Способ получения -2-галоид-6метил-8-цианометил или -2 галоид6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ щ 648581 Союз Советских Социалистических Республик(45) Дата опуб кования описания 30.01. 2) Авторы изобретения Иностранцы Джеймс Аллен Клеменс, Эдмунд Карл Корнфе и Николас Джеймс Бах(США) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компанисн де Х - галоид;й - СНСИ или СНеС ли их солей, заключающ -метил-цианометил- ил 011 Н 2,йся в том, что 00-6 - метилИзобретение относится к способу получения новых 2-галоидных производных й- метил-цианометил- или й-метил-карбоксамидометилэрголинов, обладающих высокой физиологической активностью,Известна реакция галоидирования с помощью 1 ч-галоидсукцинимида,С целью синтеза новых галоидпроизводных д-метил-цианометил- или д-метил-карбоксамидометилэрголинов предлагается способ получения, основанный на известной реакции, й-галоид-метил-цианометил- или д-галоид-метил-карбоксамидоэрголинов общей формулы карбоксамидометилэрголин подвергают галоидированию М-галоидсукцинимидом, например Х-хлорсукцинимидом, с последующим выделением целевого продукта в сво бодном виде или в виде соли.Стереохимия производного эрголинаидентична природной 0-лизергиновой кислоте.Соли эрголинов могут быть образованы 10 как с органическими, так и неорганическими фармацевтически приемлемыми кислотами, например серной, уксусной, винной и др.Лезергиновая и изолизергиновая кислотаявляются 8-карбокси-метил-Ь-эрголина ми. Амиды лизергиновой кислоты, многиеиз которых имеют ценные и исключительные фармацевтические свойства, включают природные алкалоиды, например эргокорнин, эргокриптин, эргоновин, эргокристин, 20 эргозин, эрготамин и др синтетические соединения, такие как метэргин, а также синтетический галлюциноген - диэтил амид лизергиновой кислоты или 1.5 Р. Амиды 6- метил-карбоксиэрголина, известные как 25 дигидроэргоалкалоиды, обладают болеенизкой активностью, а также более низкой токсичностью, чем сами эргоалкалоиды.3П р и м е р 1. Получение Р-хлор-метил-цианометилэрголина.400 мг К-хлорсукцинимида растворяют в 30 мл диоксана, и раствор добавляют по каплям при 60 С к перемешиваемой суспензии 535 мг Р-метил-цианометилэрголина в 25 мл диоксана смесь нагревают 4, 5 ч в атмосфере азота при 60 - 65 С, охлаждают, разбавляют водой, добавляют твердый бикарбонат натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт отделяют, сушат, а хлороформ удаляют в вакууме. Полученный неочищенный остаток показывает наличие двух пятен при тонкослойной хроматографии, Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на флоризиле, Хроматография каждой фракции хлороформных экстрактов показывает, что фракции 7 - 12 имеют наибольшие количества нового компонента (нет исходного вещества), Эти фракции с помощью тонкослойной хроматографии объединяют и удаляют хлороформ. Из остатка перекристаллизацией из эфира выделяют 165 мг целевого продукта; т. пл. 270 - 273 С.Аналогично Р- метил-цианметилэрголин бромируют И-бромсукцинимидом, получая Р- бром-метил-цианметилэрголин; т. пл. 244 - 247 С (разложение из этанола).Вычислено, о/О: С 59,31; Н 5,27; М 12,21; Вг 23,21,Найдено, О/о. С 59,33; Н 5,37; И 11,96; Вг 23,39.Аналогично, заменяя Х-хлорсукцимид М- йодсукцимидом, получают Р-йод - 6-метил-цианометилэрголин; т. пл. 211 - 213 С (разложение из эфира),Вычислено, О/О. С 52,19; Н 4,64; Х 10,74;3 32,44,Найдено, о/,: С 51,90; Н 4,51; Х 10,58; ,1 32,17.П р и м е р 2. Получение Р- бром-метил-карбоксамидометилэрголина.240 мг Р-метил-карбоксамидометилэрголина растворяют при 65 - 70 С в атмосфере азота в 25 мл диоксана и добавляют по каплям раствор 180 мг И-бромсукцинимида в 20 мл диоксана, полученную смесь нагревают 30 мин при 65 - 70 С при перемешивании, выливают в насыщенную водйую винную кислоту, экстрагируют хлороформом и хлороформный слой отбрасывают. Водный слой фильтруют, добавляют разбавленную гидроокись аммония до щелочной реакции и получают Р-бром-метил-карбоксидиметилэрголин, нерастворимый в водно-щелочном растворе, который отделяют, растворяют в хлброформе, хлороформный слой отделяют, сушат и удаляют растворитель в вакууме, получают целевой продукт; т. пл. 238 - 241 С (разложение из эфира).Соли с фармацевтически применяемыми кислотами готовят, растворяя определенное количество эрголинового основания в эфи 4ре и добавляя эквивалентное количествофармацевтически приемлемой кислоты, растворенной в эфире. Полученные соли обычно не растворяются в эфире и их выделяют5 фильтрацией и очищают перекристаллизацией. Можно получить соли, растворяя эрголиновое основание в этаноле и добавляяэквивалентное количество фармацевтическиприемлемой кислоты в этанольном раство 10 ре. В этом случае соли растворяют и выделяют, удаляя растворитель в вакууме. Полученный остаток, если он не кристаллический, может быть легко закристаллизованиз этанола или других пригодных раство 15 рителей.Приготовление солей.560 мг Р-бром- метил-цианометилэрголина растворяют в 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ). - 10 мл раствора 1 г ма 20 леиновой кислоты в 50 мл ТГФ добавляютпри перемешивании к раствору эрголинового основания, добавляют 200 мл эфира иполученный осадок отфильтровывают. Получают Р-бром- метил-цианометилэр 25 голиновый кислый эфир малеиновой кислоты; т. пл, 207 - 209 С (разложение).Аналогично получают Р-хлор-метил 8-цианометилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты; т, пл. 204 - 206 С (разЗО ложение) .Аналогично 320 мг Р-хлор- метилцианометилэрголин растворяют в 15 млТГФ. К полученному раствору прибавляютпо каплям раствор метансульфокислоты в35 ТГФ до тех пор, пока не произойдет осаждения. Раствор ТГФ разбавляют эфиром ифильтруют, получают Р-хлор-метилцианометилэрголиновую соль метансульфокислоты, т. пл. 295 С (разложение из эта 40 иола - эфира) .Вычислено, /о. С 54,61; Н 5,60; М 10,61;С 18,95; 5 8,10.Найдено, о/О: С 54,43; Н 5,79; М 10,86;С 1 9,22; 5 8,18.45 Аналогично 220 мг Р-хлорметил-цианометилэрголина растворяют в 15 мл ТГФ.Полученный студенистый осадок медленнокристаллизуют, разбавляют эфиром и фильтруют, выделяя Р-хлор-метил - 8-циано 50 метилэрголиновую соль винной кислоты;т. пл. 247 - 249 С (из этанола - эфира).Вычислено, /О. С 60,88; Н 5,65; К 11,21;С 1 9,46,Найдено, /,: С 60,66; Н 5,41; Х 11,41;55 С 1 9,49.П р и м е р 3. Получение Р-хлор-метил-цианометилэрголина в зависимости отгалогенирующего агента.А. Р-метил-цианметилэрголин (8 Х60 (10 мг) суспендируют в 50 мл акрилонитрила, суспензию охлаждают от - 5 до 0 С,добавляют 1,25 мл эфирата бортрифторидаи по каплям раствор 0,27 мл сульфурилхлорида в 200 мл метилендихлорида, смесь пе 55 ремешивают, охлаждают 30 мин, разбавля648581 скз Хгде Х - галоид;К - СНзСИ или Сили их солей, о т лчто д-метил- циаВ-метил - 8 - карбоподвергают галоидирощим галоидирующимК-Х-сукцинимид, сулацетанилид, И-Х-фталиазол, К-Х,4,5,6-тетраимеет указанные значес последующим выдедукта в свободном ви ичающийсянометилэрголинксамидометилэванию соответ агентом, такиьфурилхлорид, мид, 1-хлорбенхлорфталимид, ния, лением цеде или в в тем, или рголин ствуюм как И-Х- зотригде Х левого проиде соли,оставитель В. Пастуховхред Н, Строганова Редактор Герасим орректоры: Р. Беркович и Т. Добровольская Заказ 2645 НПОТираж 520ССР по делам изобретени5, Раушская наб д. 4/5 Подписиткрытий пография, пр. Сапуно ют гидроокисью аммония и экстрагируют смесью хлороформ - изопропанол (3: 1). Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают. Хрома тографией остатка на фторсиликате с использованием хлороформа, содержащего 2% метанола, в качестве растворителя элюирования получают 600 мл (72%) целевого продукта; т. пл. 268 - 271 С (разложение). 10Аналогично получают целевой продукт, но используя нитрометан вместо акрилонитрила в качестве растворителя.Б. 625 мг Р-метил - 8-цианометилэрголина растворяют в 50 мл диметилацетами да (ДМАА) и добавляют по каплям раствор 770 мг К-хлор,4,5,6-тетрахлорфталимида в 30 мл ДМАА, смесь нагревают 35 мин при 55 С, охлаждают и сливают в водный раствор аммония. Раствор аммония 20 экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают.Аналогичной в п. А хроматографией на фторсиликате получают 64% целевого про дукта.В, Аналогично получают целевой продукт, используя 405 мг 1-хлорбензотриазола; выход 56%.Г. 2,25 г д-метил- цианметилэрголи на растворяют в 175 мл ДМАА, по каплям добавляют раствор 2,6 г И-хлор,6-дихлор-нитроацетанилида в 50 мл ДМАА, смесь перемешивают 20 мин при комнатной температуре, сливают в винную кислоту, эк о страгируют этилацетатом и экстракт выбрасывают. Затем раствор винной кислоты нейтрализуют гидроокисью аммония и снова экстрагируют этилацетатом. Органический 6слой отделяют и обрабатывают как в п. А, остаток перекристаллизовывают и получают целевой продукт; выход 55%; т. пл.263 в 2 С.Д. 1,19 г В-метил- цианометилэрголина растворяют в 70 мл диоксана, затем по каплям добавляют раствор 1,29 г Х-хлор, 4,6-трихлорацетанилида в 30 мл диоксана, смесь обрабатывают как в п. Г и получают целевой продукт, выход 46% (620 мг лерготрила). Формула изобретения Способ получения д-галоид-метил- цнанометил- или 0-2-галоид-метил-карбоксамидометилэрголинов формулы