Способ получения производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Текст
СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН 19) Р 487 04//А 61 К 31/41 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИК ПАТЕНТУ спеМ.: клиния К - (.: - В 1 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(72) Франс Эдуард Жанссенс, ГастоСтанислас Марселла Дил, Жозеф ЛеоГисланус Торреманс и Франсуа МариСаммен (ВЕ)(57) Изобретение касается гетероцических веществ, в частности получсоединений общей ф-лы где А=Ае-АЭ:А 4-группа; 1)-СН=СН-СН=СН; 2) -И=СН-СН=СН-;3) -СН=И-СН=СН; 4) -СН=СН-И=СН-;5) -СН=СН-СН:И-; 6) -И=СН-И=СН-;7) -СН=И-СН=И-, в которых 1-2 Н (независимо) м.б. замещены галоидом, С.-С 4 -алкилом, С, -С 4-алкокси; К=Н, Со-С -алкенил, Сэ-С 6-алкинил фенил (м.б. замещен галоидом, гидроксиламино, С-С 4-алкилокси С 4-С 4- алкилом), пиридил, С-С 4-алкнл ч.б. эамещен фенилом, фуранилом, тиенилом пиридинил ом ОН СС 4 алкилок 2 си, С(0) -ОН, С-С-алкил-О-с(0)- С,Н-О-С(О) - , Сь Н,-СН,-О-С(О) -3; С = О ГЯ К при К.Н С 3-С 4 ал кил, С -С 4-алкилкарб онил; С 1-С 4-алкил- О-С(О)-, бенэил; В =;0, ",1 СНИК при К э = Н СС 4 алкил бензилК 4 = Н, С,-С 4-алкил; п=О или 1-2, 1. = Н, С-С 4-алкил-С(0) - ; С -С 4-алкилсульфонил С, -С 4-алкил-О-С(0) - ; СИ -С(0) - ; С 6 Н -С 4-С 4.-алкил-О-С(0) -; фенилсульфонил, С -С 4-циклоалкил С-С-алкенил (м,б, эамещен СН) С-С-алкил или группа: а) А 1 К-Кб) А 11-У-К 6, в) А 1-2-С (=Х) -Еа-К 7 г) СНо-СН(ОН) -СН -ОК при Кб-К,-нееФ или замещенный фенил или К 5 = СИ, НеС;Кь-К-Н НеС; Кв-нафталенил; У =ОЯ - ИП 9, 2 и 2 (независимы) =О, Я, -ИКо или простая(, связь; Ку - К = Н, С-С 4-алкил; Х:-О, Я все А 1 Е - независимы=- С-Сь-алкаициил; Не = 1) 5-6-чл. г етероцикл с 1-4 атомами: 0 БИ приав условии не более 2 0 или Я; 2) 5-6-чл. 1 юр гетероцикл с 1-2 О,ЯИ, ортосконденсированный с возможно эамещенным 5-6 чл.кольцом по 2-м С, или по С и И с остальными С или с остальными 1-2О, Б И в цикле, причем, если Ней-моноцикл, то он м.б, замещен 1-3, аесли бицикл - то 1-6 радикалами изгруппы 2-С(=Х) или одновалентных радикалов-галоид, изоцианато, ИО СИ, СГ радикал А или У-А или 2-С(=Х)- 2-А при А=О, фенил (м.б, эамещен (,р К С 4 -С-алкил (м.б . замещен фенилом), С -Сь-алкилокси фенокснфенил, ОН, С -С 6-алкил-С(0) в , причем если в группе Е-С(=Х)-2 - А А=Н и Е=ИК 9 )О Б то Ее Ф О, Яруют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 2 ч.10 ,-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода, ката-5 лизатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насьпценного аммиаком, (95; 5 по объему) в качестве элюента. Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают, получая 9,2 ч, (100 ) этилового эфира 4-1 - 12-(диметиламино)" этил 1-1 Н-б ензимидазол-ил-амино-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 72) .П р и м е р 3 1. 7,8 ч. И-этил- 1 Ц-(Фенилметил)-4-пиперидинил-ами 20 но 1-ЗН-имидазо,5-Ь-пиридин-,З- этанамина обрабатывают в 75 ч трихлорметана, Добавпяют 1,51 ч, ангидрида укс ус н ой кисл от ы (э к з от ер мич еская Реакция). Реакционную смесь пере мешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Содержимое фильтруют над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему), в количестве элюента. Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток обрабатывают толуолом и содержимое снова вьпаривают, получая 8,5 ч. (100 ) М-этил-И.2- 2- Г 9-(фенилметил) -4-пиперидинил 1-амино-ЗН-имидазо, 5-Ь -пиридинв ил 1 -этила-ацетамида в виде остатка (соединение 73).П р и м е р 32. Смесь 2,7 ч. 50 - ной дисперсии гидрида натрия и 182 ч. 40 И,И - диметилформамида перемешивают нри комнатной температуре в атмосфере азота К этой смеси добавляют по порциям 18,8 ч. этилового эфира 4- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо,5-Ь 45 пиридин-ил-амино-пиперидинкарбоновой кислоты, После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. По каплям добавляют 10 ч. (бромметил)-бензола и после завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч, Реакционную смесь разделяют на части с помощью воды(разлагают водой) и продукт реакцииэкстрагируют 4-метил-и нтаноном. Экстракт высуппвают, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана в этаноле (98: 2 по объему) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира . Продукт р еакции фильтруют и высушивают, получая 3,2 ч. (13,6 ) этилового эфира 4-Ь-(2-этоксиэтил)- ЗН-имидазо, 5-Ъ -пиридин"ил 1- (фенилметил) -амино-пипериди нкарбоновой кислоты; Т п 115,0 С (соединение 74).П р и м е р 33. Смесь 23,75 ч.4-13-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо,5-Ь -пиридин-ил 1-метил-пиперидинацетонитрила и 400 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 6 ч. катализатора никеля Ренея, После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и Фильтрат выпаривают, получая 22,7 ч. (100 ) 4-113-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо 4,5- Ъ 1-пиридин-ил 1-метился-пиперидинэтанамина в виде остатка (соединение 75)1П р и м е р 34. Смесь 10,4 ч.этилового эфира 4- 1-(цианометил)- 1 Н-бензимидазол-ил 1-амино- пиперидинкарбоновой кислоты и 160 ч. метанола, насьпценного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 2 ч, катализатора никеля Ренея, После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (90: :10 по объему) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток превращают в щавелевокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 6,5 ч. (39,5 ) моногидрата щавелевокислой соли 1:2 этилового эфира 4- П 1-(2- аминоэтил) - 1 Н-б ензимидазол-ил - амино 1-1-пиперидинкарб оновой кислоты; Т 1 п 176,1 С (соединение 76),П р и м е р 35, Смесь 5,5 ч, этилового эфира 4- ЦЗ-(2-этоксиэтил)- ЗН-имида з о, 5-Ь-пириди н-ил - амино-пиперидинуксусной кислоты, 15 ч., 1 н. раствора гидроокиси нат 21 1637663рия, 100 ч, воды и 16 ч. этанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, Остаток обрабатывают водой, промывают дихлорметаном и очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (80:20 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 1 ч. (19,13) 4-3-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо, 5- Ь -пир иди н-ил -а мино-пип ериди не уксусной кислоты; Т 227,3 С (соединение 77) .П р и.м е р 36. 2,4 ч. 507-ной дисперсии гидрида натрия по частям добавляют к 147 ч. И,И-диметилформамида в атмосфере азота, После завершения добавления к полученной смеси по частям добавляют 12,5 ч. И- 25 (2-эт оксиэ тил) -4-пип ериди нилН- бензимидазол-амина. После завершения д.обавления, перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Содержимое охлаждают 30 и добавляют 9,85 ч. 2-(бромметокси)- этилового эфира уксусной кислоты (экзотермическая реакция). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, Смесь разлагают водой и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт .высушивают, Фильтруют и выпаривают. Смесь остатка и 160 ч. метанола, насыщенного аммиаком, перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и осостаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метано-ла, насыщенного аммиаком, (95:5 по объему) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток кристаллизуют из 4-метил-пентанона. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 0,98 ч. (6,37) 2- 2-12- -(этоксиэтил)-4-пиперидинил-аминоН-бензимидазол-ил -метокси-этанола; Т л 109,0 С (соединение 78),55Подобным образом получают также; этиловый эфир 4- 1- (2-оксиэтокси)-метился.-1 Н-бензимидазол-иламино-пиперидинкарбоновой кислоты; Т Л 1 142,8 С (соединение 79),2- Ь- ГГ 1- (2-(4-метоксифенил)э тил-пип ериди нильсами но 1-1 Н-б ензимидазол-ил-метокси-этанол,Т щ 142,0 фС (соединение 80);2- 1 Г 2- Ц 1-метил-пиперидинил)ами ноН-б ензимида зол-ил -метокси-этанол (соединение 81),П р и м е р 37. Смесь 20 ч, этилового эфира 12-12-11 - (фенилметил) -4-лип ериди нил -а ми н о -3 Н-имид а з о 4,5-Ь-пиридин-З-ил 1 -этил-карбаминовой кислоты, 26,3 ч . гидроокиси калия и 200 ч. 2-пропанола перемешивают в течение 1,5 ч. при температурекипения с обратным холодильником.Реакционную смесь выпаривают и оста-,ток обрабатывают водой. Содержимоевыпаривают еще раз. Остаток обрабатывают малым количеством воды и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают спомощью колоночной хроматографии надсиликагелем, используя смесь трихлор"метана и метана, насыщенного аммиаком, (90.10 по объему) в качествеэлюента. Чистые Фракции собирают иэлюент выпаривают. Остаток кипятятв диизопропиловом эфире (+ активированный древесный уголь) и содержимоефильтруют над диатомовой землей,Фильтрату позволяют кристаллизоваться. Кристаллизованный продукт реак"ции отфильтровывают (фильтрат оставляют в стороне и не учитывают) и высушивают, получая первую Фракцию из6, 7 ч. (40,6 Х) 2- Я-(Фенилметил)-2 пиперидинил -амино-ЗН-имидазо,5 Ь-пиридин-этанамина. Фильтрат, который не учитывают, выпаривают, получая вторую фракцию из 6,6 ч. (40,03)2- 11-(фенилметнл) -4-пиперидиниламино 1-ЗН-имидазо,5-Ь - пиридинэтанамина. Общий выход 13,3 ч, (80,6 Ж)2--(фенилметил) -4-пиперидиниламино-ЗН-имидазо,5-Ь 1-пиридин-Зэтанамина; Тп 101,7"С (соединение81),Подобным образом получают такжетрихлоргидрат И-этил- 11.1-(фенилметил)-4-пиперидинил - амино 1-ЗН-имидазо,5-Ь-пиридин-З-этанамина;Т п 279,4 С (соединение 82).П р и м е р 38. К перемешиваемомураствору 3,46 ч . этилового эфираИ.2-2-(4-пиперидиниламино)-ЗН-имидазо,5-Ь -пиридин-ил-этил 1 - глицина и 25 ч. воды добавляют 1,12 ч. гидроокиси калия. После перемешивания в течение 18 ч,при комнатной тем 5 пературе, реакционную смесь промывают дихлорметаном и поцкисляют концентрированной соляной кислотой. Содержимое выпариьают досуха и остаток очища - ют обратимой Фазовой хроматографией (ЖХАД) над Фазой типа Ьх С 11 горгег КР , 18, используя смесь 80 метанола и 20 воды, содержащей 0,25 , ацетата аммония, в качестве элюента. Целевую Фракцию собирают и элюент выпаривают. Ос" 15 таток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле, этаноле и гексане., Соль льсушивают, получая 1,18 ч. (26,4 ) тригидрата дихлоргидрата И-2-(4-пиперидиниламино)-ЗН-ими 20 дазо,5-Ь-пиридин-З-ил-этил - глицина; Т п 242,6 С (соединение 83).Подобным образом получают также И - 1 2-1-метил-пиперидинил) -амино- ЗН-имидазо, 5-Ь -пиридин-ил этил -окси -уксусную кислоту (соединение 84)., Тщ 214,8 С и полугидрат М. - 2- 2-Ц - (Ф енилметил ) -4-пип ериди "1 нилД -аминоД-ЗН-имидазо,5-Ь -пиридин-ил -этил -оксида-уксусной кисло ты (соединение 85); Т140, 1 С.П р и м е р 39. К перемешиваемой смеси 21 ч. 1 М раствора литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире в 45 ч, тетрагидрофурана по каплям при бавляют раствора 4,9 ч. этилового эФира 4-3-(2-этоксизтил)-ЗН-имидазо,5-Ь 1-пиридин-ил 1-метиламино 1- 1-пиперидинкарбоновой кислоты в 45 ч. тетрагидрофурана в течение 10 мин в атмосфере азота, После завершения прибавления перемешивание продолжают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разлагают этилацетатом, 15 .-ным раствором гидроокиси натрия и 5 ч. воды. Содержимое Фильтруют над диатомовой землей и Фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком, (95;2,5:2,5 по объему) в качестве элюента. Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этиндикарбонатную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 3,2 ч. (40,5 .)(Е) -этендикарбонатной соли (2: 5) 3- (2-этоксиэтил) -И-метил-М- (метил- пиперидинил)-ЗН-имидазо-Г 4,5-Ь 1-пиридин-амина; Т 153,5 С (соединение 86).Подобным образом получают также:полугидрат 3-(2-этоксиэтил)-И- (1-метил-пиперидинил)-(Фенилметил)- ЗН-имидазо,5-Ь-пиридин-амина; Тя 68,3 С (соединение 87),П р и м е р 40. Соединения готовят аналогично процедурам, описанным в одном из примеров 20-39, и получают:3-(2-этоксиэтил)-И-(1-метил-пиперидинил)-ЗН-имидазо,5-Ь 1 -пирио дин-амин дигидрохлорид; Тп 260 С (соединение 88);И-(4-метоксифенил)-этил -4- пиперидинил-(2-феноксиэтил)-1 Н- бензимидазол-амин; Т.п 132 С (соедение 89);И-(1-циклогексил-пиперидинил)-3- (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо,5-Ь-пиридин-амин этандиоат (1:2); Т 202 С (соединение 90);9-(2-этоксиэтил)-И-(1-метил- пиперидинил)-9 Н-пурин-амин, Т 99,8 С (соединение 91);4-(3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо-4, 5-Ь -пиридин-ил 1-амино -(-(Феноксиметил)-1-пиперидинэтанол дигидрохлорид; Тп 251 С (соединение 92);И-14-3-(2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо,5-Ь-пиридин-ил -амино-пиперидинил 1 -этил 1-1-метил 1 Н-пирроп-карбоксамид этандиоат (1:2); Т.я 188 С (соединение 93);3-(2-этоксиэтил)-М-(1-этил-пиперидинил)-ЗН-имидазо,5-Ь-пиридин-амин этандиоат (1:2); Т п 201 С3- 1(2-этоксиэтил) -И- Ь 2-1 Н-имидазо,5 - с)- пиридин-ил 1-аминоил - аминоэтил-пиперидинил -ЗН-имидазо-4,5-Ь -пиридин-амин (Е)-бутендиоат (2:9); Тд 194 С (соединение 98);1- 2-Сэтеиилоиси) -этилД -И-С 1-метил-пиперидинил)-1 Н-бензимидазол-амин; Тд 129 С (соединение 99);1 - 2-(этилтио)-этил-М-(1-метил -10 4-пил еридинил) - 1 Нензимида зол- амин (Е)-2-бутендиоат (1:2); Т,237 С (соединение 100);4-3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо 5-Ь-пиридин-ил 1-метился-пипеЭ15 ридин: танол (Е)-2-бутендиоат (2;3); Т, 146-148 С (соединение 101)1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-И-(1-метил-пиперидинил)-1 Н-бензимидазол- амин (Е) -2-бутендиоат (1: 2); Т и 213 С (соединение 102);цис-М- (13-диметил-пипер иди нил) - 3-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо,5-Ь - пиридин-аминэтандиоат (2:3) гемигидрат; Т 140 С (соединение 103);М-4 в -(2-этоксиэтил) в ЗН- имидазо,5-Ъ 1 -пиридин-ил 1-метил - 1-лип ер иди нил 1 -э "ил -2-тиа з ол кар б оксамид; Т,144 С (соединение 104);3-(2-этоксиэтил)-2-1-2-(2-пири 30 мидинилокси) -этила-пип еридинил -метил -ЗН-имидазо, 5-Ь 1-пиридин этандиоат (1;2); Т 140 С (соединение 105);3-(2-этоксиэтил)-2-1-2-(2-пиридинил)этил 1-4-пиперидинил 1-ЗН-имида зо,5-Ь 1-пиридинэтандиоат (1:3); Т л 158 С (соединение 106);М-14-Г 3-(2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо5 - Ь -пиридин - 2-ил 1 метил 1 -т 2 40 1-лип еридинил-этил 1-3-фура нкарб оксамид этандиоат (1:1); Т п 207 С (соединение 107);1-(2-этоксиэтил)-5,6-диметокси- И-(1-метил-пиперидинил)-1 Н-бензими 45 дазол-амин (Е) -2-бутендиоат (1: 2); Тп 194 С (соединение 108); М, И-диэ тил- (1-метил-пип еридинил)-амино 1-3 Н-имидазо,5-Ъ 1-пиридин-этанамин (Е)-2-бутендиоат50(2: 7) 3 Т лд 193 С (соединение 109) .В. Фармакологические примеры.Полезные антигистаминные свойствасоединений формулы (1) демонстрируются в следующей методике испытания,П р и м е р 41. Защита крыс отгибели, индуцируемой соединением48/80,Соединение 48/80, смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-метокси-М-метилбензолэтанамина и формальдегида, описано в качестве сильнодействующего освобождающего гистамин вещества 1 1 ц. АгсЬ.А 11 егяу, 13, 336 (1958 Защита от летального циркуляторного коллапса, индуцируемого соединением 48/80, повидимому, является простым способом количественной оценки антигистаминной активности испытуемых соединений. Самцы крыс инбредной линии Вистара массой 240-260 г были использованы в опьгге. После голодания в течение ночи (с вечера и всю ночь) крысы были перенесены в кондиционированные лаборатории (температура 21+1 С,о относительная влажность 65+57) . Крыс лечат (обрабатывают) подкожно или орально с помощью испытуемого соединения или с помощью растворителя (раствор ИаС 1, 0,97), Спустя 1 ч после обработки крыс испытуемым соединением с растворителем они подвергались внутривенной инъекции соединением 48/80, свежерастворенным в воде, при дозе 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г живой массы). В контрольных опьггах, в которых 250 обработанных растворителем животных подвергают инъекции со стандартной дозой соединения 48/80, не более, чем 2,87. животных выживают после 4 че Поэтому выживание после 4 ч рассматривается как критерий спасения за счет защитного действия от приема лекарства.Значения ЕД соединений формулы (1) перечислены в табл .6. Указанные ЕД -величины являются величинами при которых испытуемые соединения защищают 507. животных, испытываемых против летальности, индуцируемой соединением 48/80. и р и м е р 42. защита от смертнг 2 сти морских свинок от внутреннего введения гистамина после введения через рот,Способность испытываемых соедине%нии защищать морских свинок от смер-,ти при внутривенном вливании гистамина определялась следующим методом.Самцы альбиносы морских свинок (280360 г) обоих полов испытывались всравнении при внутривенном введении1,25 мг/кг гистаминдигидрохлорида сразличными интервалами времени (1,Не г. (1) 3 и 8 ч) после введения через рот испытываемого соединения.Результаты воздействия испытываемых соединений представлены в табл.7 в виде значений эффективной дозы ЭД, т,е, значений, при которых испытываемые соединения защищают 507. ис" пытываемых животных от летальной внутривенной дозы гистамина. Применя ли от 4 до 6 морских свинок на дозу и на интервал времени для каждой из по крайней мере трех доз из геометрических рядов 0,0025, 0,005, 0,001 е в о у 2 р 5 у 5 мг/кг 15П р и м е р 43. Показательная группа предлагаемых соединений была введена крысам дозой 40 мг/кг, Ле" тальных случаев не было отмечено для соединений 2, 3, 16, 18 - 25, 27, 30, 37, 39, 57 88, 93 - 95 и 104-106. Следовательно, значения ЭДЬ для указанных соединений будут более 40 мг/кг массы тела. Формула из обр ет ения Способ получения производных 1- алкилзамещенных бензимидазолов общей формулы где А= А -А=А- двухвалентныйрадикал формулы-М=СН-И=СН-СН=И-СН=И- (а) где один или два атома водорода в радикалах (а) - (а) незави 50 симо друг от друга могут быть замещены галоидом, С -С-алкилом или С -С-алкокси;Водород, С -С -алкенил,С -С-алкинил, фенил, замещенный фенил, пиримидил или55С -С-алкил, который можетбыть замещен фенилом, фуранилом, тиенилом, пиридинилом, гидр оксилом, С-С -алкилокси, карбоксилом, СС 4 -алкилоксикарбонилом, феноксикарбонилом или бензилоксикарбонилом;- О, 8 или К, причем Кг -водород, С, -С,-алкил, С, -С -алкилкарб онил, С -С 4 -алкилоксикарбонил или бензил; - БР, СН. или О, причем Кз -водород, С-С+-алкил илиб ензил,водород или С,-С+-алкил;О, 1 или 2;водород, С -С-алкилкарбонил, С-С-алкилсульфонил,С -С 4.-алкилоксикарбонил,фенил-С -С -алкилоксикарбонил, фенилкарбонил, фенилсульфонил, С -С -циклоалкил,С -С-алкенил, возможно замещенный фенилом, С-С-алкил, радикал общей формулы(Ь) фенил, замещенный фенил, Нес или цианомводород, фенил, замещенный фенил или Нес;водород, фенил, замещенный фенил или НеС;фенил, замещенный фенил или нафталенил;О, Б или ИК, пРичем К 9 " водород или С-С,-алкил, каждый из элементов 21 и 2 гнезависимо от другого - О, Б, ИК или простая связь, или К 9 Водор од или К С,-алкил;Оили Я;каждый независимо от других С -С -алкандиил1 б У возможно замещенное пятиили шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее1,2,3 или 4 гетероатома, выбираемых из группы, включаю3 О 1637663 25 30 отл соеди если Не Ь - И1 щей кислород, серу и азот,при условии, что присутствует не более двух атомов кислорода или серы; или НеТ 5(11) - возможно замещенное пятиили шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее1 или 2 гетероатома, выбираемых из группы, включающей1 Окислород, серу и азот, причем оно ортоконденсированос возможно замещенным пятиили шестичленным кольцомдвум атомам углерода в гетероцикле или одному атомууглерода в гетероцикле иодному атому аз ота в г етер оцикле и содержит в остальнойчасти конденсированногокольца только атомы углерода; или Не(111) - возможно замешенное пятиили шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбираемых из группы, включающей кислород, серу и азот, причем оно ортоконденсировано с возможно замещенным пятиили шестичленным гетероциклическим кольцом по двум атомам углерода в гетероцикле или одному атому углерода в 35 гетероцикле и одному атому азота в гетероцикле и содержит в остальной части конденсированного кольца 1 или 2 гетероатома, выбираемых 40 из группы, включающей кислород, серу и азот;- моноциклич еская кольцеваясистема, оно может быть 45замещено 1-3 заместителями,а если Нег. - бициклическаякольцевая система, оно может быть замещено 1-6 заместителями,причем указанные заместители элемента НеТ выбирают из Форм группы,включающей двухвалентный радикал формул Х-, галоид, изоцианато, изотиоцианато, нит ро, циано, трифторметил, радикал формулы -А, радикал формулы У-А или радикал формулы -2-С(=Х) 2-А, где элемент =Х независимо от других элементов имеет такоеже значение, что и элементХ, а А - кислород, фенил,замещенный фенил или С- С-алкил, возможно замещенный фенилом, замещенныйфенйл С( 6-алкилоксифенил, замещенный фенокси, гидроксил илиС, -Сб-алкилоксикарбонил 1и У, 2 и 2 независимодруг отдруга имеют такоеже значение,что иранее определенные элементы У, 24 и2 причем, если в радика 29 эле -2 -С(=Х)-2-А А - водород, а 2 - МК 7, С или Б,то 2 не является 0 или Я,ги замещенный фенил представляет,фенил, замещенный галоидом, гидроксиамино, С-С 4 - алкилокси или С -С-алкилом,при условии, если Ь -водород, С -С,-алкил илибензил, а К - С - А 11 сС -С-алкилоксиэтил, С 1С 4-алкенилоксиэтил или Феноксиэтил, радикал - А= А - А =А, - не является3д вухвал ент ным радикал ом формулы -СН=СН-СН=СНи ч а ю щ и й с я тем, что, нение общей Формулы где К 4, В, и, С, К, А -А 4 имеют указанные значения, алкилируют соединением Формулы где Ь имеет указанные значения;Ч - реакционноспособная отщепляемая группа,в инертном к реакции растворителеи/или в присутствии основания и принеобходимости превращают соединенияобщей формулы (1) в терапевтическиактивную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки кислотой,или превращают кислую соль в свободное основание с помощью щелочи или-МСН-СН=СН проводят О-алкилирование соединенийобщей формулы (1), где С - кислороди К 1 - водород, с использованиемагента О-алкилирования в полярном апротонном растворителе с получениемсоответствующих соединений, в которых К 1 имеет значения иные, чем водород, или И-алкилирование соединенийобщей формулы (1), где С - Н и Кводород, в полярном апротонном растворителе с использованием карбоновойкислоты или ее производных, или осуществляют восстановительное Б-апкилирование соединений общей формулы(1), где С - ИН и К 1 - водород, ватмосфере водорода в присутствии катализатора, или превращают соединения общей формулы (1), где атом азота вгруппе пиперазина или гексагидроН 1,4-диазепина замещен группой С-С- алкилоксикарбонила, в соответствующие соединения, где атом азота в кольце замещен метилом при восстановлении исходных соединений литийалюминийгидридом, или проводят гидропиз соединений общей формулы (1), где К 4 -С 1-Со-алкилоксикаРбонил, в пРисУтствии основания получаемых соединений,где К - карбоксил, или гидрированиесоединений общей формулы (Т), содер 15 жащих цианозаместители в присутствиикаталитически активного благ.ородногометалла в спирте с получением соединения, содержащего аминометил,-СОО-Сн-СН 3 -Н-СН-СН=СН142,9 фС Яс СН 183,1 С НСН 1 Я С 1 -Я=СН-СН С 1 О г Тол 1165 фс Н 3Ь 1 СНСН - С Н -2 Н1637663 при условии, если Ь = Н, С,-С 4-алкил, бензил и Е-С-А 11. = С 1-Са-алкилоксиэтил, то группа: .-А=А-А=А 4- Ф -СН=СН-СН=СН- , обладающих антигистИзобретение относится к способуполучения производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов, обладающих полезными Фармакологическими свойствами.Цель изобретения - синтез новых соединений по своей активности превосходящих астемизол, обладаюцнй тем жевидом активности,А, Получение промежуточных соединений,П р и м е р 1. 2350 ч. хлористого 20водорода пробулькивают через 5600 ч.охлажденного этанола (ледяная баня)при 10 С. Затем по каплям добавляютв течение 45-минутного периода времени 1500 ч. 1-(Фенилметил) -4-пипери 25дин ацетонитрила, По завершении содержимое перемешивают в течение 20 чпри комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают в 2400 ч. ацетонитрила. Продукт реакции. отфильтровывают, промывают с помощью 560 ч, ацетонитрила ивысушивают, получая 2000 ч, (85,77).дихлоргидрата 0-этил-(Фенилметил) -4-пиперидинэтанимидата (соединение 351 П) .Пример 2а) Смесь 46 ч. этилового эфираг ексагидро-оксоН-азепин-карбоновой кислоты, 26 ч. бензиламина, 402 ч. 4 Х-ного раствора тиофена в метаноле и 400 ч, метанола гидрируют принормальном давлении и при комнатнойтемпературе с помощью 4 ч. 107-ногокатализатора палладия на древесном 45угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 69,1 ч. (100 ) этилового эфирагексагидро- (фенилметил) -амино 1 Н-азепин-карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 2 П) .б) 69,1 ч, этилового эфира гексагидро- (фенилметил) -аминоН-азепин-карбоновой кислоты гидрируют в55присутствии 4 Х-ного раствора тиофенав метаноле и метанола при нормальномдавлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 103-ного катализааминным действием и, в сравнении с известными, более активны и менее токсичны. 7 табл . 1тора палладия на древесном угле, После поглощения расчетного количестваводорода, катализатор отфильтровывают и Фильтрат выпаривают, получая46,9 ч, (1003) этилового эфира 4-аминогексагидроН-азепин-карбоновойкислоты в виде остатка (соединениеЗП),в) К перемешиваемой и охлаждаемой (-10 С) смеси 63 ч. сероуглерода,52, 1 ч . М,М -метантетраил-бис-(циклогексанамина) и 360 ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям 46,9 ч. этилового эфира 4-аминогексагидроН-азепин-карбоновой кислоты. После завершения добавления реакционную смесьперемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, Реакционную смесьвыпаривают и остаток перемешивают вдиизопропиловом эфире. Выпадающий осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 70,75 ч. (100 Ж) этилового эфира гексагидро-изотиоцианатоН-азепин-карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 4 П).П р и м е р 3. К перемешиваемойи охлаждаемой смеси 4 ч. гидроокисинатрия в 60 ч. воды последовательнодобавляют 7,9 ч, сероуглерода и17,2 ч. этилового эфира 4-амино-пиперидинкарбоновой кислоты при температуре ниже 10 фС. Перемешивание продолжают в течение 30 мин при этойтемпературе. Затем к смеси добавляют по каплям 10,9 ч. этилового эфира хлоругольной кислоты (экзотермическая реакция: температура повышается примерно до 35 С) . После завершения прикапывания перемешивание продолжают в течение 2 ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и продукт реакции экстрагируют топуолом. Экстрактвысуиивают, фильтруют и выпаривают,получая 22 ч. (1037) этилового. эфира4-из отиоциа нато-пип ер иди икар б оновой кислоты в виде остатка (соединение 5 П),Подобным образом получают также:4-из отиоциа на то-(Фенилметил) -пиперидин в виде остатка (соединение 6 П)Заказ 827 Тираж 242 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул, Гагарина, 101 2 3 16 18 19 20 21 22 24 25 0,02 0,01 0,02 0,04 0,04 0,04 0,02 0,02 0,02 0,04 273037395710 8894951059893104106 0,04 0,01 0,02 0,04 0,04 0,04 0,04 0,01 0,005 0,02 0,02 0,02 0,005э тил овый эфир 3-и зоти оциа ната- пирралидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 7 П) .Пример 4.а) Смесь 19 ч. 2-хлор-нитропи 5 ридина, 13,5 ч. 2-этоксиэтанамина,13 ч. гидрокарбоната натрия и 240 ч. этанола перемешивают в течение 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения смесь фильтруют над диатомовой землей и фильтрат выпаривают, получая 25,5 ч. (1007) И-(2-этоксиэтил)-3-нитро- пиридинамина в виде остатка (соединение 8 П) .б) Смесь 25,5 ч., И-(2-этоксиэтил) - З-нитро-пиридинамида, 2 ч. 47,-ного раствора тиофена н метаноле и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном 20 давлении и при 50 С с помощью 3 ч, 107-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат вы паривают, получая 25 ч. (1003) И -(2- этоксиэтил) -2,3-пиридиндиамина в виде остатка (соединение 9 П).в) Смесь 25 ч. М"-(2-этоксиэтил) - 2,3-пиридиндиамина, 43 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-пиперидинкарбоновай кислоты и 450 ч . тетрагидрофурана перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток обрабатывают трихлорметаном. Органический слой дважды промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 35 ч (73,7 Е) этилового эфира 4- 2- (2-этоксиэтил) -амина-пиридинил -амино 1-тиооксометил-амино 145 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 10 П) .Подобным образом получают также соединения, приведенные в табл.1.Кроме того, получают этиловый 50 эфир 4-Г 2- Г 2-(диэтиламино) -этил 1- амино 1-3-пиридинил 1-амино 1-тиооксометил-амино 1-1-.пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 24 П).55Пример 5.а) Смесь 37,5 ч. 4-изотиоцианато-метилпиперидина, 21,8 ч. 4-метокси,2-бензолдиамина и 270 ч, тетрагидрофурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 чСодержимое выпаривают,фпопучая 44 ч, 1007) М-(2-амина-метоксиАенил)- И -(1-метил-пиперидинил)-тиомочевины в виде остатка (соединение 26 П).б) Смесь 44 ч. М-(2-амина-метоксифенил)-И -(1-метил-пиперидинил) - тиомочевины, 38,9 ч, окиси ртути (11) и 270 ч, тетрагидрофурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии над диатомовой землей и Фильтрат выпаривают, Остаток очищают с помощью колоначной хроматографии над силикагелем, сначала используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему), а затем смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (85:15 по объему), в качестве элюентов. Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают, получая 50,5 ч. (1007) 5-метокси-Ив (1-метил- пиперидинил)- 1 Н-бензимидазол-амина в виде остатка (соединение 27 П) .Подобным образам получают также 5, 6-димет окси-И - (1-метил-пип еридинил) - 1 Н-бензимидазол-амин (соединение 28 П) .П р и м е р 6 Смесь 32 ч. 1-хлор-этоксиэтана, 94,5 ч, дибромгидрата И-(4-пиперидинил) - 1 Н-бензимидазоп- амина, 90 ч. карбоната натрия и 540 ч. М,И-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 70 ;. После охлаждеония реакционную смесь выливают в во" ду. Продукт реакции экстрагируют дихлорметанам. Экстракт высушивают, Фильтруют и выпаривают, Остаток кипятят в ацетанитриле. После охлаждения выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 4.2,4 ч. (58,8 Х) И- -(2-этоксиэтил)- 4-пиперидинилН - бензимидазол-амина; Т п, 212 фС (соединение 29 П).П р и м е р 7. Смесь 36,6 ч, дибромгидрата И-(4-пиперидинил) - 1 Н-бензимидазол-амина, 10 ч. поли-(оксиметилена), 2 ч. 47.-ного раствора тиофена в метаноле, 200 ч. метанола и 20 ч. гидроокиси калия гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 10 Ж-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильт 163 766340 ровывают и фильтрат выпаривают, Остаток обрабатывают раствором гидро",окиси натрия, Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высу 5шивают, получая 13,7 ч, (59,47) И(1-метил-пип еридинил) - 1 Н-б ензимидазол-амина (соединение ЗОП) .П р и м е р 8, К перемешиваемойдисперсии 28,9 ч. этилового эфира 104-(1 Н-бензимидазол-иламино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты в 282 ч.И,И-диметилформамида добавляют 4,8 ч.507-ной дисперсии гидрида натрия ватмосфере азота (выделение газа, слег ка экзотермическая реакция) . Смесьперемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. По каплям при10" Г добавляют 8,3 ч. хлорацетонитрила, охлаждая при этом на ледяной ба-, 20не. После завершения добавления температуре позволяют достигнуть комнатной температуры, а затем перемешивают втечение ночи,. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде 25и 4-метил-пентаноне Разделенныйорг а нич ес кий сл ой пр омыва ют триждыводой, высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток очищают с помощьюколоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5,по объему) вкачестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остатоккрнсталлизуют из толуола. Продуктреакции отфильтровывают и высушивают,получая 12,4 ч, (37,8 Х) этилового эфира 4-1-цианометил) - 1 Н-б ензимидазол 2-ил 1-амино 1-1-пиперидинкарбоновойкислоты в виде остатка (соединение31 П),П р и м е р 9. Смесь 9 ч. этилового эфира 4-2- Й 2-этоксиэтил)-акино-пиридинил 1 аминотиооксометил 1амино-пиперидинкарбоновой кислоты, 4513 ч. окиси ртути (11), 0,1 чсерыи 120 ч. этанопа перемешивают в течение 2 ч. при температуре кипения с4обратным холодильником. Реакционнуюсмесь фильтруют над диатомовой землей и Фильтрат выпаривают. Остаток50превращают в хлоргидратную соль в 2 пропаноне, Соль отфильтровывают ивысушивают, получая 6,5 ч, (71,0 Ж)монохлоргидрата этилового эфира 4 ГЗ-(2-этоксиэтил) -ЗН-имндазо(4, 5-Ъ) -55пиридин-иламино 1-1-пнпридинкарбоновой кислоты; Т п 185"С (соединение 32 П),Подобным образом получают соединения, приведенные в табл .2.1Кроме того, получают этиловый эфир 4-ГСЗ- Ь-(диэтиламино) -этил 1-ЗН- имидазо, 5-Ь -пиридин-ил-амико 1- 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 41 П) .П р и м е р 10. Смесь 22,4 ч, Х- 1(2-этоксиэтил) -амико-пиригмщинил 1-И - 1- (Фенилметил) -4-пип еридинил 1-тиомочевины, 17,3 ч. окиси ртути (11), 0,1 ч. серы и 270 чтетрагидрофурана перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии над диатомовой землей. Фильтрат выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 16,3 ч. (79,37) 9-(2-этоксиэтил)-И-(фенилметил)-4-пиперидинил 1-9 Н-пурин- амина в виде остатка (соединение 42 П) .Подобным образом получают также:этиловый эфир 4- 1-(2-этоксиэтил) - 1 Н-имидазо,5-с 1-пиридин-ил 1-амино-пиперидин сарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 43 П);этиловый эфир 4- 3-(2-этоксиэтил)- ЗН-имидазо,5-с 1-пиридин-ил 1 -амино-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 44 П);этиловый эфир 4- ИЗ- (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо,5-Ь 1 -пиридин- ил 1-амино-гексагидроН-азепинв : карбоновой кислоты в виде остатка ( с оеди нени е 4 5 П);метиловый эфир (цис+транс) -4-ПЗ- (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо,5-Ь - пиридин-ил-амино 1-3-метил-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 46 П).П р и м е р 11. Смесь 13 ч.,И- 12-этоксиэтил) -амино 1-5-метилфенил 1- И -(1-метил-пиперидинил -тиомочеви 1ны, 8,8 ч. окиси ртути (1 Т) и 90 ч. тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь Фильтруют в горячем состоянии над диатомовой землей и фильтрат выпаривают, Остаток очищают с помощью копоночной хроматог 637663 1 О20 П р и м е р 13, К перемешиваемой смеси 36,64 ч. этилового эфира 4-окси-пиперидинкарбоновой кислоты и50 940 ч. М,И-диметилформамида добавляют по частям 10 ч. 507.-ной дисперсии гидрида натрия при комнатной температуре в атмосфере азота. После завершения добавления перемешивание55 продонжают в течение 1 ч при комнатной температуре, Раствор 45 ч. 2- хлор-(2-этоксиэтил) -1 Н-бензимидазола в М,И-диметилформамиде добавляют рафии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, Оста 5 ток превращают в (Е) -этендикарбонатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 6,2 ч (30,57) (Е) -этендикарбонатной соли 1-(2-этоксиэтил)-5-метил-М-(1-метил-пиперидинил)-1 Н-бензимидазол- амина; Тпк 218,4 ОС (соединение 47 П).П р и м е р 12. Смесь 120 ч, дихл оргидрата 0-э тил- (фенил метил) -415 пиперидинэтанимидата, 45,9 ч. 2-(2,3- диамино-пиридинил)-этанола и 400 ч, метанола перемешивают .в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Другую порцию 60 ч, дихлоргидрата О-этил-(фенилметил) -4-пиперидинэтанимидата добавляют и перемешивание продолжают в течение 8 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После ох лаждения реакционную смесь выпарива.ют и остаток растворяют в воде. Водный слой обрабатывают раствором гидроокиси аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насьшенного аммиаком, (95 ф 5 по объе 35 му) в качестве элюента, Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают, получая 87 ч. (82,77.) 2- Г в (Фенилметил)-4-пиперидинил 1 - метил 1-ЗН-имидазо-Г 4,5-Ъ 1 -пиридин-этанола в виде40 остатка (соединение 48 П) .Подобным образом получают также 3-(2-этоксиэтил)-2-Г. в (Фенилметил) - 4-пиперидинил-метил 1-ЗН-имидазо 5-Ь 1-пиридин в виде остатка (соеФ 145 динение 49 П). по каплям при 50 фС, По завершении содержимое перемешивают в течение ночи при 50 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном.Экстракт высушивают, Фильтруют и выпаривают, получая 50 ч. (69,1 Х) этилового эфира 4- 1-(2-этоксиэтил)-1 Нбензимидаэол-ил-окси 1-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка(соединение 50 П),П р и м е р 14, Смесь 14 ч, этилового эфира 4-3-(2-оксиэтил)-ЗИ-имидазо, 5-Ъ 1 -пиридин-ил 1 -амино 1-1 пиперидинкарбоновой кислоты, 22 ч.гидрокиси калия и 160 ч. 2-пронано-ла перемешивают в течение ночи притемпературе кипения с обратным холодильником, Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде.Водный слой высаливают с помощьюкарбоната калия и продукт реакцииэкстрагируют тетрагидрофураном, Экстракт высушивают, Фильтруют и выпаривают, Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 5,5 ч.(Е)-этендикарбонатная соль Х,И-диз тил- (4-пип ер иди нилами н о) -ЗН- имидазо,5-Ь 3-пиридин-З-этанамина; Тп 180,8 С (соединение 64 П);1 в (2-метоксиэтокси)-метил 1-И- (4-пип еридинил) - 1 Н-б ензимида зол- амин; Т п 148,5 С (соединение 65 П) .П р и м е р 15. Смесь 27 ч. этилового эфира гексагидров Г 1 - 2-(2- пиримидинилокси) -этил 1-1 Н-бензимидазол-ил 1 - амино 3-1 Н-азепин-карбоновой кислоты, 160 ч. 1-бутанола, 28 ч. гидроокиси калия и 2 ч. воды перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавляют водой и содержимое экстрагируют бутанолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в воде и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, Ос 163766таток превращают в (Е) -этендикарбонат - ную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 9,77 ч.38,57) (Е) -этендикарбонатной соли (1:2) 2- Г(гексагидроН-азепин"ил)" амино 1 "1 Н-б ензимида з ол-э та н ола;Тгп, 176,1 С (соединение 66 П).Подобным образом попучают также (Е)-этендикарбонатную соль (2:3)10 3-(2-этоксиэтил) -М-(гексагидроН- азепин-ил) -ЗН-имидазо, 5-Ъ 1 -пири" дин-амина; Т п 180,0 С (соединение 67 П) .П р и м е р 16. Смесь 105 ч, этилового эФира 4-1-(2-этоксиэтил) - 1 Н-б ензимида з ол-ил 1-амин о-г ексагидроН-азепин-карбоновой кислоты, 79 ч. гидроокиси калия и 833 ч, 1-2-этандиола перемешивают в течение2 ночи при температуре кипения с обратным холодильником, Реакционную смесь перегоняют под вакуумом и остаток растворяют в дихлорметане. Органическую фазу Фильтруют и фильтрат вы паривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (90: 10 по объему) в качестве элюента. Чистые Фракции соби-, 30 рают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль щавелевой кислоты.Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая.16,4 ч. (9,9 Х) моногидрата щавелевокислой соли (1:3) 1-(2-этоксиэтил)- И-(гексагидроН-азепин-ил) - 1 Н-бензимидазол-амина (соединение 68 П),П р и м е р 17. Смесь 140 ч, 2- 40 2-2-Г 1 -(Фенилметил) -4-пиперидинил 1-амина -1 Н-б ен зимидазол-ил- : этокси-этансла и 480 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с по мощью 5 ч, 10%-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода, катализатор отфильтровывают над диатомовой землей и фильтратвыпаривают. Остаток кристаллизуют50 дважды из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 53,3 ч. (46,0 Х) 2- 2- 2- (4-пиперидиниламино) - 1 П-б ензимидаз ол-ил-этокси-этанола; Т п 163,7 Со 55 (соединение 69 П) . Подобным образом получают также: 2(Е) -этендикарбонатную соль (2:3) 3- (2-эт оксиэтил) -2- (4-пиперидинил метил) -ЗН-имидазо, 5-Ь 3 -пиридина;Тп 1, 177,9 С (соединение 70 П);дигидрат щавелевокислой соли (1:3) этилового эфира И-Г 2-(4-пиперидиниламино)-ЗН-имидазо,5-Ь 1 -пиридин 3-ил 1-этил 1-глицина; Т п 187,8 С (соединение 71 П) иИ-этил-И- 12-(4-пиперидиниламино) -ЗН-имидазо, 5-Ь -пирид-ил 1 этил-ацетамид; Т 156,7 С (соединение 72 П),П р и м е р 18. Смесь 16,3 ч,9-(2-этоксиэтил) -И-(Фенилметил)4-пиперидинилН-пурин-амина и200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 10%-ного катализатора палладия на древесном углеи 6 ч. катализатора никеля Ренея. Пос-ле поглощения вычисленного водорода, катализатор отфильтровывают и Фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии надсиликагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиа"ком, (90:10 по объему) в качестве элюента. Первую Фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этендикарбонатную соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1,98 ч, (8,6 Е) полугидрата (Е)-этендикарбонатной соли (1:2) 9-(2-этоксиэтил)-(4-пиперидинил) -9 Н-пурин-амина; Т п 192,8 С (соединение 73 П).П р и м е р 19, К перемешиваемой и кипящеи с обратным холодильником смеси 13,5 ч. 2- 9-(Фенилметил)-4- пиперидинилметил 1-3-2-(2-пропенил" окси)-этил 1 -ЗН-имидазо,5-Ь 1-пири- дина и 90 ч. топуола по каплям добавляют 5,4 ч, этилового эфира хлор- угольной кислоты. После завершения добавления пер емешивание продолжают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и содержимое обрабатывают карбонатом калия. Продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, п опучая 14 ч. (75, 17) этилового эфира 4-ПЗ-(2-пропенилокси) -этил 1- ЗН-имидазо,5-Ь-пиридин-ил-метил 1-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 74 П).В. Получение целевых соединений.П р и м е р 20. Смесь 1,08 ч. 1- хлор-этоксиэтана, 2,9 ч. 3-(2-этоксиэтил) -И-(4-пиперидинил) -ЗН-имидазо, 5-Ь-пиридин-амина, 1, 06 ч. кар"5 боната натрия и 45 ч. М,М-диметилацетамида перемешивают в течение ноОчи при 70 С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют 4-метил-пентаноном. Экстракт высушивают, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают Аильтрацией на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанона (96:4 по объе 15 му) в качестве элюента, Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают.Остаток превращают в щавелевокислую соль в метанолеСоль отфильтровывают и высушивают, получая О, 7 ч, (12,97) щавелевокислой соли (1 ф 2) 3-(2-этоксиэтил)"М- -(2-этоксиэтил) - 4-(пиперидинил-ЗН-имидазо,5-Ь - пиридин-амина; Т п 176, 1 С (соединение 1), 25Подобным образом получают также соединения, приведенные в табл.4. 20 Следуя подобным методикам получают также:1- (2-метоксиэтокси) -метил-И- - 30 2-(4-метоксифенил) -этил 1 -4-пиперидинил 1-1 Н-бензимидазоп -2-амин (соединение 32) и (Е)-2-бутендиоат (1:2); Т п 164 С;1- (2-метоксиэтокси)-метил-И-(2-этоксиэтил)-4-пиперидинил 1-1 Н- бензимидазол-.амин (соединение 33) и (Е)-2-бутендиоат (2:3); Тп 160,2 фСП р и м е р 21. Смесь 6 ч. 1-(2- бр омэтил) -1, 3-дигидр оН-б ензимида зол-она, 7,63 ч. 2-12-12-(4-пипериди нилами но) -ЗН-и. яда з о, 5-Ь 1-пиридин-ил -этокси-этанола, 3 ч, карбоната натрия и 47 ч, М,М-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 45 70 С. После охлаждения реакционнуюосмесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экст ракт высушивают, Аильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью кодо ночной хроматограАии над силикагелем используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (95: 5 по объему) в качестве элюента, Чистые Аракции собирают и элюент выпаривают, Остаток кристаллизуют дважды из 2-пропанола. Продукт реакции отАильтровывают и высунивают, получая 6,8 ч. (58,4 Е) 1,3-1,3-дигидро-4-ГЗ-Р-(2-оксиэтокси) -этил-ЗН- имида з о 4., 5-Ь пириди н-ил 1 - амин о- пип еридинил 1 -э тил -2 Н-б ензимида зол- она; Т щ, 177 С (соединение 34) .Подобным образом получают также соединения, приведенные в табл.5П р и м е р 22, Смесь 3, 1 ч. метансульфоната (сложный эфир) 2-тиоФенэтанола, 7 ч. щавелевокислой соли (1:2) 3-(2-этоксиэтил)-И-(4-пиперидинил)-ЗН-имидазо,5-Ь 1-пиридин- амина, 1,6 ч. карбоната натрия и 75 ч. И,М-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 80 С, Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют 4-метил-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (973 по объему) в качестве элюента. Чистые Аракции собирают в элюент, выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 4,59 ч, (52,77) щавелевокислой соли (1:2) 3- (2-этоксиэтил)-И-2-(2-тиенил)- этила-пиперидинил 1 -ЗН-имидазо,5-Ь -пиридин-амина; Тя 218,2 С (соединение 48) .П р и м е р 23, Смесь 9,4 ч. 2- хлорацетонитрила, 30 ч. 3-(2-этоксиэтил)-М-(4-пиперидинил)-ЗН-имидазо,5-Ъ-пиридин-амина,. 11 ч. карбоната натрия и 658 ч. И,И-диметилформамида перемешивают в течение двух д ней при комнат ной т емп ер а тур е. Р еакционную смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью кол он очной хроматографии над силикагелем, используя смесь три" хлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюентаЧистые Аракции собирают и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в диизопропиловом эфире, Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 7,2 ч. (213) 4- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо,5-Ь 1-пиридин-ил 1-амино- пиперидинацетонитрила. Т п 141,4 С ( с оеди не ни е 49) .Подобным образом п.олучают также:И - 2, З-дигидро,4-бензодиок син-ил) -метил-пиперидинил- (2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо,5-Ь -пиридин-амин; Тг 1 140,фС (соединение 50)3- ( 2-э т окси э тил) - М - (4-метил Н-имида зол-ил) -метил-4-пип еридинил-ЗН-имидазо-Ь 1 -пиридинамин; Т п 187,9 С (соединение 51);щавелевокислая соль (1: 2) этилового эфира 4-13-(2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо-"4 5-Ъ 1-пиридин-ил -амино 1 Ф,в 10 1-пиперидинуксусной кислоты; Т я 186, 5 С (с оединение 52).;Е-этендикарбонатная (2: 5) и 2-пропионовокислая (1: 1) соль 3-1 2-14- 1 1 - 12-(диметиламино) -этила -1 Н-бензимидазол-ил -амино-пиперидинил - этил 1-2-метилН-пиридо, 2-а-пиримидин-она; Т щ 174,6" С (соединение 53);моногидрит (Е) - этендикарбонатнойсоли 3- 2-14-1 13- 2-(диэтиламино) - этил"1-ЗН-имка зо, 5-Ь -пиридин- ил брамино в 1 в пиперидинил-этила-метилН-пиридо,2-а 1-пиримидин- она; Тп 132,3 С (соединение 54); 25полугидрат (Г)-этендикарбонатной сопи (2:3) 6-12-4-ЦЗ-(2-этоксиэтил)1 -ЗН- мидазо,5-Ь-пиридин- ил в метил-пиперидинил 1-этил- метил в -тиазоло,2-а" в пиримидин 30 5-она; Тп 152,4 С (соединение 55) .П р и м е р 24. Смесь 3,7 чй 2- бромэтил)-сульфонил-бензола, 4,34 ч.3-(2 - этоксиэтил) -И - (4-пиперидинил)- ЗН-имидазо,5-а -пиридин-амина,.2,5 ч. гидрокарбоната натрия и 120 ч. 35 этанола перемешивают в течение 2 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь отФильтровывают над диатомовой землей и Фильтрат выпаривают. Остаток раство 40 ряют в воде и продукт реакции экстрагируют 4-метил-пентаноном Экстракт высушивают, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают Остаток кристаллизу 50 ют из смеси тетрагидрофурана и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 2,6 ч. (37,1 Е) полугидрата 3-(2-этоксиэтил)-И - 2-Фенилсульфонил)-этил-пиперидинил 1-ЗН-имидазо, 5-Ь 1-пи - 55 ридин-амина; Т д 101,9 С (соединение 56).Подобным образом получают также: 3-(2-этоксиэтил) -И-2-(фенилтио)-этила-пиперидинил 1 - ЗН-имидазо,5-Ь-пиридин-амин; Т п 102,5 С (соединение 5);4- Ь-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо,5-Ь -пиридин-ил-амино-М-(1-метилэтил) -1-пиперидинпропанамид; Т я 163,7 С (соединение 58);щавелевокислая соль 1: 21 3-(2- э токсиэтил) -М-(2-пр опенил) -4-пиперидинил 1-ЗН-имидазо, 5-Ь 1-пиридин-амина; Тп 183,8 фС (соединение 59);4- 1 3-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо,5-Ь 1-пиридин-ил 1-метился-И-(1-метилэтил) -1-пиперидинпр опанамид;Т г, 98,8 С (соединение 60).П р и м е р 25. Смесь 4,53 ч. хлорцетонитрила, 17,3 ч. 3-(2-этоксиэтил)- 2-(4-пиперидинилметил)-ЗН-имидазо,5-Ь-пиридина, 6 ч. М,М-диэтилзтанамина (триэтиламина) и 94 ч. М,М-диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 23, 75 ч. (1007) 4- Ь-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидаз о, 5-Ь-пириди н-ил 1 - метил-пипе, - . ридинацетонитрила в виде остатка (соединение 61) . 111 р и м е р 26, К перемешиваемой смеси 2,6 ч. 2-(4-пиперидиниламино)- ЗН-имидазо- ,5-Ь-пиридин-З-этанола и 90 ч. И,И-диметилформамида добавляют 0,5 ч, 503-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре по каплям при охлаждении добавляют 1,2 ч З-бром-пропена, После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакционную смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1 ч. (20,77) щавеленокислой соли (1:2) 2- Г 1-(2- пропенил)-4-пиперидинил 1-амино-ЗН 7 163 76имидазо,5-Ь 1-пиридин-З-этанола;Т и, 188,4 фС (соединение 62).П р и м е р 27. К перемешиваемойи охлаждаемой (ОфС) смеси 4,34 ч.3-(2-этоксиэтил)-И-(4-пиперидинил) - 5ЗН-имидазо,5-Ъ 1-пиридин-амина,1,53 ч. триэтиламина и 130 ч.дихлорметана по каплям добавляют раствор 1,63 ч. этилового эфирахлоругольной кислоты в дихлорметане, 10После завершения добавления, температуру доводят до комнатной температуры. Смесь промывают водой и разделенный органический слой высушивают,фильтруют и выпаривают. Остаток очища" 5ют с помощью колоночной хроматограФии над силикагелем, используя смесьтрихлорметана и этанола (95: 5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, 20Остаток превращают в (Е)-этендикарбонатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получаяО, 02 ч . (25, 17) (Е)-2-этенкарбонатнойсоли (2:3) этилового эфира 4"13-(225этоксиэтил)-ЗН-имидазо,5-Ь 1 -пиридин-ил-амино 1-1-пиперидинкарбоновой кислоты; Т153,8 С(соединение63) .Подобным образом получают также 30щавелевокислую соль (2:5) этиловогоэфира 4-1-(2-этоксиэтил) -1 Н-имидазо,5-с -пиридин-ил 1-амино 1-, 1 пиперидинкарбоновой кислоты; Т п157,5 С (соединение 64),П р и м е р 28. К перемешиваемойсмеси 4, 13 ч . 2- 1( 1-метил-пиперидинил)-амино 1-3 Н-имидазо,5-Ь 1 -пиридин-этанола и 90 ч, И,И-диметилформамида добавляют 0,75 ч, 50%-ной 40дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют 1,7 ч.2-хлорпиримидина. Содержимое перемешивают в течение 1 ч. при комнатной 45температуре и реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют трихлорметаном, Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают.Остаток кристаллизуют из ацетопитрила. Продукт реакции отфильтровываюти высушивают, получая 1,7 ч. (32,0 Х)И-(метил-пиперидинил) -3- 2-(2 пиримидинил окси) -э тил 1 -3 Н-имида з о 4,5-Ь 1-пиридин-амина; Т158, 1 С(Е)-этендикарбонатная соль (13) М-(1-метил-пиперидиьптл)-3- 2-(2- пропинилокси)-этил-ЗН-имидазо,5- Ь-пиридин-амина; Т п 1 196,2 фС (соединение 70).П р и м е р 29. К перемешиваемому раствору 11,9 ч. 2- 1-(фенилметил)- 4-пиперидинил 1-амино 1-ЗН-имидазо,5-Ь 1-пиридин-З-этанамина в 160 ч. И,И-диметилформамида добавляют 4,41 ч. этилового эфира хлоругольной кислоты и 4,05 ч. триэтиламина. Реакционную смесь медленно нагревают до 50 фС и перемешивают сначала в течение 18 ч при этой температуре, а затем в течение 18 ч при 70 С. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в растворе карбоната натрия в воде. Продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют дважды из этанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 6,6 ч. (26,77) моногидрата щавелевокислой соли (1 фЗ) этилового эфира И-12-.1-(Фенилметил) -4-пиперидинил 1-амино-ЗН-имидазо,5-Ь 1 -пиридин-ил 1-этил-глицина; Тп 1 169,5 С (соединение 71).П р и м е р ЗО. Смесь 1,6 ч. псцти(оксиметилена), 8,1 ч. этилового эфира 4- Я-(2-аминоэтил) -1 Н-бензимидаз-ил 1-амино 1-1-пип еридинкарбоновой кислоты и 200 ч. метанола гидри
СмотретьЗаявка
4355374, 05.03.1988
Жансен Фармасетика Н. В
ФРАНС ЭДУАРД ЖАНССЕНС, ГАСТОН СТАНИСЛАС МАРСЕЛЛА ДИЛ, ЖОЗЕФ ЛЕО ГИСЛАНУС ТОРРЕМАНС, ФРАНСУА МАРИЯ САММЕН
МПК / Метки
МПК: C07D 487/04
Метки: 1-алкилзамещенных, бензимидазолов, производных
Опубликовано: 23.03.1991
Код ссылки
<a href="https://patents.su/22-1637663-sposob-polucheniya-proizvodnykh-1-alkilzameshhennykh-benzimidazolov.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов</a>
Предыдущий патент: Способ получения безводного бихромата натрия
Следующий патент: Способ получения серебряных пигментов
Случайный патент: Способ промывки водой засоленных земель