Способ получения сложных эфиров 1, 1-диокиси пенициллановой кислоты

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСовиалистическихРеспублик 944505(31) 804320 (33) США СССР ло делам иэобретеиий и открытийОпубликовано 15. 07. 82 Бтоллетень М 26 Дата опубликования описания 15, 07.82(72) Автор изобретения ИностранецВэйн Эрнст Барт (США) Иностранная фирма "Пфайзер Инк" (США)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 1,1-ДИОКИСИ ПЕНИЦИЛЛДНОВОй КИСЛОТЫ ВИзобретение относится к способу получения новых, антибиотиков пеницил-. линового ряда, а именно сложных эфиров 1,1-диокиси пенициллановой кислоты, которые могут найти применение 5 в медицине в качестве антибактериальных средств.Известен способ получения биолонически активных сложных эфиров производных пенициллановой кислоты вза- то имодействием соответствующей кислоты или ее соли с соответствующим алкилили арил-галогенидом 1.Целью изобретения является получение новых соединений,расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Эта цель достигается тем, что согласно способу получения сложных эфиров 1,1-диокиси пенициллановой кислоты формулы20 где Й в . 3-фталидил или группаО- С-,В 1в которой каждый из символов Й и К-водород или метил и Й - алкил С -.С4или алкоксигруппа С 1-С 4 соль 11-диокиси пенициллановой кислоты формулы0 Он. Ъ ф сн,9445 05 3Ч - атом галогена,в среде растворителя, инертного в реакционных условиях, при 0-100 оС,Предпочтительно получаютсоединения, где Й означает алканоилоксиметилс 3-6 атомами углерода, особенно пивалоилоксиметил.Реакцию удобно вести растворениемсоли соединения формулы (11) в соответствующем полярном органическом растворителе, например Х,И-диметилформамида, а затем добавляют около 1 малярного эквивалента соединения Формулы(111) . После того, как реакция проходит почти полностью продукт выделяют. Для выделения достаточно прос.то разбавить реакционную среду избыт- .,ком воды, затем экстрагировать продуктнесмешивающимся с водой органическимрастворителем, а затем его выпарить.Применяемые в качестве исходныхсолей кислоты Формулы (11) представляют собой соли щелочных металлов,например натрия или калия, или солитретичных аминов, например триэтил- уамина, Х-этилпиперидина, И,й-диметиланилина или И-метилморфолина,Ф;Реакцию ведут при 0-100 оС, обычно при 25 оС, Длительность полнотыреакции зависит от ряда Факторов,например концентрации и реакционноспособности реагентов, 8 случае гало-.,идных соединений Формулы (111) йодидыреагируют быстрее бромидов, которые всвою очередь реагируют быстрее хлорйИногда выгодно при использованиихлорсодержашего реагента добавлятьдо 1 малярного эквивалента йодидащелочного металла. При этом реакцияускоряется. Время реакции 1-24 ч.Соединения Формулы (1) и допустимые соли являются противобактериальными средствами средней силы.Соединения Формулы (1) усиливаютпротивомикробное действие ф -лактамных антибиотиков 1 п чиччо, Это значит,что они снижают количество антибиотиков, которое требуется для защитымыши против летального инокулирования некоторыми продуцирующими 9 -лакЯтамазу бактериями.Способность соединений Формулы (1)усиливать эффективность -лактамныхантибиотиков против продуцирующихЬ-лактамазу бактерий делает ценнымидля совместного введения с -лактамными антибиотиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих,особенно людей. При лечении бактериальных инфекций указанные соединения Формулы (1) можно смешивать с 9 -лактамным антибиотиком, эти два лекарства можно вводить одновременно, Соединение Формулы (1) можно вводить в виде отдельного лекарства в процесселечения 5-лактамным антибиотиком, 8 некоторых случаях выгодно сначала да- вать соединение Формулы (1) перед началам лечения )Ъ -лактамным антибиотиком,При применении эфира 1,1-двуокиси пенициЬлановой кислоты, легко гидоолизуемого 1 п чиччо, для усилия действия р"лактамного антибиотика, еголучше вводить в виде препарата состандартными Фармацевтическими носителями или разбавителями. Способы создания лекарственных Форм для примене=ния эфйров 1,1-двуокиси пенициллановои кислоты, легко гидролизуемых 1 пУ 1 чо, в качестве одиночного противобактериального агента можно применятьи при совместном введении с другим-лактамным анибиотиком. Фармацевтйческая композиция, содержащая фармацевтически допустимый носитель,ф-лактамный антибиотик и легко гидролизуемый эфир 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты обычно содержит 5-80Фармацевтически допустимого носителяпо весу,При, применении эфира 1,1-двуокисипенициллановой кислоты, легко гидролизуемого 1 п что, в комбинации сдругим ф"лактамным антибиотиком, сульфон можно вводить перорально или парентерально, например внутримышечно,подкожно или интраперитональна, Точные дозы определяет врач, но отношение дневной дозы 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты или ее эфира илисоли и ф-лактамного антибиотика обычно 1.3-3:1. Кроме того, при применении эфира 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в комбинации с другимф-лактамным антибиотиком, дневнаяпероральная доза каждого компонента обычно 10-200 мг/кг веса тела, а дневная парентеральная доза каждого компонента 10-400 мг/кг веса тела, Эти цифры являются примерными, но в некоторых случаях приходится применять дозы вне указанных пределов, Ик-спектр определяют на пластинках КВт или в виде раствора в нуджоле, диагностические полосы. поглощениядаются в величинах длины волны (см-" ) .5 9445ЯМР-спектр определяют при 60 Гц длядля раствора в дейтерохлороформе(СССР), пердейтеродиметилсульфоксиде (13 М-Ю-й) или окиси дейтерия (020),пиковые положения выражены в частях/ 5(2,90 ммоль) диизопропилэтиламина,после чего вводят 0,360 мл хлорметилпивалата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч,и после этого ее разбавляют этилацетатом и водой. Слой этилацетата отделяют и промывают тремя порциями воды и одной порцией насыщенного раствора хлористого натрия. Раствор вэтилацетате после этого сушат припомощи безводного сульфата натрия ивыпаривают в вакууме для получения0,700 г целевого продукта в Форметвердого вещества, плавящегося при104 оССпектр ЯИР (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при1,27 (синглет, 9 Н), 1,47 (синглет3 Н), 1,62 (синглет, 3 Н), 3,52 (муль 1 типлет, 2 Н), 4,47 (синглет, 1 Н), 4,70= 6,0 Гц) части/млн.П р и м е. р 2, 1,1-диокись ацетоксиметилпеницилланата,Процесс проводят аналогично примеру 1. Использованный ранее пивалило.ксиметил хлорид заменяют эквимолярнцм количеством ацетоксиметил хлорида.При этом получают 56-ный выход 1,1-диокиси ацетоксиметилпеницилланата,плавящегося при 138-141 ОС.43Спектр ЯИР (в дейтерированном хло.роформе) показывает поглощение при1,45 (синглет, 3 Н), 1,65 (синглет,"на 10 о, используя в качестве стандартта,.тетраметилсилан,1,1-диоксись ацетоксиметилпеницилланата получают также с 293-нцм выходом из 1,1-диокиси пеницилланатанатрия и бромида ацетоксиметила, всреде диметилсульфоксида, аналогично 05 6примеру 1. После хроматографии про-"дукт имеет точку плавления 143-144 ОС.Спектр ЯМР в дейтериоованном диметилсульфоксиде, показывает поглощение при 1,00 (синглет, 3 Н), 1,15(квадруплет, 1 Н), 5,40 (квадруплет,2 Н) частей на 10 О; внутренний стандарт тетраметилсилан.П р и м е р 3. 1,1-диокись 3-фталидилпеницилланата,К 0,783 г (3,36 ммоль) 1,1-диокисипенициллановой кислотц в 5 мл М,й-диметилформамида прибавляют 0,47 мл три.этиламина, после чего вводят 0,715 г3-фталидилбромида. Реакционную смесьперемешивают 2 ч при комнатной температуре и после этого ее разбавляютэтилацетатом и водой. Величину рН водной фазы повышают до 7,0 и слои разделяют, Слой этилацетата последователь. но промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, выпаривают в вакууме и получают целевой продукт.Спектр ЯИР (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при1,47 (синглет, 6 Н), 3,43 (мультиплет,1 Н), 4,45 (синглет, 1 Н), 4,62 (мультиплет, 1 Н), 7,40 и 7,47 (два синглета,1 Н) и 7,73 (мультиплет, 4 Н) частейна Оо.П р и м е р 4. 1,1-диокись 1-(этоксикарбонилокси)-этил-пеницилланата.Смесь из 0,654 г 1,1-диокиси пени"циллановой кислоты, 0,42 мл триэтил- .амина, 0,412 г хлорэтил этилкарбоната,0,300 г бромида натрия и 3 мл М,й-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре б дней. После этого производят обработку путем разбавления этилацетатом и водой и величинурН устанавливают на уровне 8,5. Слойэтилацетата отделяют, промывают тремя порциями воды, одной порцией насыщенного раствора хлористого натрияи после этого сушат над безводнымсульфатом натрия. Этилацетат удаляютпутем выпаривания в вакууме, причемостаток представляет собой 0,390 гцелевого продукта в виде масла.Указанный продукт .объединяют спримерно равным количеством. продукта,полученного в аналогичном опыте. Объединенный продукт растворяют в хлороФорме и йрибавляют 1 мл пиридина.Смесь перемешивают при комнатной тем 944505 8пературе в течение ночи и после этогохлороформ удаляют выпариванием в вакууме, Остаток распределяют междуэтилацетатом и водой при рН 8. Отделенный и высушенный слой в этилацетате выпаривают в вакууме для получения 150 мл целевого продукта (выходпримерно 7).Спектр ИК (пленка) показывает поглощение при 1805 и 1763 см ". 10Спектр ЯМР (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при1,43 (мультиплет, 12 Н), 3,47 (мультиплет, 2 Н), 3,9 (квадруплет, 2 Н,- 7,5 Гц), 4,37 (мультиплет, 1 Н), 354,63 (мультиплет, 1 Н), и 677 (мультиплет, 1 Н) частей на 10П р и м е р 5. 1,1-диокись 1-метил-.(ацетокси)-этилпеницилланата,К 2,33 г 1,1-диокиси пенициллановой кислоты в 5 мл диметилформамидаприбавляют 1,9 мл этилдиизопропиламина, после чего по каплям вводят 1,37 г1-метил(ацетокси)-этил хлорида примерно при 200 С, Смесь перемешивают 25при окружающей температуре в течениеночи и после этого разбавляют этилацетатом и водой, Слои разделяют ислой в этилацетате промывают водойпри рН 9. Раствор в этилацетате пос.ле этого сушат над сульфатом натрияи выпаривают в вакууме, причем остается 1,65 г сырого продукта в формемасла. Масло затвердевает при выдержке в холодильнике и затем его перекри-Зсталлизовывают из смеси хлороформа идиэтилового эфира, получая материал,плавящийся при 90-920 С,Спектр ЯМР сырого продукта (в дейтерированном хлороФорме)" показывает 0поглощение при 1,5 (синглет, 3 Н), 1,62(синглет, 3 Н), 1,85 (синглет, 3 Н),1,93 (синглет, 3 Н), 2,07 (синглет,ЗН), 3,43 (мультиплет, 2 Н), 4,3 (синглет, 1 Н) и 4,57. (мультиплет, 1 Н)частей на 10П р и м е р 6, 1,1-Диокись метоксикарбонилоксиметил пеницилланата.Быстрый поток газообразного хлорабарботируют через перемешиваемый раствор 3,08 мл метилхлорформита в 50 млобескислороженного .четыреххлористогоуглерода в атмосфере азота. Эту реакционную смесь после этого облучаютсветом с длиной волны 3500 3 в течение 1 О мин. Раствор в четыреххлористом углероде после этого охлаждаютдо -1 О С и прибавляют 1,62 мл метанола. После этого вводят по каплям 11,87 мл диизопропилэтиламина в 10 мл четыреххлористого углерода, Затем ре- акционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и переме-шивают 45 мин. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме и после этого прибавляют раствор 6,24 г 1,-диокиси пенициллановой кислоты и 4,62 мл ди" изопропилэтиламина в 60 мл диметилформамида, Перемешивание продолжают 24 ч и посае этого прибавляют воду и дихлорметан. Величину рН устанавливают на уровне 4,0 и слой разделяют. Водную Фазу дополнительно экстрагируют дихлорметаном и после этого объединенные слои в дихлорметане промывают водой с рН 3,0, а затем водой без отрегулированной величины рН. Высушенный раствор в дихлорметане выпаривают в вакууме до получения масла, которое затвердевает при обработке диэтиловым эфиром. При этом получают 1,94 г целевого соединения, плавящегося при 124-126 С.Спектр ЯИР (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при 1,43 (синглет, 3 Н), 1,61 (синглет, 3 Н), 3,44 (мультиплет, 2 Н), 3,85 (синглет, 3 Н), 4,39 (синглет, 1 Н), 4,59 (мультиплет, 1 Н) и 5,78 (квадруплет, 2 Н) частей на 10, на тетраме- тилсилане.П р и м е р 7. 1,1-Диокись бутоксикарбонилоксиметил пеницилланата,Быстрый поток газообразного хлора барботируют через перемешиваемый раствор 3,08 мл метилхлорформиата в 50 мл обескислороменного четыреххлористого углерода. Эту реакционную смесь после этого облучают светом с длиной волны 3500 3 в течение 7 мин. Реакционную смесь продувают азотом и после этого производят облучение еще10 мин, Полученный раствор охлаждают до температуры примерно -10 С и прибавляют после этого 3,48 мл Н -бутанола. Затем вводят.по каплям 8,6 мл диизопропилэтиламина в 1 О мл дихлорметана, Охлаждающую баню удаляют и перемешивают 1 ч, Дихлорметан удаляют в вакууме. и после этого прибавляют раствор 3,07 г 1,1-диокиси пенициллановой кислоты и 227 мл диизопропилэтиламина примерно в 50 мл Х,Х-диме"тилформамида, Перемешивание продолжают 18 ч, и после этого прибавляют воду и дихлорметан. Слои разделяют иводную фазу дополнительно экстрагируют дихлорметаном, Объединенные слои вСоставитель 3, ЛапытоваРедактор И. Митровка Техред Е;Харитончик Корректор,ЕРошко Заказ 5172/80 Тираж 445 . ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 9 94450дихлорметане промывают водой, сушат ивыпаривают для получения сырого продукта.Анализ сырого продукта методомЯМР показывает, что реакция не заверщена, В соответствии с этим сырой продукт растворяют в 5 мл диметилформамида,и прибавляют 1,165 г 1,1-диокисипенициллановой кислоты и 0,86 мл диизопропилэтиламина. Эту смесь перемешивают в течение ночи и после этоговыделяют продукт, как описано. Реакцияопять неполная и продукт снова растворяют в 5 мл диметилформамида и прибавляют 1,165 г 1,1-диокиси пенициллановой кислоты и 0,86 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи и продукт выделяют, какописано. При этом получают 4,6 г сырого продукта, 26Этот продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле для получения 0,19 г целевого соединения,/частей на 10" , на тетраметилсилане. 1. Способ получения сложных эфиров 1,1-диокиси пенициллановой кислоты формулы 5 10где й - 3-Фталидил или группаВф О-6-о-б-ьэВ 1в которой каждый из символов В.1 и Й водород или метил и Й- алкил С,1-С,1 или алкоксигруппа С, о т л и.ч а ю щ и й с я тем, что соль 1,1- диокиси пенициллановой кислоты форму- лы подвергают взаимодействию с 3-фталидилхлоридом или 3-фталидилбромидомили с соединением Формулы3 Оа-с-в-вфВф1 де К, Й,2 и йз имеют указанные значенйя,Я в галоген, в среде растворителяинертного в реакционных условияхпри 0-100 ОС.2. Способ по и. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что получают соединение Формулы (1), где й - алканоилоксиметил с 3-6 атомами углерода.3. Способ по и. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что получают соединение формулы (1), где К - пивалоилок.симетил.Источники информации,принятые.во внимание при экспертизе1. Патент США И 3642810,кл, 260-239. 1, опублик. 1972