5-нитрофурфурилиденгидразид n-аллилантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и противостафилококковую активность

( 31 35 51)5 С 07 0 307/71,Е ИЗОБРЕ 7 ЕЮ60 КДЕГЕЛЬМУТ ВУ 51 .1- 11" астнастн 5 дз Я л 1 ту"ОЯ В:1 ЯЮЩЕ ГОпративастае 11 ный сЪаама 11 а мажа ивного иия указан 1 ачемает отивостафнлокосочетании с нивысокой селект восую ние 5-нитроллилантра- . ле ОС ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПа ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТ 1 РЦТИЯМПРИ ГИНТ СССР(71) Пермский государствцевтический институт(57) Изобретение касается гетерацикИзобретение Относится к новому мичсскому соединению . 5-иитрафу рилиденгидразиду 11"аллилантранил вай киспоть 1 у проявляющему против палительную и противоста 4 ялакокк активность, что предполагает ваз нбсть его применения в качестве карственного препарата с прогиво палительным и противостафилокакко действием.Предлагается новое соедине 1 ше ряду нитрафуранов. облада 1 ощее пр лическнк соединении, в н 11 тпаг"рфурнл 11 денгидраз а 11 р а н, 1 л а в ай к 11 сла тыи прат 11 ваваспал 11 тельную и филакаккав л активность быть нспсльзавана в мед созда 1 ше нового более а менее такснчнага соедин нага класса. Синтез ведут реакцией 55-1111 трафурфурала с гидразидам И-аллилантра 1 н 1 лавой кислоты в зтаналепри ка: натно 11 темпера 1 уре, Выход 897,т,пл. 89-91 С, брутто-ф-лаС,1,;10. Новое саедичение проявляет 11 ра Т 11 вастафилококковае действиебал 1 к 1 ее в 15,8 раза, чем аналогструктуре, и большее в 64 паза,фурацилин, Кроме того, ана абладпротивовоспалительным действием,сравнимым с действием амидопирина,и селективно по отношению к стафилококку без влияния на полезную микро"флору кипеч 1 п 1 ка, 2 табл. воспалительной и прковай активностью вкай таксичнОстью ипостыл.Следующие примеры иллюстрируюизобретение,П р и м е р 1, ПолучеФурфурилиденгидразида И"аниловой кислоты (Х).К раствору 1,91 г (0,01 мольгидразида Н-аллилантраниловой клоты в. 20 мл этаиала добавляют п(0,01 мОль) 5-нитрофурфурола В 15 мпэтапола, Полученную реакционнуюсмесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, выпавший оса док от 4 нльтровывают, Выход 2,8 г89 Е), т.пл. 189- 19 1 С,НайдРНО,Е: С 57,4; Н 4 р 5,И 7 р 8,Сз Н ИО,10Вычислено,Е: С 57,3,. Н 4,4911 17.83,-ИК-спектр, 1, см (вазелиновоемасло): 1645 1528 1462 1340 1235П р и м е р 2. ПротивостаФилокок-. 15,ковал активность соединения 1,Цпя определения противостаЪнлококконой активности соединения 1 растворяли В этпловом спирте 1 ф 100 и разВОДили мясопептонным бульоном (К 1 Б) 20до соотношения 1;500, Протипостафилококконую активность изучали методомпоследовательных разведений получен- .ного раствора в ИПБ но отношению кэталоппгцм штаммам отистого ста" 25Филок, кка, При этом использовалисмыв суточной культуры выраценнойна мясопептопном агаре сте 1 зильнымфизиологическим раствором хлорида натрия и готовили исходное разведение с ЗОконцентрацией 500 млн, микробных телВ 1 .;и смыва, Полученную смесь раз-.нодплп стерильным МЛБ В 100 раз.Зто разведение бактериальной культуры с концентрацией 3 млн, микробных,тел В 1 мн было рабочим раствором,Последний в количестве Э,1 мп "зно 2 мл ИПБ, содержац 1 его соот"ветствующее разведение исследуемоГОвец 1 ества. Таким образом, бактериальная нагрузка на 1 мп жидкости составляла 250000 микробньи тел, Через 1820 ч (1: 36-37 ) регистрировали нади"чие роста бактериальиых культур илнего отсугствие за счет бактериоста" 45тического действия препарата,За действующую дозу приималиМинимальную ингибирукнЩю концентрацию препарата, которан задер:знаетрост бактериальных культур. Резуль+тати исследований представлены втабл,1. Еак видно из табл,1 соедииыае 1 щюйвляет выраженное, аитнмикребное действие иа эталонные штаммы золотистого ста 4 олохокка, превосходит по этому показателю аналог по структуре и. действию в 158 раза, превосходит эталон сравнения - фурацилин В 64и в 4 раза менее токсично, чем фурацилин,П р и м е р 3, Противоноспалительная актисность соединения 1,Противовоспалительную активностьсоединения 1 изучали В соответствииФс методическими указаниями по экспериментальному доклиническому изучениюнестероидных противовоспалительныхфармакологических срецств, ОпытыпровоДнли на белых крысах обОеГО пола массой 110 200 г с использованиеммодели острого воспалительного отока,ВызванноГО субплантарным ВВеДениемв заднюю лапу крысы 0,1 мл 1 Е-ногоОаствооа кЯРРа Генина р 0 пгхоИВОВО спвлитепьном действии соедине 11 ия судили по приросту объема стопы в процен"гах к исходному Б качестве стандарт"ного препарата использовали амидопи"рин, Соединение 1 и амидопирин Вводилн Впутрибр ашинно В Виде взв си В2% ной крахмальной слизи Б доз Р50 мг/кг и 100 МГ/кг соответстненноРеэультаты ИСпытаний по проткноноспалителу ной активности приведены Втабл,. Из дашцлх, представленных В табл, 2, видно., что соединение 1 обладает н 1 ряженным противоГоспялитепьным действием н дозе 50 мг/кг, которое может б 1;и ь приравнено к действию амидопирина, так как последний исщ 1" тывали В дозе 100 мгЬГ, Кроме того 5-нитроФур;хцурилиценгидрззид 11-алЛИЛантрахнхЛОВОй КИСЛО 1 Ь 1 В 2,4 раэа менее токсичен. чем амидопирин,Таким образом соединение 1 обладает выраженным противовоспалительным действием, которое может быть приравнено к ДРйствию амидопионна также протиностафнлококковой активностью протин эталонных цтажлв золо тистого стафнлококка в разведении256000 3 9 мкг/мл) превосхоця по этому показатРчю аналог по струк - туре в 15,8 раза эталон сравненияфурапилин - н 6 раза и являРтся малОтоксичным соеДЯнением Кроме того. соединение Х избирательно действует на эталонные штаммы золотистого стаилококка и не действует на полезную микролору 1 кищечная палочка), ТакИМ образом 5-нитроурФурилиденгндразид М-а:иилантраннловой кислоты Щ может найти практическое5154 применение в медицине в качестве противовослалительного и селектнвного противостафилококкового лекарственного средства. 2005 6 1сонно=сн яо О 5 ИНСН 2 СН=СНФормула изобретения проявлякнций противовоспалительную и 10 противостафилококковую активность,Та блица 15-НитрофурФурилиденгидразид 0-аллилантраниловой кислоты ФормулыПротивостафилококковая активностьсоединения 1 Острая токсичность ЛД ,мг/кг Минимальная ингибирующая ко.нцентрация,мкг/ип Соединение 800(740,7-864) 3,9 Соединение 15000 220(180-268) Т а б.л и ц а 2 Противовоспалнтельная активность соединения Х Испытуемая доза,мг/кг Со единение страя токичность,3 Щ ,мг/кг н оединение 1 0 ь - 2 Ж-иаяьная слизь 43,Составитель И,ДьяченкРедактор Е.Зорина . Техред иЛоргентал орректор О.Ципл Подписноеобретениям и открытиям при ГКНТРаушская наб.д. 4/5 оизводствеино-издательский комбинат фПатеит", г.упгород, ул. Гагарина,103 Бензнламид 5-нитройурфурилиденантраниловой 1 кислотц (П) .(аналог. йо структуре) Заказ 2824 Тирак 173 ВЯИИПИ Государственного комитета по 133035, Иосква, Ж