Способ получения 6-амино-4-метилумбеллиферона

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 09) О 1) 2 А З(51) С 07 П 311/16 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(71) Институт биологической и медицинской химии АМН СССР(56) 1, РесЬва Н., ОЬегв 111 ег 1. Ие Ег 1 еп 1 п 1 зе Мп,в -вегу 1 овЬе 111 йегоп ЫВег"., 34, 666,19012. БЬап М.М. МеЬ 1 а 0.И. И 1 ггаг.1 оп оГ ) -веу 1 пвЪе 111 Гегопе апй гЬеге вегу 1 езегз, в .3.1 по 1 ап СЬев, Яос., 31, 784"786, 1954 (прототип).(54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АМИНО- -4-МЕТИЛУМБЕЛЛИФЕРОНА нитрованием 4- -метилумбеллиферона нитрующим агентом с последующим восстановлением полученного 6-нитро-метилумбеллиферона восстанавливающим агентом, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с цельюповышения выхода целевого продуктаи упрощения процесса, в качественитрующего агента используют тетрафторборат нитрония в апротонном раст"ворителе и процесс ведут при темпе"ратуре начала реакции -20 - 00 С, ав качестве восстанавливающего агентаиспользуют дитионит натрия, взятый в1 О-ном мольном избытке от стехио"метрического в водном растворе аммиака при мольном соотношении дитионитанатрия и аммиака (1"4)-5. 1 ф С2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю-;щ и й с я тем, что в качестве апро- фф 1тонного растворителя используют ацетонитрил,нитрометан или хлористый ме- (тилен.Изобретение относится к способлмполучения 6-дмицо-метипумбеллиферона, находящего применение в клчестнс полупродукта дпя синтеза дцагццзкля стереосе.Сктцвцость стадии ЦЦТРОЦ 1 ЦИЯ. Нлцбо:ее близким к предлагаемому цо техшлеской сущности и достигде",ому эффекту является способ получе 11 ця 6-лмццО-метилумбеллифероцлштрова 11 цс 11 4 - мет 1 думбелпцфероцл лзотЦОЙ КгС;ОТОЙ Н СРЕДЕ 51 ЕД 51 ЦОИ КСУСцой кслеты прц изб 11 тке ццтрующей 75смс си ц тс мцс рлтуре релкИи 5 - 50 С, рлз -деггеИ 1 с м б - ц 8 - цитрсгизомерон дробнойкриста.1.Иэлццей и носстацонлецием6 в ццтроц 1 оме днхлористым Оловом нсоляной кислоте. ьыход б-лмпгцо в 430- 11 е 1 151 умбелл 11 фер 01 л составляет307:2,Н с.;10 с т 11 т с сми ц 3 н е с т 11 о г 0 с и 0 с 0 б л янляются цц 1 кцй вьход целевого про -дуктл и сложность разделения 6- ц8-ццтроизомеров 4-метцлумбеллифероцд.35Цел Изобретецця - поц 1 шецие выхода целевого продукта и упрогениепроцесса,40Пос гдц:1 еццля цель достигаетсяспособом получения 6-амина-метцлумбеллцфероца действием цд 4 в ме.умбеллцфероц ццтрующцм агентом, в качестве которого используют тетрлфтор 45 бордт ццгроцця в апротоццом рлствортеле прц температуре ачалл релкцпг - 20-0 С, полученый при этом цитропродуст подвергают деЙстцю восстанавливающим агентом, з качестве которого использу 1 от д 5 Тиоццт натрия,. взятый н 10-155-1 ом избытке от стехцометрического, в водном растворе аммиака при мольчом отцошеш 1 ц д 11 тцонит натрия: аммиак 1: (г).В качестве апротоциого раствори 55 теля предпочтительно используютацетоцитрил, цитрометлн или хлорцстый метилен цостических препаратов, 5Известен способ получения 6-амццо - 4-метилумбелпифероцд цитронацием 4-метцлумбеплцферо 11 л азотной кислотой н серной кислоте при 5 - 35"С, рлз - депешем цолучдемых б - и Я - цитроизо мерон и носстлцовгопием 6 в цит- -метилумбегьИфероца оловом в со.гяцой кислоте. Бь 1.со;1, целевого продуктао20 цес./ цл 4-метцлумбеллифероц Г 1,.Псдостатком длццого способа ян:я ед ся низкий ньгход:се 1 с ного продукта Сущцость способа состоит н т что 4-метилумбеллиферон подвергают 1 ейстнию тетрафторборлтл нитрония в лпротоццом растворителе при темпео ратуре начала реакции -20-0 С, и полученный ццтродукт восстанавливают дитиоцитом натрия в мольном избытке 10-15 Я от стехиометрического. В качестве апротоццого растворителя используют лцетоцитрил, нитрометлц или хлористый метилен,ГОццжецие температуры начала релкпш ш 1 же - 20" С приводит к излцш - ццм затратам хладагента и не дает положительного результата, поньшгение тс м 1 ерлгуры ньш 1 е 0 С приводит к чрезамерому разогреванию реакционнойсмеси.Пог;ышецие избытка дитиоцита натрия ) 15; от стехиометрического цринолцт к повьшецному расходуитрукщего агента ца цитровацие раствор 1 теля, Понижение избытка ". 1 С 7. цр 1 но;сит к снижению выхода целевогопродукта."1 ольцое соотношение 6-цитро- -ме 1 илумбеллифероца к аммиаку выше 1:5 це приводит к повышецию выхода целевого продукта, снижение этого соотношения приводит к пониженик его.Испо:1,зонацие изобретения позво.Ияс т повысить выход б-амино в 4 в метилумбеллцферона за счет использования апротоццых растворителей и нитрующего лгецта ца стадии нитрования,что приводит к значительному повышецию стереоселективности процесса цитроцлнця и позволяет исключить стадию рдзделеция нитроизомеров, т,е. упростить процесс.П р и м е р 1, К суспензии 5 г 4 - метц 11 умбеллгферОна н 50 мл абсолютного лцетоцитрила при -20 С и переамеш 1 влццц добавляют небольшими порциями 3,7 г тетрафторбората цитрония и цереме 1 гшвлют 30 мин. Температура редкццоццой смеси повышается на 5-10 ОС, Осадок отфильтровывают, гром 1 лют лцетоцитрилом, нитрометаном и э 11 Иром. После нысушивания в вакууме цлд КОН получают 3 г (607) на 4-метилумбегглиферон 6-нитро-метилумбеллифероца, Т = 257-260 С, Т, смеш. с заведомым образцом 257 С. суспецзии 5,5 г 6-нитро-метилумбеллцфероца н 30 мл 257.-ного 11 Нприливдют раствор дитионита натрия5,04 г (избыток 107. от стехиометри.,1106812 Составитель М, СилинРедактор Н. Егорова Техред Л. Микеш Корректор И, Мускл Заказ 57 18/19 Тираж 410ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ческого), соотношение 11 аЯО ,ИН = - 1:4, кипятят 15 мин до исчезновения оранжевого цвета реакционной смеси, охлаждают до 10-5 С и отфильтровывают светло-желтый осадок 6- -амино-метилумбеллиферона. После высушивания в вакууме над Р Об получают 4,7 г (выход 987 на 6- нитро-метилумбеллиферон) 6-амина-метилумбеллиферона, Тп= 272 С.,о 1 О Лит. Т= 273С. Суммарный выход составляет 58,87 от теоретического. П р и м е р 2, Реакцию проводят в тех же условиях, что и в примере 1, эа исключением начальной температуры стадии нитрования (-10 С), растворитель нитрометан, абсолютный выход нитропроизводного - 647. от теоретического. Восстановление проводят дитионитом натрия в избытке (137 отстехиометрического), мольном соотношении 11 аЗ О .ИН, равном 1;4,5.Выход на стадии восстановления составляет 967 на нитропроизводпое.Суммарный выход 62,77П р и м е р 3. Реакцию проводятв тех же условиях, что и в примере 1,за исключением температуры началареакции (О С), растворитель хлористый метилен, абсолютный выходнитропроизводного 3,2 г (587 от теор )Восстановление проводят дитионитомнатрия (избыток 157. от стехиометрического), мольном соотношенииг 1 а 8 О-:ННЗ, равном 1:5. Выход 6 -