Способ получения 6-метил-8 (замещенных)-метилэрголинов или их солей

ОПИСАНИЕизовргтения 685155 Союз Советских Социалистических Республик)М, Кл. С 07 В 457/029А 61 К 31/48 3) Приоритет - (3 2.74 Государственный комитет СССР (3) 530318(53) УДЫ 547.759 3.66(088.8) изобретенийкрытий но дел иОпублико Дата опуб но 0509.79, Бюллетень Ю 3 икования описания 0509,7(72) Автори изобретен Иностранцы д Карл Корнфелдколас Джеймс Бэч, 3фе. Иностранная Фирмалли Лилли энд Компани(США) 1) Заявит Цель изобретения - расш ссортимента соединений, о енными фармакологическими мн рение адающих свойства я к способу -88-(замешен ляющихся Фар соединениями в спорыньи Изобретение относитучения новых б-метил)-метилэрголинов, яологически активнымироизводным алкалоидосса клавинов.В литературе описаныния многочисленных их производных алкалоиасса клавинов,В частности, известчения 8-замешенных В"2-алкилэрголинов обшей фоВ пол ных мак к и кла ниялэрголиОписывается способ получ6-метилф-(замещенных) "метнов общей формулыК ф 1121 способы полУ- усинтетичесов спорыньи,10 че ки кл способ полу алоид-б- рмулы или их солеи,где й - изоцнанзаключающийся вФормулы группа,ом, что соединение К 1 ИрМН йода,-С -)1 СИ- ида(11) цилиаль гид- раствоподвергают взаимодействиюРующим агентом, напримерРатом, в среде органическ эрголи- еского дмет рган ло го где Х - атом хлора, бр-СН,-СК-группа;Ц - СН,СЮ илн -СНгруппа;В - алкил С-Си ипутем взаимодействия црия с Р-метил-галоном в среде инертногорастворителя(1).(54) спОсОБ пОлучения 6-метилР-(ЗА МЕТИЛЭРГОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ685155 формула изобретения где В - изоцианогруппа,или их солей, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение ФормулыПЗОН 2 Н 2 подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом, таким как хлоральгидрат, в присутствии растворителя,такого как бензол,при температуреот 24 до 80 С в атмосфере азота,и полученное соединение формулы (1),где В-БНВ группа, где 01 -формил,подвергают последующему взаимодействию с галогенирующим реагентом,таким как тионилхлорид, в средерастворителя, такого как диметилФормамид, при температуре от -50 до+24 С в атмосфере азота в присутО ствии основания с получением соединений формулы (1), где В - изоцианогруппа с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или виде солей.5 Источники информации, привнимание при экспертизе1, Патент США 9 3920664,кл. 260-285.5, 28. 11,73. ьда мес в нятые во 51 НИИ ПИ 3 а к аз 5 156/5 8 филиал ППП Патент ктная,город, ул. рителя,такого как бензол, при температуре от 24 до 80 С в атмосферв азота и полученное соединение формулы (1), где Ц - КНВ группа, в которой ,В - Формнл, подвергают последующему взаимодействию с галогенирую щим реагентом,таким как тионилхлорид, в среде растворителя, такого как диметилформамид, при температуре от -50 до +24 С в атмосфере азота в присутствии основания, такого как три- о этиламин, для получения соединений .Формулы (1), где )1 - изоцианогруппа. Целевые соединения выделяют в свободном виде или в виде солей неорганических или органических кислот, таких 15 как соляная, серная, метансульфоновая, 0-толуолсульфоновая или малеиновая.П р и м е р 1 (приготовление ис-: ходного вещества).Раствор, состоящий из 610 мг Э-б-метил 8-аминометилэрголина в 100 мл Ю бензола, перемевлвают при температуре 24 С при одновременном добавлении в виде одной порции 675 мг хлоральгидрата. Реакционную смесь перемешивают в атмосФере азота и нагревают с об ратным холодильником в течение четырех часов в колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка для удаления воды. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и растворитель, использовавшийся в реакции удаляют под пониженным давлением. В результате получают продукт в виде масла. Масло кристаллизуют из хлороформа. и гексана, что дает 340 мг Э-б-ме тилЯ-(й-Ф(эмил) - аминометилэрголина,СННаМз ОВычислено,Ъ: С 72,06; Н 7,47; Ы 14,83Найдено, Ъ: С 71, 82; Н 7, 36514 И 14,62П р и м е р 2. Раствор, состоящий из 1 г (П-метил-(Н-Формил) - -аминометилзрголина в 25 мл диметилФормамида переме и вают В атмос 4оФере азота и охлаждают до -50 С в ванне из сухого л и этанола.В эту реакционную с ь в течение30 мин добавляют по капле раствор,состояющий из 400 мг хлористого тионила в 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают, достигаюттемпературу -32 С, и в виде однойо.боната натрия. Реакционную смесьнагревают примерно до 24 С и переме-шивают в течение 20 ч. Затем в реакционную смесь . добавляют 100 млоды, продукт экстрагируют из водногораствора в хлороформ. Комбинированные органические экстраты промывают водой, высушивают и из них удаляют под пониженным давлением раствори- тель, Получают масло, которое кристаллизуют из хлороформа и лигроина с получением 300 мг Э-б-метил- -8-изоцианометилэрголина (т.пл.250- 255 С).Ъ Н 91)3Вычислено,%: С 76,95; Н 7,22;И 15,84.Найдено,Ъ: С 7 б,93; Н 7,24;И 15,54. Способ получения б-метилф-(замещенных)-метилэрголинов общей форму" лы 1Н 2