Способ получения замещенных -4, 5, 6, 7-тетрагидро-2 бензо пирролов

(19 (111 А ЕТ И ПАТИН а при К = о т л ито соедигд м оды СН-И СН ю с глици иклизациеи присутст- выделеи в случае Формулы(1), СОСН 1, гидол ГОСУДАРСТВ,"ННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ПИСАНИЕ(71) Эли дилли Энд Компани (США)(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЬ ЭЬ,5,6,7-ТЕТРАГЪЩР 0-2 Н-БЕНЗО С ПИРРОЛОВ общей формулы,1Ат е при К = Н Йп = СОСН Ащ = МНСчающийся нение формулы 1 подвергают взаимодейств том калия с последующей полученного соединения вии уксусного ангидрида нием целевого продукта необходимости совдинени где К = СОСН и Ащ =10 Н Сн-мс бц) нЮобн 1 1128Изобретение относится к способуполучения новых замещенных д 1-4,5,6,7-тетрагидроН-бензо с пирропов.К СОСИ Аш = ИНСОСН, которыемогут найти применение в качествепромежуточных продуктов в химико 15, фармацевтической промьппленности,например, для получения соединений,используемых в качестве антагонистов допамина при лечении синдромаПаркинсона и в качестве ингибиторовсекреции пролактина.20Известно взаимодействие соединений с подвижным атомом водородас карбонильными соединениями - альдегидами или кетонами с образова 25нием ненасыщенных соединений.Реакция проходит в присутствии основания при нагревании 1,Целью изобретения является разработка способа получения новыхсоединений, являющихся промежуточ 30ными продуктами в синтезе соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.Поставленная цель достигаетсяспособом получения соединений формулы , заключающимся в том, что. соединение формулы подвергают взаимодействию с глицинатом калия с последующей циклизацией полученного соединения в присутствии уксусного ангидрида и вы делением целевого продукта или в случае необходимости соединение формулы (Л), где В = СОСИ и АвЮНСОСН, гидролизуют.Соединение формулы(1 сможет быть . 55 получено при взаимодействии диметилацеталя диметилформамида с 1,4-ацетамидоциклогексаноном. 835 3Согласно предлагаемому способу соединения формулы (1) получают в виде рацемата, который известными методами может быть разделен на оптические изомеры.П-Амико,5,6,7-тетрагидроН- -бензо спиррол формулы (Х) может быть использован в качестве промежуточного продукта в синтезе ценных фармакологически активных соединений путем восстановительного алкилирования, при взаимодействии с альдегйдом (формальдегидом, ацетальдегидом, акролеином или пропионовым альдегидом) в присутствии гидрида металла, например цианоборгидрида натрия. Диалкилированное соединение, например 61-5-ди(н-пропил)-амино-.4,5,6,7-тетрагидроН-бензо спиррол, также может быть алкилировано по азоту пиррольного кольца в основных условиях при использовании алкилгапогенида, например иодистого метила, хлористого аллила, бромистого этила, с получением 61-2-(С -С - алкил или ал 3лил) -5-(дизамещенная аминогруппа) - -4, 5,6, 7-тетрагидроН-бензо с пиррола.Алкилирование аминогруппы в йоложении Сможет быть осуществлено галоидалкилом, затем взаимодействием образовавшегося вторичного амина с соответствующим галоидангидридом, например хлористым ацетилом или хлористым кротилом, с последующим восстановлением гидридом металла (литийалюминийгидридом или дибораном). Этот способ особенно пригоден для получения несимметрично замещенной аминогруппы при С.П р и м е р 1. Исходный Й 1-4- -ацетамидо-диметиламинометиленциклогексанонГотовят реакционную смесь из 15,5 г 4-ацетамидоциклогексанона, 80 г диметилацеталя диметилформамида, 1,5 мл триэтиламина и 500 мл бензола, через 1,5 ч отгоняют бензол до объема,оторый меньше примерно на 1/2 первоначального объема. Добавляют дополнительно 250 мл бензола, реакционную смесь нагревдот при температуре ниже точки кипения бензола в течение 2,ч и затем снова отгоняют до объема, который с.оставляет примерно 1/2 первоначального объема (250 мл) Указанный процесс повторяют еще раз за исключением того, что объем1128 Составитель В. БорисоваРедактор И, Николайчук Техред А.Бабииец Корректор О., Луговая Заказ 9095/46 Тираж 409 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 3уменьшают до 1/3 первоначального объема (167 мл). Реакционную смесь затем охлаждают и фильтруют. Остаток на фильтре представляет собой 61-4-ацетамидо-диметиламинометилен циклогексанон, вес 6,45 г.Выпаривание фильтрата досуха даеФ остаток, хроматография хлороформ- ного раствора которого через.200 г . фторисила при использовании в ка О честве элюента хлороформа, содержащего возрастающие количества метанола (0-5 Х), дает еще Ж"4-ацетамидо-диметиламинометиленциклогексанон, т.пл. 132-133 С (из бензола), 15Овыход 5,55 г, общий выход 12 г.Элементный анализ.Найдено,7: С 63,07; Н 8,38; 0 1312.СИН,РО 20Вычислено,Х: С 62,83; Н 8,63;0 13,12.П р и м е р 2, й 1-2"Ацетил-ацетамидо,5,6,7-тетрагидроН-бензо с- -пиррол. 25К 22,6 г д 1-4-ацитамидо-днметиламинометиленциклогексанона прибавляют глицинат калия, полученный взаимодействием 9 г глицина с 6,7 ггидроокиси калия в 400 мл безводного этанола. Полученную смесь кипя- тят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,75 ч,охлаждают, разбавляют эфиром, фильтруют. Остаток на фильтре, который весит35 28,7 г, добавляют к 400 мл уксусного ангидрида, полученную смесь кипятят с обратнымхолодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и затем 40 упаривают в вакууме, Полученный в.результате остаток суспендируют в хлороформе и фильтруют. Фильтрат хроматографируют .на 350 г флорисила, используя хлороформ, содержащий возрастающие количества (ОХ) метанола,. Фракции, в которых с помощьютонкослойной хроматографии обнаружено содержание 61-2-ацетил-,ацетами 835 4до,5,6, 7-тетрагидроН-бензо с пиррола, объединяют, растворительвыпаривают, Кристаллизация остаткаиз эфира даеточищенный 61-2-ацетил-. 5-ацетамидо,5,6,7-тетрагидроН-бензо с пиррол, т.пл. 151-153 С.Выход 17,7 г.Элементный анализ.Найдено,Ж: С 65,72; Н 7,34;И 12,45.Сцн,М 20Вычислено,Х: С 65,43 Н 7,32;Ю 12,72.П р и м е р 3.61-5-Амико,5,6,7.-тетрагидроН-бензо с 1 пиррол.Смесь 5, 1 г д 1-2-ацетил-ацетамидо.,5,6,7,-тетрагидроН-бензо с 1 пиррола, 50 г гидроокиси. натрия,50 мл воды и 200 мл этанола кипятятс обратным холодильником в атмосфере азота 16 ч охлаждают. Охлажденнуюсмесь разбавляют водой. Водную щелочную смесь экстрагируют несколькораз хлористым метиленом, метиленхлоридные экстракты объединяют ипромывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают.Растворитель выпаривают и получаютостаток, содержащий й 1-5-амино, 5, 6, 7-тетрагидроН-бензо с пиррол. Хлороформный раствор остаткафильтруют через 105 г окиси алюминия (степень 11). Концентрирова-.ние полученного в результате фильтрата дает 2,52 г твердого вещества желтого цвета, представляющего собой й 1-5-амино,5,6,7-тетрагидроН-бензо с пиррол, имеющий основной пик в масс-спектре, соответствующий ш/е = 136; данные. ЯМР в дейтерированном ДМСО/СДСУ свидетельст 5вуют о наличии ароматических протонов пиррольного типа, имеющих пик6,42 м,д., характерный для указанной молекулы,Предлагаемый способ дает возможность получать промежуточные продук-т ты синтеза ценньпо фармакологически активных соединений.