Способ получения n-ацил-2-окси-1, 3-диаминопропанов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН Ияк птенть(31) Р 27209 5. 0 (331 ФРГОпубликовано 28. 02,82.БюллетеньДата опубликования описания 28. 02,82 Союз Советских Социалистических Республик(51) М. Кл, С 07 С 91/06 1 онударстванный каинтет по делаи нзабретеннй н отнрцтнйИзобретение относится к способу получения новых М-ацил-окси,3-диаминопропанов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине,Известен способ получения й-ацил- -2-окси,3-диаминопропанов взаимодействием соответствующих эпихлорав которой к - линейный или разветвленный алкильный радикал, со" держащий от 1 до 20 атомов углерода, линейный или разветвленный алкенильный остаток, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, 1,3-пентадиен- -ильный остаток, циклоалкильный или циклоалкилметиленовый остаток С 7, причем эти остатки содержат в неко" торых случаях в качестве заместителя метил, циклоалкен- или циклоалкенмегидринов с замещенным анилином 1Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценным 5 эффектом при лечении язв.Указанная цель достигается тем,что в способе получения И-ацил-окси,3-диаминопропанов общей фор- мулы 15 тиленовый остаток С , который вслучае необходимостй может быть замещен метильным остатком, адамантильный или адамантилметиленовый остаток, фенилметиленовый остаток, фенилэти леновый остаток 3,4-диметоксифенилметиленовый остаток 3,4-диметоксифе-.нилэтиленовый остаток 3,4-метилендиоксифенильный остаток, 3;4-этилендиоксифенильный остаток, 4-фторфениль ный, 2-фторфенильный, 2-трифторметил910114 202-трифторметилфенил, а Р д означает водород, метил или этил, один изР и й означает 4-хлор, 4-бром,4-фтор, 4-метил, 4-метокси"остатокили Р и й означают 3,4-диметокси-остаток, или й, означает 2-фурил, й-метил, а один из Р и Р 14-хлор-остаток,в которой Р,1 - линейный или разветвленный апкильный радикал, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, линейный или разветвленный алкенильный остаток, содержащий от 2 до 7атомов углерода, 1,3-пентадиениль"ный остаток, циклоалкильный или цикпоалкипметиленовый остаток С,1 причем эти остатки содержат в некоторыхслучаях в качестве заместителя метил,циклоалкен- или циклоалкенметиленовый остаток С -, который в случае 2 Внеобходимости может быть замещен ме"тильным остатком, адамантильный илиадамантилметиленовый остаток, фенилметиленовый остаток, фенилэтиленовыйостаток, 3,4-диметоксифенилметиленовый остаток, 3,4-диметоксифенилэтиленовый остаток, 34-метилендиоцсифенильный остаток, 3,4-этилендиоксифениль-ный остаток, 4-фторфенильный 2-фторфенильный, 2-трифторметилфенильныйостаток, диметоксифенильный остаток,2-пирицил-пиридил-пиридильный остаток, 2-фурил;Р 2 -водород, линейный или развет- .вленный С, ,апкильный остаток, 35остаток метоксиэтила;й и Р с.- одинаковые или различные и означэют водород, галоид, С .алкил или С.-алкоксил,за исключением того, что Р, означает 34-диметоксифенил, 2-фторфенил,10 о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулыР 1- Со "ИНСН -2,где Р 1 имеет указанные выше значения,Е - =СН(ОН)=СН -- На 1 или =СН - СН 215 ,lОвводят во взаимодействие с анипиномобщей формулы 1 Я-З2 Составитель И.Андрианова Редактор И,Михеева Техред М.Рейвес Корректор Г решетникЗаказ 916/78 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета .СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д. 4/5-1,3-диаминопропанов общей формулы В 2- СОМЕ- СВ 2- СН-СК 2- Мз1ОК Е2 где Р, Ри Римеют указанные вышезначения,в присутствии растворителя при температуре от 15 до 150 ОС с последующимвыделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.2. Способ по п.1, о т л и ч а эъщ и и с я тем, что, в том случаекогда Е имеет значение :СН(ОН)=СН =На 1,процесс осуществляют в присутствии1кислотосвязующего агента, а именнокарбоната калия, карбоната натрия,гидроокиси калия, гидроокиси натрия. Источники информацйи,принятые во внимание при экспертизе 1. Выложенная заявка ФРГ 222 1558, кл. 12 р 10,01, 1973,910114 3фенильный остаток, диметоксифенильный остаток, 2-пиридил- З-пиридил-,4-пиридильный остаток, 2-фурил;В - водород, линейный или разветвленный С 3 -алкильный остаток,остаток метоксиэтила;В и В,.- одинаковые или различные и означают водород галоидР4-3алкил или С-алкоксил,за исключением того, что В 1 озна Очает 3,4-диметоксифенил, 2"фторфенил,2-трифторметилфенил, а В означаетводород, метил или этил, один из Ви Возначает 4-хлор, 4-бром, 4-фтор,4-метил, 4-метокси-остаток или В 15и Возначают 3,4-диметокси-остатоку,или В,1 означает 2-фурил, В 2-метил,а один из В и Вхлор-остаток,соединение общей формулыВ-СО-йн-СН 2-г 11 20где В 1 имеет указанные выше значенияГ означает -СН(ОН)СН-галогенили - СН - СН ргвводят во взаимодействие с анилиномобщей Формулы з25Н-ЮВ фЕгде В, Ви В 4 имеют указанные вы"ше значения,в присутствии растворителя при тейператуде от 15 до 150 С с последующим выделением целевого продукта всвободном виде или в виде соли.В том случае, когда 2 имеет значе- З 5ние =СН(ОН)=СН =На 1, процесс осуществляют в присутствии кислотосвязующего агента, а именно карбоната калия,карбоната натрия, гидроокиси калия,гидроокиси натрия,40П р и ме р 1. К раствору из39,5 г 2-фенил-хлорметилоксазолидина в 150 мл хлороформа и 16 мл пиридина прибавляют при перемешивании покаплям 15,7 г ацетилхлорида при -40 С,ф 5Раствору дают нагреться до комнатнойтемпературы, Через 14 ч к смеси прибавляют 100 мл концентрированной соляной кислоты. После интенсивногоперемешивания отделенную водную фа" 50зу разбавляют водой до двойного объема и насыщают хлористым натрием. Пу."тем экстракции с помощью метиленхлорида получают после сушки и удалениярастворителя 19,71 г й-ацетил-окси- ь 5-3-хлор-аминопропана в виде масла,"которое без дополнительной очисткиможет обрабатываться далее 415. г М-ацетип-окси-хлор-аминопропана прибавляют к 6,1 г порошкообразной гидроокиси калия в 200 млдиоксана. После добавления 4,7 г4-хлоранилина раствор перемешиваютпри комнатной температуре в течение14 ч, затем Фильтруют и испаряют ввакууме растворитель. Маслянистыйостаток растворяют в небольшом количестве этанола. После добавления эфира кристаллизуется 8 г М,1-ацетил-й-(4-хлорфенил) -2-окси,3-диаминопропана, т.пл, 123- 124 С.П р и м е р 2. По примеру 1 14,7 гй-ацетил-окси-хлор-аминопропана с 4,0 г 4-хлоранилина растворяютв 50 мл изопропанола и перемешиваютс 10 мл 30 о-ного водного растворагидроокиси натрия при комнатной температуре в течение 14 ч, Реакционнуюсмесь разбавляют толуолом, отделяюторганичесую фазу, промывают ее водой и сушат над сульфатом натрия, После Фильтрования и выпаривания растворителя в вакууме получают маслянистый остаток. Этот остаток обрабатывают эфиром, чтобы отделить не вступивший в реакцию 4-хлоранилин. Из смеси этанолэфир кристаллизуется, какописано в примере 1, 3,0 г Ц -ацетил,-й -(4-хлорфенил)-2-окси,3-диамионопропана, т.пл. 123- 124 С.П р и м е р 3. 6,8 г полученногосогласно примеру 1 М,-ацетил-й -(4 Ы-хлорфенил)-2 окси,3-диаминопропана нагревают в 54 мл муравьиной кислоты с 27 мл 36-ного водного раствора формалина в течение 3 ч на водя-ной бане. Для обработки выливают налед. Доведенный до щелочной реакциис помощью разбавленного раствора гидроокиси натрия раствор экстрагируютхлороформом. Отделяют органическуюфазу, промывают ее водой и сушат надсульфатом натрия. После фильтрованияи выпаривания растворителя в ваку уме получают маслянистый остаток, который кристаллизуется из смеси этилацетат/эфир. Получают 4,8 г й,1-ацетил-й -метил-й -(4-хлорфенил)-2-окси.2. 2,910114 510 г-ного раствора гидроокиси натрияи выдерживают температуру в течениедальнейших 10 мин. Затем удаляют растворитель в вакууме и вещество обрабатывают хлороформом. После обработки получают 2,0 г Й-ацетил-Й-метил-Й-(4-хлорфенил)-2-окси-диаминопропана, т.пл. 85-86 С.П р и м е р 5, Если вводят во взаимодействие 19,8 г 2"фенил-хлорметилоксазолидина соответственно примеру 1 с 14,7 г циклогексилкарбонилхлорида в 8 мл пипиридина и 100 млхлороформа, то получают после кристаллизации из смеси эфир/петропейный 15эфир 14,0 г циклогексилкарбонил-окси-хлор-аминопропана, т.пл.9091 С. 4,4 г полученного таким образом амида вводят во взаимодействиесоответственно примеру 1 с 2,2 г 20анилина в 50 мл диоксана с добавкой1,3 г гидроокиси калия, Получают3,0 г Й-циклогексилкарбонил-Й -Фенил-окси-диаминопропана,т.пл, 149- 150 С кристаллизованного 25из этанола,П р и м е р 6, 1 г Й-метиланилина нагревают с 2,0 г Й-циклогексилкарбонил-окси-хлор-аминопропанав течение 2 ч при 130 С, затем охлаж-зодают растворяют в хлороформе и промывают разбавленным водным растворомгидроокиси натрия. После обработки,как указано в примере 1, получают неочищенное масло, которое очищают путем хроматографии на колонне на окиси алюминия стадии активности 1 спомощью толуолметиленхлорида. Из этилацетата получают 14 г Й -циклогексилкарбонил-Й 2-метил-Й-. фенип-окси-1,3-диаминопропана, т,пл, 83-85 С,П р и м е р 8. Если вводят во вза"имодействие Й-циклогексилкарбонил-окси-хлор-аминопропан соответственно примеру 1 с 3-хлор-метиланилином то получают Й,-цикло 55гексилкарбонил-Й-(3-хлор"2-метилфенил)-2-окси,3-диаминопропан,т. пл. 123 ф С. 6П р и м е р 9. 6,0 г Й-циклогексилкарбонип-окси-хлор-аминопропана перемешивают в 80 мл эфира с 18 порошкообразной гидроокиси калия в течение 18 ч при комнатной температуре, После добавления сульфата натрия раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. При охлаждении выпадает в виде кристаллов 4,5 г Й-циклогексилкарбонил,3-эпокси- -аминопропана, т.пл. 73-80 С. 2,5 г полученного таким образом эпоксида нагревают с 1,5 г Й-метиланилина и 0,8 г ледяной уксусной кислоты в тецени 5 ч при 60 С. Затем реакционную смесь растворяют в хлороформе, промывают водным раствором гидро- окиси натрия, Из этилацетата получают 2,6 г ЙА -циклогексилкарбонил-Й- -метил-Й-фенил-окси-диаминопропана в виде кристаллов, т.пл.83- 85 С..П р и м е р 10 В отличие от примера 9 1,8 г М-циклогексилкарбонил- -2,3-эпокси-аминопропана с 1,1 г Й-метиланилина нагревают при наличии флегмы в 50 мл изопропанола в течение 6 ч, После удаления растворителя в вакууме получают соответственно примеру 1 6 г кристаллизованного из этилацетата Й,-циклогексилкарбонил-й -метил- -Й -фенил-окси,3-диаминопропана,2 рт.пл. 83-85 С. П р и м е р 11. Соответственнопримеру 1 получают из 2-фенил-хлорметилоксазолина с 3,4-диметоксифенил-.ацетилхлоридом й-(34-диметоксифенилацетил)-3-хлор-окси-аминопропан,т.пл. 128-130 С, Из него соответственно примеру 9 получают в бензолтетрагидрофуране й-(3,4-диметоксифе-.нилацетил)-2,3-эпокси-аминопропан,т,пл. 71-74 ОС,5,2 г описанного выше эпоксидного соединения нагревают с 1,2. г уксусной кислоты и 2,9 г Й-метил-хлоранилина в. течение 5 ч при 60 С. После обработки, как указано в примере 9, получают масло, которое после взаимодействия с п-толуолсульфокислотой и после дигедрирования петролейным эфиром кристаллизуется в виде соли и-толуолсульфокислоты из ацетона, Получают 6,0 г и-толуолсульфоната й-(13-диметоксифенилацетил)"Й,-ме-. тил-Й 2-(4-хлорфенил)-2-окси-диаминопропана, т,пл. 170-172 С.7 9101П р и м е р 12, Соответственнопримеру 1 из 9,1 г И-фуроил-окси-хлор-аминопропана ( т.пл. 73 ф74 С) с 2,6 г гидроокиси калия в130 мл тетрагидрофурана получают7,0 й-фуроил,3-эпокси-аминопропан который без очистки в качествемасла далее вводят во взаимодействие с 4,6 г 3-фторанилина и 2,7 г уксусной кислоты. После обработки по олучают 4,6 г й -фуроил-й -(3-фторанилин)-2-окси,3-диаминопропанав виде масла.П р и м е р 13 4,5 МА-Фуроил-й -(3-фторанилин)-2-окси,3-диаминопропана соответственно примеру 3нагревают в 3 1 мл муравьиной кислотыс 15,5 мл 361-ного водного раствораформалина в течение 3 ч на водянойбане и обрабатывают. Получают 2,2 г 20й-фуроил-М 2-метил-й-(3-фторфенил)-2-окси,3-диаминопропана, т.пл.8688 С, в виде кристаллов из смесиизопропанол/эфир.П р и м е р 14. К раствору 15,0 г 252-Фенил-хлорметилоксазолидина в200 мл хлороформа и 6 мл пиридинаопри -40 С и при перемешивании прикапывают 15,2 г 3,4-диметоксибензоилхло"рида в 40 мл хлороформа, Раствор на- зОгревают до комнатной температуры.По истечении 14 ч добавляют 20 млконцентрированной соляной кислоты,фазы хорошо перемешивают в течение10 мин и разделяют. Отделенную вод 35ную фазу разбавляют в два раза водойи насыщают поваренной солью. Путемэкстракции хлороформом получают после высушивания и удаления растворителя 15,0 г й-(3,4-диметоксибензоил)-3-хлор-окси-аминопропана в ви"де масла, который без дальнейшейочистки может вводиться во взаимодействие далее. Кристаллизованное изсмеси этанола с толуолом вещество45плавится при 104-106 С,К 18 г тонко измельченного гидрата окиси калия в 160 мл диоксана добавляют 8,2 г полученного вещества и 4,0 г 2-хлоранилина, После пере- о мешивания в течение 14 ч при комнатной температуре и фильтрования раствор вакуумируют, оставшийся остаток обрабатывают хлороформом и промывают водой. После высушивания и удаления 55 растворителя получают 5,1 г й-(3,4- " -диметоксибензоил)-й-(2-хлорфенил)- -2-окси,3-диаминопропана в виде маслянистого остатка, который кристаллизуется из ацетона, т.пл, 114- 116 С.П р и , е р 153,5 г й-(3,4-диметоксибензоил)-2-окси-хлор-пропиламина в 250 мл бензола перемешивают с 0,8 г тонко измельченной гидроокиси калия в течение 16 ч при комнатной температуре, Раствор фильтруют и вакуумируют. После кристаллизации из толуола получают 2,5 г й-(34-диметоксибензоил)-2,3-эпокси- -1-аминопропана, т.пл.108-111 С. Добавляют 4-бром-н-пропиланилин, растворенную затем в хлороформе реакционную смесь промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. После удаления растворителя получают 2,6 г маслянистого й -(3 4-диметоксибензоил)-М-пропил-й -(4"бромфенил)- Д-2-окси,3-диаминопропана, кристаллизованного из смеси ацетона с петролейным эфиром, т.пл, 126- 128 С.П р и м е р 1 б . 4,2 г й-(3-хлор- -оксипропил)-3,4-диметоксибензамида в 75 мл диоксана перемешивают в течение б ч при 30"40 С с 3,0 г 2-бром-" анилина и 1,0 г порошкообразной гидроокиси калия, Отфильтрованный раствор вакуумируют и оставшееся неочищенное масло фильтруют через окись алюминия стадии активности 1 с помощью смеси хлороформа с этилацетатом. 2,7 г Н -(3,4-диметоксибензоил)-И-бромфенил-окси,3-диаминопропана кристаллизуется из смеси ацетона а петролейным эфиром, т.пл.114- 1 16 С.П р и.м е р 174,1 г й -(3,4-диметоксибензоил)-й-фенил-окси,3- -диаминопропана в 19 мл муравьиной кислоты и 10 мм 3 бЗ-ного водного раствора формалина нагревают в течение 3 ч на водяной бане. Смешанный затем со льдом реакционный раствор подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия и вещество выде" ляют из хлороФорма. 3,3 г Й,-(3,4- -диметоксибензоил)-й -метил-Н -фенилй -2-окси,3-диаминопропана кристаллизуется из этЬацетата т,пл,141-,142 ф С. П р и м е р 18. 3,4 г М-(3,4-диметоксибензоил)-й-фенил-окси,3-диаминопропана растворяют в60 мл диоксана, смешивают с 2,5 гбикарбоната натрия в 5 мл воды ипосле добавления 2,7 мл диметилсуль25 9101фата нагревают в течение 0,5 ч при60-70 С. Затем раствор перемешиваютс 60 мл 153-ного раствора гидроокиси натрия, удаляют растворитель ввакууме и выделяют вещество из хлороформа, Получают 2,0 г М,1-(3,4-диметоксибензоил)-М -метил-М -фенилй й- 1,3-диаминопропана в виде неочищенного масла согласно примеру 15 в30 мл диоксана вводят во взаимодей"ствие с 4,1 мл диэтилсульфата и 2 о2,7 г бикарбоната натрия в 5,6 млводы. Получают 1,3 г М.1 в (3,4-диметоксибензоил)-й-этил-М -фенил-окси,3-диаминопропана, которыйкристаллизуется из этилацетата,т.пл. 143-145 С.П р и м е р 20. 2,4 г М-(2,3-эпоксипропил)-3,4-диметоксибензамида и1,2 г й-метиланилина в 30 мл толуола кипятят с обратным холодильни- зоком в течение 5 ч. Затем реакционныйраствор концентрируют в вакууме досуха и оставшийся остаток фильтруютчерез окись алюминия стадии активнос.тис помощью смеси хлороформа с35толуолом. Получают 2,2 г М,1-(3,4"диметоксибензоил)-й -метил-М -фенил3-окси,3-диаминопропана, кристаллизованного из смеси ацетона с петролейным эфиром, т.пл. 141-143 С. П р и м е р 21. Согласно примеру 15 14,5 г й-(3,4-метилендиоксибензоил)-2-окси-хлор-аминопропана с т,пл. 128-130 С вводят во вза-,имодействие с 3,5 г гидроокиси калия в 600 мл бензола. Реакционный раствор затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. ,Из концентрированного раствора получают 10,5 г й-(3,4-метилендиоксибензоил)-2,3-эпокси-аминопропана, т.пл. 117- 119 С. 2,2 г полученного эпоксида вместе с 1,5 г 4-хлор-й"метиланилина и 1 мл ледяной уксусной кислоты нагревают в течение 6 ч при 60 С. После обработкй согласно приме-, ру 15 получают 2,0 г М 1-(3,4-метилендиоксибензоил)-йгметил-йд-(4-хлор 14 10фенил)-2-окси,3-диаминопропанат.пл. 140-143 С, кристаллизованногоиз смеси хлористого метилена с эфиром,П р и м е р 22, Согласно примеру 15 из М-(2,3-эпоксипропил)-4-метилендиоксибензамида и 4-хлоранилинаполучают 3,4-метилендиоксибензоил- -й -(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропана, т.пл. 158-160 С. П р и м е р 23. Согласно примеру17 9,8 г М,1- (3,4-метилендиоксибензоил)-й-(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропана превращают в 54 мл муравьиной кислоты и 27 мл 363-ногоформалина. Выделенное вещество кристаллизуется из смеси хлористого метилена с эфиром. Получают 1 г й-(3,4"метилендиоксибензоил)-И -метил-(4- -хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропанат.пл. 140-143 С,П р и м е р 24, Согласно примерам14-23 из й-диметоксибензоил-(3,4-метилендиоксибензоил) или (3,4-этилендиоксибензоил)-3-хлор-окси-аминопропанов, получают соответствующие М-ацил-окси-й -фенил,3-диаминопропаны или М-ацил-окси-М-алкил-й-фенилдиаминопропаны,причем при известных условиях названные первыми ацильные соединенияможно алкилировать.П р и м е р 25, Если 2-хлорметил-фенилоксазолидин согласно примеру14 вводят во взаимодействие с 2-фторбензоилхлоридом, то полуцают й-(3-хлор-оксипропил)-2-фторбензамидт,пл. 77-78 г. 3,9 г полученного вещества согласно примеру 14 вводят вовзаимодействие с 2,0 г й-пропиланилина и 1,0 г гидроокиси калия в 50 млдиоксана и обрабатывают. Получают1,9 г М -(2-Фторбензоил)-М -пропил-М -фенил-окси,3-диаминопропана,т.пл, 96-97 С, кристаллизованногоиз смеси изопропанола с циклогексаном,П р и м е р 26. Согласно примеру15 2,3 г й-(3-хлор-оксипропил)-2-фторбензамида вводят во взаимодействие с гидроокисью калия с получением М-(2,3-эпоксипропил)-2-фторбензамида, Полученное масло без очисткивместе с 1,1 г й-пропиланилина в50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 6 ц, После удаления растворителя из изопропанола сциклогексаном кристаллизуется 1,6 гМ-(2-фторбензоил)-М-пропил йу-фе"-фенил-окси,3-диаминопропан ввиде масла.П р и м е р 28. 2,9 г й,-(2-фторбензоил)-й-фенил-окси,3-диамино пропана в 15 мл диоксана с 3,0 г бикарбоната натрия в 6 мл воды и 4,4 млдиэтилсульфата нагревают в течение30 мин при 60 С. После обработкисогласно примеру 19 получают 1,5 гЙ-.(2-тоебенеоип)-И -етип-Й -фенипй й-окси,3-диаминопропана, т.пл.8485 С, кристаллизованного из смесиизопропанола с циклогексаном.П р и м е р 29. Согласно примерам 25-28 из соответствующих й -(2-фторбензоил)-й-(4-фторбензоил)или М-(2-трифторметилбензоил)-3-хлор-окси,3-диаминопропановполучают соответствующие й-ацилМ 2-фенил-окси,3-диаминопропаныили М,1-ацил-й 2-алкил-й 2-фенил-окси,3-диаминопропаны, причемпервые при известных условиях могуталкилироваться.П р и м е р 30. Если 2-хлорметилфенилоксазолидин согласно примеру 14 вводят во взаимодействие схлорангидридом 2-фуранкарбоновойкислоты, то получают й-фуроил-хлор"окси-аминопропан, т.пл. 73-74 С.Согласно примеру 15 из 20,4 г описан"ного выше соединения в 300 мл тетрагидрофурана с 6,0 г гидроокиси калия получают 10 г амида й-(2,3-эпоксипропил)-Фуран-карбоновой кисло 4 Оты в виде масла. 8,2 г полученноговещества вводят во взаимодействие с3,2 мл ледяной уксусной кислоты и8,2 г 4-броманилина и обрабатываютсогласно примеру 15, Из неочищенного45масла при растирании с эфиром кристаллизуется 6,0 г й-Фуроил-Й 2-(4"-бромфенил)-2-окси,3-диаминопропана из смеси этилацетата с петролей"ным эфиром , т.пл. 132-133 С.50П р и м е р 31. 4,8 г й-фуроил-й-(4-бромфенил)-2-оксй,3-диаминопропанола в 27,0 мл муравьиной кислоты и 13,5 мл 364-ного раствора формалина нагревают в течение 3,5 ч наводяной бане. Вылитую на лед реакционную смесь обрабатывают согласно примеру 17. Получают 3,3 г кристаллизованного из изопропанола й -фурои 1 мел й-(4-бромфенил)-".-окси,3 -диаминопропана, т.пл. 106-107 оСП Р и ме Р 32, Согласно примеРам 30 и 31 из й-фуроил-хлор- окси 1,3 диаминопропанов получают соответствующие й -фуроил-й -алкил-йд-Фенил-окси,3-диаминопропаны или М 1-фуроил-й,2-фенил-окси"1,3-диаминопропаны, причем первые при известных условиях могут алкилироваться.Температуры плавления полученных новых соединений приведены втабл, 1-3,Новые соединения обладают ярко выраженной непосредственно подавляющей язвы активностью при хорошем терапевтическом спектре без влияния на .секрецию желудка. Их использование восстанавливает нарушенное заболеванием физиологическое равновесие в слизистой оболочке.Описание фармакологических методов исследования.Острая токсичность.Острая семидневная токсичность определяется после одноразового введения перорально натощак белой мыши МИР, Расчет значений ЛД о осуществляется через ЕОЧ путем РгоЬ(йданализа (Сауа 111-ЯГогга ., Г(ьспег Оизйач-Чег 1 а 9, Ясыйцагс, 1964, ,153). Испытание на вь(званной индометационной язве у крысы.Испытание проводят, модифицированно по О.ЗаЬп и В.И.Адг(ап (АггЬе 1 п) Гогой Огцд-йез 2, 19692 19, Б 36),Испытуемое вещество вводят минимально 6 самцамкрыс весом по 170- 200 г в объеме 0,5 мл суспензионной среды ( 100 г веса животного)перорально, Животные контрольной группы получают соответствующий объем суспензионной среды, Спустя час после введения крысам вводят перорально 20 мг/кг индометацина в 0,5 мл суспензионной среды (100 г веса живо 1 ного) для того,цтобы вызвать образование язвы. Животных умерщвляют спустя 24 ч после введения индометацина.Оценку проводят видоизмененно по О,Иопс 1 ои(Аггбе 1 е Гогвеп гоц-Вез.1954, 4, . 341-344). Рассчитывают среднее значение и стандартное отклонение числа язв и затем определяют подавляющее действие испытуемого и-(3,4-дихлорфенил)-2-окси,3"диаминопропан 138-142 й,1-(3,4-диметоксибензоип)-М 0-изопропифенил-окси,3-диаминопропан 3-104 беноил)-й"метили,3-диаминопропанзоил)-М-метили,3,-диаминопропан М 1-(3,4-этилендиокс -(4-хлорфенил)-2-ок 6-18 М 1-(2,6-диметоксибе -(4-хлорфенил)-2-ок 40-142 стандартного веществ в процентах по отношению к контролю.Действие на желудочную секрецию находящихся под наркозом крыс иэ/(мерение рН ). Для изучения действия вещества на желудочную секрецию используется модифицированная методика испытания по М.й, СпоэЬ и Н,0.5 Ь 11 с 1.(Вг 1 й.З.Рпегвасо 1, 1958, 13 .54).Исследование проводят на находящихся под наркозом самцах крыс весом по 200-230 г. Для этого желудки. крыс через кардинальный и пилорический катетер перфондируют 1 мл/мин н,4000 раствора гидроокиси натрия. рН перфузата, который выходит из желудка через пилорический катетер измеряют с помощью одностержневых измерительных цепей и непрерывно регистрируют. Для определения контрольного значения по истечении предварительных 20 мин осуществляют введение внутрибрюшиннс 10 мг/кг ацетилхолина, Контрольное значение устанавливается равным 100, После достижения снова исходной основы вводят интрадуоденально испытуемое вещество.Для оценки с помощью правила Симпсона определяют численное ,значение межгалловых поверхностейежеСоединение 3,5-диметоксибензоил)- хлорфенил)-2-окси,3 Г 1 всйеп-педга 1. Подавление секреции определяется из разницй междуповерхностями до и после введениявещества. Например, исследуются следующие новые соединения по описаннымметодам:1) М 1 "(3,4-диметоксибензоил)-й в (2"-хлорфенил-окси,3-диамино, пропан;10 2) МА -(3,4-диметоксибенэоил-й -метил-М-(3,4-дихлорфенил)-2-окси,3-диаминопропан;3) М 1-(3,4-диметоксибензоил)-М -пропил-М 2-(4-хлорфенил)"2"окси,315диаминопропан;4) М,1-(2"фторбензоил)-М -метил- йя.- -(3,4-дихлорфенил)-2-окси,3-диаминопропан;5) М,1"Фуроил"й-метил-й-(4-изопро 20 пилфенил)-2-окси,3-диаминопропан,В качестве стандартных веществ ис"пользуют6) Атропинсульфат;7) 5 исиэ 11 дп 1 г 1 а 1,2 з Результаты исследований приведеныв табл,1.Из полученных данных следует, чтовещества, пдлученные по предлагаемому способу при отсутствующем подавлении желудочной секреции обладают хорошим противоязвенным действием.Т а б л и ц а 1-13-диаминопропан 81-82 М-фуроил-М 2-пропил-М -(4-хлорфенил) -2-окси,3-диаминопропан 104-105 М,1-фуроил-й-изопропил-й 2-фенил-окси,3-диаминопропан 89-90 Таблица ЛД перорально, мг/кг Веще ство Доза перорально,мг/кг Подавление,о Доза перорально,мг/кг Подавление,4