Способ получения 4-(2-оксиэтиламино) -2, 2, 6, 6 тетраметилпиперидин-1-оксила

Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 060478 (21) 2601213/23-04 51)М. К . С 07 О 211/94 с присоединением заявки Мо Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(23) Приоритет Опубликовано 300680. Бюллетень Йо 24 Дата опубликования описания 300680(71) Заявитель Ордена Ленина институт химической физики АН СССРИзобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 4-(2-оксиэтиламино)-2, 2,6,6-тетраметилпиперидин-оксила, который используется в фармацевтической промышленности и медицине для получения спин-меченных аналогов ацетилхолина с целью выявления механизма действия анестетиков и механизма передачи нервного импульса.Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам является способ 1 получения 4-(2- -оксиэтиламино)-2,2,б,б-тетраметилпиперидин-оксила, заключающийся во взаимодействии 2,2,б,б-тетраметил- -оксопиперидин-оксила с моноэтанолом в присутствии натрийцианооргидрида, с удалением образующейся воды с помощью молекулярных сит, в среде абсолютного метанола при рН 7-8 и комнатной температуре в;ечение 48 ч. После фильтрования и упаривания реакционной смеси полученное масло вливают в воду, доводят рН до 4-5 добавлением соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Водный слой подщелачивают едким натром, насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлороформом. После сушки над сульфатом магния экстракт упаривают и очищают че-,рез хроматографическую колонку сокисью алюминия. Выход целевого продукта 60,Недостатками известного способаявляется низкий выход целевого продукта, при этом он получается в загрязненном виде, поэтому требуетсядополнительная длительная очисткаего на хроматографической колонкеПроцесс - длительной (свыше двух суток). Восстановитель - натрийцианборгидрид является труднодоступнымсоединением и применим лишь для лабораторных исследований.Перечисленные недостатки не позволяют осуществить промышленную реализацию этого процесса.Цель изобретения заключается вповышении выхода целевого продуктаи интенсификации процесса.Поставленная цель достигается описываемым способом получения 4-(2-оксиэтиламино)-2,2,6,б-тетраметилпиперидин 1-оксила, заключающимся вовзаимодействии 2,2,б,б-тетраметилоксопиперидин-оксила с моноэтаноламином в среде растворителя, напри743995 Формула изобретения ЦНИИПИ Заказ 3653/2 Тираж 495 Подпйсное Филиал 1 П 1 П Патент, г. Ужгород, улПроектная, 4 мер толуола или бензола, при температуре 80-115 С, в присутствии органических кислот н количестве 0,2-2, обычно бензойной или и-толуолсульфокислоты, с одновременной азеотропной отгонкой выделив;,ейся воды с последующим восо анов.":=нием образовавшегося продукта натрийборгидридом в растворе метанола.Выход целевого продукта состав - ляет 8 -88Отличительными признаками процесса является проведение взаимодействия при 80-115 С в присутствии катализатора органической кислоты в количестве 0,2-2последующим восстановлением образовавшегося продукта с помощью натрийборгидрида, что позволяет повысить выход целевого продукта и интенсифицировать процесс.Использование предлагаемого способа позволяет повысить выход целевого продукта до 85-88 и получить его в практически чистом виде, не требующим дополнительной очистки, сократить длительность процес=а более, чем вдвое, упростить технологическое оформление за счет исключения стадии хроматографической очистки и исключить из процесса труднодоступные реактивы. Кроме того, большим удобством является необычно высокая устойчивость промежуточного соединения к окислению.П р и м е р 1. Получение 4-(2- -оксиэтилимино)-1-окси,2,6,6 -тетраметилпиперидина (111).6,8 г (0,04 моль) 2,2,6,б-тетра- метил-оксопиперидин-оксила (соединение 11), 3,66 г (0,06 моль) моноэтаноламина и 0,1 г бензойной кислоты растворяют в 50 мл толуола и кипятят раствор 1 ч. Затем присоединяют к колбе водоотделитель Дина-Старка и кипятят раствор еще 30-40 мин,По окончании реакции раствор охлаждают, выпавшие кристаллы отделяют и сушат на воздухе. Выход соединения 111 7,5 г (87,6); т.пл, 173 С (толуол или диоксан).Найдено,: Б 13,00 г М 214 (массспектроскопически).Вычислено,: И 13,07; М 214.Пример 2. 6,8 г (0,04 моль) соединения 11, 3,66 г (0,06 моль) моноэтаноламина и 0,01 г и-толуолсульфокислоты растворяют в 50 мл толуола и кипятят раствор 1 ч. Затем присоединяют к колбе водоотделитель Дина-Старка и кипятят раствор 30 - 40 мин. По окончании реакции раствор охггаждают, выпавшие кристаллы отделяюти сушат на воздухе, Выход соединения 111 ",. г (84,2); т.пл, 173 С,Продукт не дает депрессии т.пл. ссоединением, полученным в примере 1.П р и м е р 3. Получение 4-(2-оксиэтиламино) -1-оксил,2,6,б-тетраметилпиперидина (1).4,28 г (0,02 моль) соединения 111растворяют в 20 мл метанола, прибавляют 0,76 г (0,02 моль) ИаВН и оставляют раствор на ночь. Растнорительупаривают без нагревания, остатокзкстрагируют горячим петролейным эфиром, из которого при охлаждении крис- )5 таллизуется соединение 1. Выход 3,9 г (97); т.пл, 102 С.Полученное соединение не дает депрессии температуры плавления с сое динением, полученным по описаннойранее методике 1).ИК-спектры обоих соединений идентичны. 1.Способ получения 4-(2-оксиэтиламино,2,6,6)-тетраметилпиперидин - 1-оксила путем взаимодействия 2,2,б,б-тетраметил-оксопиперидин-оксила и моноэтаноламина в среде органического растворителя с одновременным удалением выделяющейся водыиз реакционной массы, с использованием реакции восстановления в средеметанола, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью понышения выходацелевого продукта и интенсификациипроцесса, взаимодействие проводят40 при температуре 80-115 С, н присутствии катализатора - органическойкислоты н количестве 0,2- с последующим восстановлением образовавшегосяпродукта с помощью натрийборгидрида.2, Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве органического растворителя используюттолуол или бензол,3. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве катализатора используют бензойную илип-толуолсульфокислоту,Источники информации,принятые вс внимание при экспертизе1. Нонеп С.М., АЬоц в Род М.Вупи), Сощвцп. 5,415 (1975) (прототип) .