный 4 - 5 раз экстрагируют эфиром порциями по 150 - 200 мл, Со. единенные эфирные вытяжки сушат над про. каленным сульфатом натрия, отгоняют раст. ,оритель а остаток перегоняют в вакууме при остаточном давлении 1 мм рт. ст. и тем. нературе 190 - 192 С, Получают 294,9 - 296 2 г (87 9 - 88 3% от теоретического колиества) 3-метил-диэтиламинобутиловогоэфира и-бутоксибензойиой кислоты. 45 50 ния смесь фильтруют, отгоняют избыток хло ристого тионила и бензола ь вакууме водо- струйного насоса, а остаток перегоняют в вакууме при осатоо даленин 1 мм рт. ст. и температуре 137 - 139 С. Получают 195,9 -б 0 65 той, После охлаждения раствор выливают в 0 5 л воды, отсасывают .1 ы,слившися кри- сталлическиЙ продукт проы;аот 2 - 3 раза холодной одой порциями 1:о 50 мл и высушивают. Получают 128 - 131.7 г (84,2 - 88,1 у, от теоретического коли,сста) метилового эфира и-оксибензойной кислоты с т. пл. 127 - 128"С,б) В литрОвую круглодоннуо колбу, снаоженну 10 мешалкой, Обрины. Холо,илы 1 икоъ и капельной воронкой, помешают 400 м,г абсолютировашюго меч илоного спирта и малеы(ими кусочка:1 н в;Ос 24 2 г (105 гатолс) металлического натрия. К получсшому алкоголяту при перемешивании,Обсвляют 152 г (1,0 лсоль) мстилового эфира и-оксибензойной кислоты, а затем 205.5 г (15 моль) бромистого бутила. Реакционную смесь кипятят на водяной бане 20 - 24 час, а затем отгоняют спирт и избыток бромистого бутнла, К остатку прибавляют 300.,мл во,сы, отделяот эфирный слой, а.водный слой 3- - 4 раза экстрагируют эфиром порциями по 100 - 150 лсл. Соединенные эфнрнье вытяжки промывают 100 мл 1%-ого раствора едкого патра и отгоняют раствори;сль. Остаток помещают в литровую дгухгорлую колбу, сабжснную мешалкой и ооратным холодильником, приливают 500 лсл 10%-ного растгора едкого патра и кипятят при перемсшнвании на водяной бане до исчезновения маслянистого слоя (3 - 4 час). После охлаждения экстрагируют 250 мл эфира, отдсляют водный слой, из которого кипячением на водяной бане отгоняют остатки растворенного в воде эфира, разбавляют 5-кратным количеством воды и при помешивании обрабатывают концентрированной соляной кислотой до кислой реакции по кон. Выделившуося и-бутокснбснзойпую кислоту отсасывают и 4 - 5 раз промывают на фильтре водой пор;иямн по 50 - 70 мл. Получают 158,8 - 161,0 г (80,8 - 82,9 Я, от теоретического количества, счита 5 Иа исходный мс. тиловыЙ эфир и-Оксиоензойной кислоть 1) сс-оутоксибензойной кислоты с т. нл. 145 С.в) В литровую круглодопную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 194,0 г (1,0 моль) и-бутоксибензойной кислоты, растворенной в 300 м.г абсолютированного бензола, прилигают 145 г (20,1,-ный избыток) свежеперегнанного хлористого тионила и кипятят на водяной бане 8 - 10 час, пока не прекратится заметное выделение хлористого водорода и ссристого газа. После охлажде 201,3 г (92 2 - 94 8% от теоретического количества) хлорангн,рида и-бутоксибснзойной кислоты,П р имер 2: а) В лиГроу 10 колоу. снаоженную обратным холо - ил ь;,иком, пом егца от 109,5 г (1,0 моль) хлор.;нгидрида диэтиламинз, 144 г (2 0 моль) метилэтилкетона 45 г (1 5 моль) параформа и 30 мл этилового спирта. Смесь нагревнот на годя;юй оане до получения однородного раствора (8 - 12 час), охлаждают, приливают 200 ссл эфира, обрабатывают 70 мл 50% -ного раствора едкого патра, эфирный слой отделяот а водный три - четыре раза экстрагируют эфиром порниями по 75 - 100 лсл, 3 рирные вытяжки соединяют, сушат над прокаленным сульфатом натрия, отгоняют растворитель, а остаток перегоняют в вакууве при остатошом давлении 50 мм рт. ст. и температуре 90 - 100 С. Получают 120 - 126 г (76 3 - 80 0% от теоретического количества) 3-метил-диэтиламинобутанона. б) 31,5 г (0,2 лоло) полученного кетона номен;ают в литровый стеклянный цилиндр с притертой пробкой приливают 200 мл 50%-ного растьора уксусной кислоты и постепенно маленькими кусочками при перемешигании и охлаждении вносят 1,0 кг 2%-ной амальгамы натрия. Выделившуюся ртуть от деляют приливают 150 сс эфира, при охлаж. денни насыщают раствор твердым едким кали, эфирный слой отделяют, а водный 3 - 4 раза экстрагируют эфиром порциями по 100 - 150 лсл. Соединенные эфирные вытяжки сушат над прокаленным поташом, отгоняют растворитель., а остаток перегоняют в вакууме при остаточном давлен ги ЗО млс рт ст. и температуре 104 - 110 С. Получают 24,0 - 26,0 г (76,0 - 82,8% от теоретического количества) З-метил-диэтиламинобутанола,163721 Предмет изобретения Составитель В, А. Тара 1 ута Редактор А. И. Байнова Техред Т, Т. Курнако Корректор И. А. ШпычеваЗаказ 2310,3 Тнрахк 425 Формат бум. 609018 Объем 0,21 изд. л. Цена 5 кои. ЦНИИПИ Государственного комитета по ислам изобрстспиш и огкрытий СССР Москва, Центр, пр. Серова, л. 4Типография, пр. Сапуиова, 2 б) В двухлитровую плоскодонную колбу помещают 335 г (1,0 моль) полученного аминоэфира, приливают 1 л абсолютирова нного эфира, взбалтывают и добавляют 312 г (20 моль) йодистого этила. 11 ри стоянии выпадает осадок, который отфильтровывают и тщательно промывают абсолютирова иным эфиром. Получают 382 9 г (78,1% от теоретического количества) йодэтилата п-бутоксибепзоата-метил-диэтиламинобутилас температурой плавления 114 в 1 С,Спссоо получения лечебного препарата,кватерон (иодэтилат и-бутоксибензоата- 5 метил-диэтиламинобутила), о т л и ч а ю.ц и й с я тем, что, с целью получения средства. избирательно блокирующего Н-холинореактивные системы вегетативных ганглиеь, хлорангидрид и-бутоксибензойной кислоты 10 подвергают конденсации с З-метил-диэти.ламинобутанолома хлоргидрат полученного соединения переводят в йодэтилат известными приемами.