Способ получения 1, 1-диоксо-6-бром(или-6, 6-дибром) пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2 фенилацетамидо)пенициллановой кислоты

СОЮЗ СОЕЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИК Ю (И) ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПАТЕН 7 и Е - атом м брома, или м брома, о т ем, что соед одорода,и Е - оди ичаю де одиругойаковые атоя т ение формущ и и слы ис (ПБ)8. 8)ВеликобританР 499/58, опу 0 С - СНЕНИЯ 1,1-ДИОКСОМ ) ПЕНИЦИЛЛАНОВ 6-(2-АЗИДО- ЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОгде У и Е имеют указани Х - атом йода или меоксигруппа, подвергаютвию с соединением формСН - СОМНБМ 20 ные значени тилсу взаи онил- ейстН 3 СИ СНСНОС" - 0-К(Ся-н) 0 С 0 ЖСН. Сн-С 1Ъ средеорител и до ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССпо делАм изОБРетений и ОткРы(72) Витаутас Джон Яс(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧ6-БРОМ(ИЛИ -6,6-ДИБРОИЛОКСИИЕТИЛОВЫХ ЗФИРОФЕНИЛАЦЕТАМИДО)ПЕНИТЫ формулы 4 С 07 Р 499/00, 499/68//А 61 К 31/43 ертного органического растри температуре от комнатС.1 127Изобретение относится к спссобуполучения новых соединений - 1,1-диоксо-б-бром(или,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-фенилацетамидо)пенициллановойкислоты, которые являются полупродуктами в синтезе 1-лактамных антибиотиков против бактерий, продуцирующихф-лактамазу.Цель изорберения - упрощение процесса получения р-лактамных антибиотиков.П р и м е р 1, 1,1-диоксо,6 дибромпеницилланоилоксиметиловыйэфир 6-(В-азидо-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты,К смеси 0,232 г (0,37 ммоль) тетрабутиламмониевой соли 6-(Р-азидо 2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты и 10 мл ацетона добавляют 0,20 г(0,37 ммоль) йодметилового эфира1,1-двуокиси 6,6-дибромпенициллановой кислоты и смесь перемешивают прикомнатной температуре в течениеЗО минДополнительно добавляют 50 мгтетрабутиламмониевой соли Р-(2-азидо-фенилацетамидо)пенициллановойкислоты и перемешивание продолжаютв течение 30 мин, Реакционную смеськонцентрируют досуха и остаток помещают в колонку силикагеля (50 г).Элюирование осуществляют смесью 1".1(объем/объем) этилацетат/гексан, получив 7 мл фракции. Фракции 17-24смешивают, выпаривают досуха, получив 0,14 г (493) целевого продуктав виде светло-желтого масла. Н-ЯМР(я, 1 Н), 5,04 (я, 1 Н),; 5,4-5,70 (ш,2 Н), 5,85 (я, 2 Н), 7,05 (с 1, Н),7,85 (я, 5 Н); ИК-спектр (чистый),см;1810, 1775,Те тр абутиламмониевую сол ь 6- ( Вазидо-фенилацетамидо)пенициллановойкислоты получают следующим образом.Смешивают 1 г натриевой соли Вазидо-фенилацетамидоненициллановойкислоты 50 мл этилацетата и 25 млводы, значение рН доводят до 2,0(2 н, НС 1). Органический слой отделяют, промывают рассолом (10 мл) и растворитель выпаривают под вакуумом.Оставшуюся пену растворяют в 30 млхлористого метилена, добавляют 15 млводы и 403-ный раствор гидрата окиситетрабутиламмония до тех пор, пока7897 значение рН водной фазы не достигнет8,0, Органический слой отделяют, водньдй слой экстрагируют снова хлористым метиленом (2 х 20 мл) и смешанныеэкстракты сушат (1 а 80 ) и концентрируют досуха, получив твердую смолу. Ее растирают с этилацетатом (2 хО мл) и этиловым эфиром (2 х 10 мл). Получен.ное беловатое твердое вещество сушат на воздухе, получив 1,25 г целевойтетрабутиламмониеной соли.П р и м е р 2 1,1-диоксо-б-бета-бромпеницилланоилоксиметиловый эфир 6-(Р-азидо-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты.К смеси 0,152 г (0,25 ммоль) тетрабутиламмониевой соли (3-2-азидофенилацетамидо)пенициллановой кислоты и 5,0 мл ацетона добавляют О,4 г(0,25 ммоль) йодметилового эфира1,1-двуокиси 6-бета-бромпениддиллановой кислоты. Полученную бесцветнуюсмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, растворитель выпаривают под вакуумом, а остаток хроматографируют на колонкесиликагеля (25 г), элюируя смесь 1:1(объем/объем) этилацетат/гексан,Фракции по 6 мл собирают примерночерез интервалы 30 с. Фракции 13-17смешивают и концентрируют под вакуумом, получив 0,125 г целевого продукта в виде пены, 1-ЯМР (СРС 1 ),ч, на млн (Я): 1,4 (я, ЗН) 1,5 (я, 35 ЗН), 1,6 (я ЗН), 1,65 (я, ЗН),4 42 (я, 1 Н), 4 5 (я, 1.;), 4 75 (д.,1 Н.), 5,07 (я Н), 5 3 (д 7 1 Н)5,4-5,75 (ш, 2 Н), 5,85 (я, широкий,2 Н), 7,1 (, 1 Н)7,35 (я, 5 Н,;ИК-спектр (чистый), см : 800, 775,П р и м е р 3. 11-диоксо-альфа-бромпеницилланоилоксиметиловыйэфир 6-(Р-азидо-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты.Смесь 0,308 г (0,5 ммоль) тетрабутиламмониевой соли (О-азидофенилацетамидо)пенициллановой кислоты, 0,219 г (0,485 ммоль) йодметилового эфира 1,1-двуокиси 6-альфа-бромпенициллановой кислоты и 10 мл ацетона перемешивают в течение 30 мин прикомнатной температуре. Растворительвыпаривают под вакуумом, а остатокхроматаграфируют на колонке 50 г силикагеля, элюируя смесью 1; (объем/объем) этилацетат/гексан, Фракции,содержащие продукт, смешивают, растворитель выпаривают под вакуумом,Составитель 3. Латыпова Техред И.Попович Редактор М. Дылын Корректор А. Тяско Заказ 6766/60 Тираж 379 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5