Способ получения производных интерфураниленпростациклинов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ СПУБЛИН 07/935, С 07 С 0Он Н ГД А обл чес о апе. 1 дающи луч дут -2, рид датом на опентиде К,мулы О й. В -л Н ьГОСУДАРСТЭЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (НЦ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХИНТЕРФУРАНИЛЕНПРОСТАЦИКЛИНОВ(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частностик получению производных интерфурани .ленпростациклинов фор-лы 1 Изобретение относится к способа получения новых производных интерФураниленпростациклинов общей фор, 1470189 А 3 К, - н-пентил или циклопентил; транс-винилен или -С=С-группа; химическая связь или метилен, адающих селективным фармакологиим действием с повышенной станостью. Цель. - получение новых инений укаэанного класса, облах большей активностью. Поние целевых соединений ве 1из 2 ,5 -интерфуранилен- , 4-тринор-РСР -фенилселенилхлоПолученное соответствующее нилселенил-производное соединефор-лы 1 обрабатывают метаперйотрия в качестве окислителя. г - н-пентил или цикл лфА - транс-винилен илигруппа,В - химическая связь или.метилен,обладающих селективным фармакологическим действием наряду с повышен ной Стабильностью.Цель изобретения - получение новых производных аналогов простацикина, обладающих более селективнымифармакологическими свойствами и бол-инт рфуранилен,3,4-тринор-РСРметилового сложного эфира, добавляютпо каплям раствор 1,63 г (8 26 ммоль)Ф Уфенилселенилхлорида в ЗО мл дихпоро, После этого к реакционной смеси до бавляют 500 мп эфира и полученныйчжелтыи раствор последовательно про 20мывают 50 мл насьпценного растворабикарбоната натрия, 100 мл воды,100 мл насьпценного раствора хлористо,го натрия и высушивают над безводнымсульфатом магния. Неочищенный продукт,подвергают хроматографии на короткойколонке (100 г кизельгеля С с посте,пенным элюированием от смеси гексанацетон 2:1 до смеси гексан - ацетон1:1), чтобы получить 1450 мг целевогопродукта в виде желтовато-белья кристаллов, т, пл, 86-88 С р. = 0,45о ЗО-РСР метилового сложного эфира.1 мл насыщенного раствора. бикарбоната натрия добавляют к раствору,содержащему 1400 мг (2,56 ммоль)2 ,5 -интерфуранилен,.:ч-триггор 11 /40-5,9 о-эпокси-дезокси-б-фенил-селенил-РСЕ метилового сложного эфира в 50 мл метанола, и порционно добавляют 820 мг (3,84 ммоль) метаперйодата натрия при О С. Смесь пе-оремешивают при 0 С в течение 1 ч,затем при комнатной температуре втечение 4 ч. Смесь фильтруют приотсасывании, и осадок дважды промывают порциями по 10 мп этилацетата,К фильтрату добавляют 400 мл этилацетата, и последовательно экстрагируют 50 мгг воды 50 мл насьпценного раствора хлористогонатрия и высушивают над безВодным сульфатом магния в присутствии триэтиламина. После удалеНия растворителя полученный материал очищают с помощью хроматографии на короткой колонке (200 г кизельгеля С с постепенным элюированием от смеси гексан - ацетон 2:1 до гексан - ацетон 1:1), чтобы получить 425 мг целевого продукта в виде желтовато-белых кристаллов, т.пл. 114- 117 С, К = 0,62 (гексан-ацетон 1;1), Уф-спектр (СНпОН):% = 326 нм, 1 одЕ = 3,93 и%щ = 301 хм, 1 одб = = 4,14.П р и м е р 3. Получение 2,5 -интерфуранилен,3,4-тринор,9 й-эпокси-дезокси,6-дидегидро-РСГ г,с.5 мл (5 ммоль) водного раствора 1 моль/л гидроокиси натрия добавляют к раствору, содержащему 400 мг (1,02 ммоль) 2 г,5-интерфуранилен- -2,3,4-тринор,9 о.-зпокси-дезпгкси- -56-дидегидро-РСР метилового слой- ного эфира в 10 мл метанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Метанол удаляют без нагревания под пониженным давлением, и остаток экстрагируют растворителями, охлажденными до 5 С, Добавляют сначала 25 мп эфира и 30 мл воды и отделяют эфирную фазу. Водную Фазу повторно промывают 20 мл эфира, затем подкисляют до рН 3-4, используя примерно 8 мп водного раствора кислого сульфата натрия., Водный слой дважды зкстрагируют порциями по 25 мп эфира, органические фазы смешивают и дважды промывают порциями по 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния, чтобы получить после выпаривания 292 мг чистого целевого продукта в виде желтовата-белья кристаллов т,пл. 108 оР110 С; К; = ОЗО (бензол - диоксануксусчая кислота 20:10:1), УФ-спектр (СН.-ОН) 4 мокс = 295 нм, 1 ояЕ =4,16,. Ъ, = 235 нм, 1 о 8 = 393,П р и и е р 4. Получение 11 г 15- -бис (тетрагидропиранил) -2, 5 -интерФуранилеы,3;4-тринор-оксо-РС 1".сложного метилового эфира.Раствор 2 моль/л н-бутиллития (2,2 мл, 4,4 ммоль) в гексане до-. бавляют по каплям к раствору со" держащему ЗОО мг (2,67 ммоль) 2-фуранкарбоновой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана, при .78 С, и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 40 мин. После этого пс-оксабицикло 4,3,0 нонана в 14 мп тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при этой же температуре в тече ние 30 мин, после чего температуруо постепенно повышают до 0 С и реакцию останавливают путем добавления 20 мп воды. После добавления 40 мл эфира органическую фазу промывают 20 мл О, 1 н. раствора гидроокиси натрия, а затем 20 мп воды. Смешан% ную водную фазу подкисляют до рН 3-4 путем добавления 20 мп раствора бисульфата натрия, дважды промывают порциями по 40 мп эфира и смешивают органические фазы. После промывки 10 мп цоды и 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия к органическому раствору при 0 С добавляют 10 мп эфирного раствора диазометана, смесь перемешивают в течение 5 мин, а за- тем высушивают над безводным сульфатом магния. После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (25 г кизельгеля С и смесь гексан - этилацетат 2:1 в качестве элюанта) получают 69 мг целевого продукта в виде бесцветного масла, К = 0,40 .(смесь гексан - этилацетат 1:1), УФ-спектр (С, НОН); Ъ иакс = 256 нм, 1 оц Е = 4,200.П р и м е р 5. Получение 2,5 -) -интерфуранилен,3,4-тринор,9 ог -эпокси-дезокси,6-дидегидро- -РСР , сложного метилового эфира. Раствор, содержащий 94 мг (0,20 ммоль),11, 15-диацетил 5 - -интерфуранилен,3,4-тринор,9 е- -эпокси-дезокси,6-дидегидро-РСР, сложного метилового эфира и 1 мл (1 ммоль) 1 моль/л метанольного раствора метилата натрия в 3 мп метанола, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После добавления 50 мп эфира смесь промьвают 8 мп холодной воды, дважды порциями по,8 мп насыщенного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (10 г кизельгеля С и смесь гексан - ацетон 2;1 в качестве элюанта) вьщеляют 63 г целевого продукта, который полностью 70189 . 6 идентичен веществу, описанному впримере 2.1П р и м е р 6. Получение 2 ,5-интерфуранилен,3,4-тринор,9 юС-эпокси-дезокси-фенилселенил, 17,18, 19,20-пентанор-циклопентил-РСР 1 сложного метилового эфира.2,798 г бикарбоната натрия суспендируют в растворе, содержащем2 60 г (6 66 ммоль) 5-интерфуранилен,3,4-тринор-РСРсложногометилового эфира в 100 мп цихлорметана, после чего в этот раствор покаплям в течение 30 мин при -78 Сдобавляют 1,912 г (9,99 ммоль) фенилселенилхлорида, растворенного в30 мп дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 5 мп триэтиламина и растворудают нагреться до комнатной температуры. После добавления 500 мл эфирараствор последовательно промывают70 мп воды и О мп насыщенного раст вора хлористого натрия. После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (250 гкизельгеля С ипостепенное элюирование от смесигексан - ацетон 2:1 до смеси гексан - ацетон 1:1) получают 1, 150 гцелевого продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 153-154 С, К = 0,33-эпокси-дезокси,6-дидегидро, 17, 18, 19,20-пентанор-циклопентил-РСР, сложного метиловогоэФира.3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 647 мг (3,02 ммоль)метаперйодата натрия добавляют краствору, содержащему 1, 1 г-2,3,4 гтринор,9 е-эпокси-дезокси-фенилселенил, 17, 18, 19,20-пентанор-циклопентил-РСР,), сложногометилового эфира (полученного аналогично описанному в примере 6) в50 мп метанола, охлажденного до 0 С,оПосле перемешивания при 0 С в течение 30 мин и при 25 С в течение 3 ч,реакционную смесь отфильтровьваютотсасыванием, осадок дважды промывают порциями по 5 мп метанола, и Фильтрат выпаривают почти полностьюпод пониженным давлением. Остатокразбавляют 200 мп этилацетата, экст 1470189рагируют 20 мл воды, а затем 20 млНасыщенного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния в присутствии триэтилмина. После очистки с помощью хро 5Матографии на короткой колонке (100 гКизельгеля С и смесь гексан - ацетон.ачестве элюанта) получают 298 мгеле ого продукта в ниде желтоватоо кристаллического вещества. т.пл.31-134 С; К = 0,27 (гексан - ацеоон 3:2) .П р и м е р 8. Получение 2 ,5 -)интерфуранилен-, 3, 4" трлн ор, 9 о- эпокси-деэокси, б-дидегидро,7, 18. 19. 20-пентанор-циклопентилРаствор, содержащий 250 мл0,64 ммоль) 2 ,5 -интерфуранилен 1 )2,3,4-тринор,9 с-эпокси-дезокси 5,б-дидегидро, 17, 18, 19,20-пенанор-циклопентил-РСГ сложногоетилового эфира и 5 мл (5 ммоль) 25моль/л водного раствора гидратакиси натрия в 15 мл метанола, выерживают при комнатной температуретечение 3 ч, а затем выпариваютриблизительно до цоловины его объма, затем смесь очищают охлажденны"ь 1 и растворителями следующим образом.е разбавляют 25 мл воцы и 25 мл эфи"- а и водную фазу подкисляют до рН-4 путем добавления 1 моль,г раст 35ора бисульфата натрия. Осажденныйелый материал растворяют н 50 млтилацетата и разделяют две фазы.,одную фазу снова промывают 20 мц-тилацетата, этилацетатные фазы смею вают, дважды промывают порциями поО мл насьпценного раствора хлористогоНатрия и высушивают над безводнымсульфатом магния. После выпариванияПолучают 199 мг целевого продукта вНиде белых кристаллов, т,пл. 157160 С; К = 0,28 (смесь бензол - диоксан - уксусная кислота 20: 10: 1),П р и м е р 9, Получение кальциеВой соли 2,5-интерфуранилен,3,4.(0,45 ммоль) 2,5 -интерфуранилен,3,4-тринор,9 Ы;-эпокси-дезокси,б-дидегидро,17,19,1820-центанор-циклопентил-РСГ, сложногометилового эфира и 5 мл 1 н. растнора гидроокиси натрия в 10 мл метанола, перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, затемметанол удаляют под пониженным давлением. После добавления 10 мл водык остатку и промывки с помощью 25 млэфира водную фазу подкисляют до рН 4путем добавления примерно 5 млмоль/л раствора бисульфата натрияи экстрагируют холодную смесь 3 разапорциями по 3 мл этилацетата. Смешанный этилацетатный раствор промывают с помощью 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После выпаривания остаток растворяют в 10 млтетрагидрофурана и после добавления3 мл воды добавляют ЗО мг (0,53 ммоль)окиси кальция. Полученный мутный раствор перемешивают в течение ночи,затем фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и после добавления бензолаего снова выпаривают досуха. Остатокпосле выпаривания перемешивают с20 мл этанола, н течение 20 мин ифильтруют. После выпаривания фильтрата .получают целевой продукт какчистое вещество в виде белых кристалов, т.пл. 150-155 С (с разложен.),К = 0,28(смесь бензол - диоксан -уксусная кислота 20;10:1).Содержание кальция в веществеможно определить путем кондуктометрического титревания с помощью кислоты. В этом случае содержание кальция в образце 15 мг составляет0,785 мг,П р и м е р 10. Получение 2,5, -,(193 ммоль) 2,5 -интерфуранилен,3,4-тринор, 14-дидегидро-метил-РСР, сложного метиловогоэфира в 15 мл дихлорметана, растворохлаждают до -78 С, при перемешиавании н течение 10 мин добавляют443 мг (2,31 ммоль) фенилселенилхлорида, растворенного в 5 мп дихлорметана, и смесь перемешиваютпри -78 С еще в течение 1 ч, Послеразбавления 50 мл этилацетата смесьпоследовательно промывают 10 Мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 20 мл воды, 20 ил насыщенного35 Соединения по изобретению относятся к группе низкотоксичных.Одним из фармакологически наиболее активных соединений по изобретению является 2,5-интерфуранилен- -2,3,4-тринор,90 с-эпокси-дезокси- -5,6-дидегидро-РСГ 0 действие кото 9 14701раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (70 гкизельгеля С и смесь этилацетат -5гексан 2: 1 в качестве элюанта) получают 200 мг целевого продукта ввиде бесцветного масла, К = 0,31-эпокси-дезокси-фенилселенил, 14-дидагидро-метил-РСГсложного метилового эфира (полученного аналогично описанномупримеру .10) и 0,5 мл насыщенногораствора бикарбоната натрия в 3 млометанола, при 0 С. Смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин, азатем при комнатной температуре в .течение ночи. После фильтрованияосадок промывают 5 мл этилацетата.Фильтрат разбавляют 10 мл воды идважды экстрагируют порциями по .20.мл этилацетата, Смешанный органический раствор дважды промываютпорциями по 5 мл насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивают над безводным сульфатом магния в присутствии триэтиламина.После очистки с помощью хроматографиина короткой колонке (30 г кизельгеля С и смесь дихлорметан - ацетон4: 1, содержащая 1% триэтиламина,в качестве элюанта) получают 24 мг45целевого продукта в виде бесцветногомасла, которое кристаллизуется пристоянии, К = 0,41(дихлорметан -ацетон 4:11, т.лл. 99-100 О.П р и м е р 12. Получение 2,5 -фУ50-5,6, 13, 14-тетрадегидро-метил-РСР 90 сложного метилового эфира(полученного аналогично описанному в 8910примере 11) и 0,3 мл (0,3 ммоль) 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия в 3 мл метанола, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем метанол выпари.вают под пониженным давлением и остаток разбавляют 2 мл воды. Последующие операции осуществляют при ледяном охлаждении, используя растворители с температурой 5-10 С.Смесь подкисляют до рН 3"4 путем добавления 1 моль/л раствора бисульфата натрия, а затем осажденное вещество дважды экстрагируют порциями по 10 мл этилацетата. После смешивания этилацетатных фаз и двойной промывки порциями по 3 мл насыщенного раствора хлористого натрия органический раствор высушивают над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают 19 мл целевого продукта в .виде бесцветного масла, К = 0,46(бензол - диоксан - уксусная кислота 20: 10: 1) .Стабильность соединений общей формулы 1, полученных с использованием описанного способа, сравнивали со стабильностью натриевой соли РС 1 . Это соединение является довольно нестабильным с временем полураспада 3-4 месяца при рН 7,4. Свободную кислоту (РС 1 ) не могут получить из-за ее еще большей нестабильности. Стабильность соединений общей формулы 1 является существенно более высокой. Одно из них, в частности 2 ,5-интерфуранилен/-2, 3,4-тринор, 9 Ы-.эпокси-дезокси- -5,6-дидегидро-РСР , можно накопить в виде свободной кислоты при рН 7,4 без значительного разложения в течение 12 ч. Это соединение можноохранить при -20 С при разложении менее 10% вещества в течение по меньшей мере месяца, Время полураспада 2,5 -интерфуранилен,3,4-тринор- -5,9 ы.-эпокси-дезокси,6-дидегидро, 17, 18, 19,20-пентанор-циклопентил-РСР, составляет примерно 3 ч при рН 3.2 1470189 СО еют указанны гдеК, АнВ чения,вводят во взаи селенилхлоридо нение общей фозна одействие си полученномулы оеди евыш соответс ФормСпосо интерфур формулы 1ОБ каз. О СООИ А В-В е зна мета- качес е К , А и В имечения,РЬ в , фенил, обпевйодатове окисли батыванатрияЛяо а ректор.И.Шароши Заказ 1368/58 Тираж 352ВНИИПИ Государственного комит113035. Москн Подписно НТ СС а по изобретениям и открытиям и ЖРаушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбина;г "Патент", г.ужгород, ул. ина, 101 рого характеризуется следующими посазателямн:1) подавление агрегации, вызванной 2 мкмоль аденозиндифосфата (АДФ) в Плазме, богатой тромбоцитами: ЕВ = 20 нг/мл (человеческая плазма, боГатая тромбоцитами), ЕП о=:350 нг/мп (кроличья плазма, богатая тромбоцитаки), Другие соединения по изобрете ию подавляют агрегацию, вызванну ф, в человеческой плазме, бога ой тромбоцитами, со соедующими в ичинами ЕЭ о 2,5 -интерфуран ен,3,4-тринор,9 о.-эпокси- -д эокси,6-дидегидро,17,18,19, 20, пентанор"циклопентил-РСГ, 35 нг/мл 2 ,5 -интерфуранилен,3, 4-тринор,9 с(;эпокси-дезокси,6, 13, 14-тетрадегидро-метил-РСР 4 О нг/мл,2) гипотензивное действие, вызванное в анестезированной кошке, путем внутривенного введения: ЕЭ = =,14 мкг/кг живого веса, 25Как подавление агрегации тромбцитов, так и гипотензивные свойства проявляются при концентрации,ающей на порядок величину конц нтрации, при которой проявляются твующие эффекты РС 1. у л а изобретения б получения производных аниленпростациклинов общей Составитель И.федосе.ктор А.Огар Техред П.Сердюкова где К - и-пентил или циклопентил,А - транс-винилен или -С=Сгруппа,В - химическая связь или метйлен,отличающийся тем, чтосоединение общей Формулы