Способ получения моногидрата цефалексина

(22) Заявлено 10.04,73 (21) 1910829/04 Гааудхрствевай камктет Савата Мкакетрва СССР ве делам кэабретвквХ и вткрмткй(45) Дата опубликования описания 15,08.77(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРАТА ЦЕФЛЛЕКСИНА 2дующие характеристики днфракциониого рентгеновского аналша: Межплоскостное расстояниеОтноагтельные интенсивности ОП ИСА(23) Приоритет - (32) Изобретение касмтся способа получениякристаллического моногндрата цефалексина-ценно. го антибактериального препарата,Известен способ получения кристаллическогомоногидрата цефалексина осаждением его солями .из водных растворов, имеющих рН 1,6 - 2,4, притемпературе выше 58 11. Осахдение прн температуре ниже 58 приводит к образованию нежелательного дигидрата, что является недостатком извест-, ного способа. оКроме того, выходы при жобой температуренестабильны, а сам целевой продукт гнгроскопичени содержит примеси не устойчивого дигидрата,Целью изобретения является упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта, т.е.получение негигроскопичного и стабильного соединения.Для этого на стадии осакдения цефалексина нзводного раствора используют и.бутанол в коли.честве, достаточном для образования двухфазнойсистемы н.бутанол-вода, Затем к двухфазной системе добавляют органическое или неорганическоеоснование до рН 4,0 - 4,5 при 20 - 25. В результатеполучают частично растворимую кристаллическуюфрму моногыдрата цефалексина, имеющую сле 16,01 . 12,70 10,829,64 8,83 8,53 8,10 7,07 6,10 5,60 5,43 4,98 4,76 4,57 4,39 4,23 4,02 3,94 386 19 1,00 13Илам отфильтровывают и осадок промывают 2 л бутанола до тех пор, пока промывочный бута. нол не станет бесцветным,Затем осадок промьвают 1500 мл,деионизованной воды при О - 5 С.Осадок промывают 1500 мл бутанола, промы. вочный бутанол и маточный раствор сохраняют и водную фазу используют для рецнркуляпии.Наконец осадок промывают 2000 мл изопропа.оиола, сушат . 16-24 часа при 52-55 С. Выход 800 - 820 г моногидрата цефалексина на 1000 г исходного продукта. П р и м е р 3. 1000 мл разбавленного кислого водяного раствора цефалексина концентрируют под вакуумом до 200 мл, Температура концентрата 22 С; рН 1,1, Затем с помощью 10 мл ТЭА рН доводят до 2,1.В раствор вводят в качестве затравки 1 г моногидрата цефалекснна (нерастворимая форма) и до. бавляют 150 мл н-бутанола, Очень быстро обра. эуется густая масса кристаллов, Кристаллы перемешивают и по каплям добавляют 8 мл ТЭА в течение 3 час до рН 15,Кристаллы перемешивают 1 час при 20 С затем отфильтровывают и осадок промывают 200 ма влажного бутанола, затем 100 мл холодной (О - 5 С) деионизированной воды, 100 мл сухого бутанола и 100 мл иэопропанола и высушивают при 50 С; Получают 30 г моногидрата цефалексина (нерастворимая форма) .Содержание воды 3,9%, и-бутанола 0,57%, -пропанола 0,15%, Химическая чистота 892 мкг/мл,1. Способ получения моногндрата цефалексина в кристаллической форме из водных растворов, имеющих рН 1,6 - 2,4, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и нолучения стабильного и негнгроскопичного целевого продукта, к концентрированному водному раствору цефалекси. на добавляют н-бутанол в количестве, достаточном для образования двух жидких фаз, н затем нейтра. лизуют двухфазную систему до рН 40 - 5,0 органи. ческим или неорганическим основанием прн 20-25,2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что для нейтрализации используют триэтиламик, едкий натр, едкое кали или гидроокись аммония,Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе:1. Патент США 0 3531481, кл, 260 243, С 07 д,29.09,70. ЦНИИПИ Заказ 2409/46 Тираж 553 Подписное филиап ППП "Патент"г. Ужгород, ул, Проектная, 4 3,79 ,043,70 .053,61 ,183,44 ,083,24 .10 53,20 ,053,11 .132,99 ,082,91 .092,80 ,07 1 О2,73 ,072,67 09Ц р и м е р 1. 25,0 г цефалексина медленнодобавляют к 60 мл воды, Затем по каплям добав.ляют 98 мл бн, НС до рН 1,7. Далее добавляют2,5 г древесного угля. Смесь перемешивают 15 мини фильтруют. Уголь промывают водой (объемфильтрата 110 мл) . При перемешивании при20 - 25 С добавляют в течение 2 мин 3,5 мл 20%.ногоедкого натра до рН 2,3, В качестве затравки добавляюто1,0 г нерастворимого моногидрата цефалексина, азатем 50 мл в бутанола Смесь перемешивают при23 С в течение 4,5 часа, добавляя по 0,5 мл 8,65 мл20% - ного едкого натра,Осажденный моногндрат цефалексина собираютна фильтре, промывают 50 мл я.бутанола, 40 млводы, 50 мл н-бутанола и 100 мл 1.пропанола, вы.сушивают в течение 22 час при 53-55 С. Получают20,0 г сухого кристаллического моногидратацефалексина фармакопейной чистоты, Содержаниеводы 3,6%; пропанола 0,089%, бутанола 0,72%;химическая чистота 898 мкг/мл.П р и м е р 2. 1000 г цефалекснна медленнодобавляют к 2400 мл деионизованной воды, содер.жащей 40 мл бы, НС Добавление производят,медленно в течение 15 мин, поддерживая рН от 1,6:до 1,8 добавлением 6 н. НС; рН проверяется непре.рывно. Всего требуется 390-400 мл 6 х НС. Тем.пература поддерживается около 20 С.К раствору добавляют 100 г обесцвечивающегоугля, взвесь перемешивают 30 мин, и фильтруют.Осадок на фильтре промывают деионизированиой водой в количестве,достаточнбм для доведе.ния объема фильтрата до 4 л.С помощью 30 - 35 мл триэтиламина (ТЭА) рН 45фильтрата доводят до 2,1 - 2,2,К раствору добавляют 2000 мл н-бутанола итемпературу доводят до 40 С. Затем добавляют;около 100 мл ТЭА и вносят затравку,ТЭА добавляют непрерывно в течение около5 мин (поддерживая температуру 40 С) до дости.женин рН 4,4-4,6, Общее количество требуемогоТЭА составляет около 345-350 мл, Затем в течение30 мин температуру снижают до 20 С н кристаллы.ческий шлам перемешивают 3 часа при 15-20 С,Формула изобретения