Способ получения гетацефалексина

(11)625614 Союз Советски Со 4 малкстнческн Ресяубтанк) 7816 Государственный ноиитет Совете Министров СССР оа делвм изобретений и отирытнй(45) Дата опуб 0309 са ования Иностранцыоэеф Готстейн и Ли Каннон Чене(72) Авторы изобретен Вил Иностранная фирмаБристоль Иайерэ Компани (СА)(нения локируюормулы особ получения но вого антибиотика, и применение в ме СпСОМ б получения цефалоотиков взаимодейцефалоглицина или й с эквимолярным на в безводных уси температуреми- С 11 и 21х получают антибио е. 7-(2,2-диметил-имидаэолидинил) кислоту - продукт етона с цефалогли-. 1- ОГСН, СНт О атом натированияучением тик - 5- цеф вза ей фор цином,Цель ботка сия является разрачения нового цефаиэобре соба п яюще лоспоринового производного,гося средством воздействия норганизм.Предлагаемый способ получтацефалексина формулы ия геС НС 01рмил про оль рия поГт елйчочное ирисутст ри рН 7-иединение или его метаперйодата на О температуре 0-20СНСН 1 СООНего солей заключается в том,ч Предлагается с вого цефалоспорин который может най дицинеИзвестен спосо спориновых антиби ствием, например,одной из его соле количеством .ацето ловиях при рН 5-9 нус 20 - плюс 50 В этих условия гетаспорин, т о со-фенилспорановую им действия ацЧЕНИЯ ГЕТАЦЕФАЛЕКСИНА путем нитроэирования нитр рия при 0-30 С или формиломуравьиной кислотой с пол промежуточного соединения мулы где 2 - нитроэогруппа или ая группа, окисляют. полученнолучением промежуточного сульфоксидаобщей формулы СНСОХ СН СНгде 2 имеет указанные значения, или его соли и при необходимости блокируют карбоксильную группу полученного сульфоксида обработкой его галоидалкилсиланом, в результате чего получают промежуточный сульфсксид обшей формулы 10 снсон - в (":". 2 К - С 0СООВ ГС. СНЗ 20 где В - три-низший-алкилсилан;имеет указанные значения, полученный при этом сульфоксид нагре вают в инертном органическом растворителе в присутствии катализатора П-толуолсульфокислоты или уксусногоаангидрида - при 120-140 С с получением цефалоспоринового соединения общей формулы Гг 35СН., СНгдеимеет указанные значения;Х - группа СООН или СООВ, в которой В имеет указанные значения,или соли этого соединения и при 40необходимости удаляют группу, блокирующую карбоксильный радикал, путемгидролиза водой или спиртом или ихсмесью, затем расщепляют в полученном соединении иминоблокирующую группу каталитическим гидрированием водородом нац никелем Ренея, а затемгидролизуют полученный продукт в растворе хлористого водорода в безводном диоксане или восстанавливают цинком в уксусной кислоте с последующим выделением продукта в свободномвиде или в виде соли.В число нетоксичных солей входят,например, нетоксичные фармацевтически приемлемые соли кислотной группыкарбоновой кислоты, например солинатрия, калия, кальция, алюминия иаммония, такие как три-низшие-алкиламины прокаин дибензиламин Й -бенР Р Р60зил-ф-фенэтиламин, 1-эфенамин,14,й-дибензилэтилендиамин, дегидроабизтиламин, М,(1 -бис-дегидроабиэтилэтилендиамин, )( -низшие-алкилпиперадины,такие как )й -этилпиперидин, и другиеамины, которые применялись для полу чения солей бензилпенициллина; и нетоксичные фармацевтически приемлемыеаддитивные соли кислот (т.е. соли основного азота), такие как соли минеральных кислот, например Гидрохлорид,гидробромид, гидройодид, сульфат,сульфонат, фосфат и так далее, и органические аддитивные соли кислот, такие как малеат, ацетат, цитрат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоатюфумарат, малонат, манделат, аскорбат,ф-нафталинсульфонат, 0 -толуолсульфонат и т,д,Иминогруппа гетациллина, являющегося исходным материалом, защищается в ряде последовательных стадийреакции путем нитрозирования или формилирования. Пред"очтительный способнитрозирования вк.ючает в себя подкисление до рН 2 водной суспензиигетациллина соляной кислотой или разбавленной фосфорной кислотой до образования раствора, охлаждение раставора до 10 С и последующее добавление нитрита натрия, небольшими порциями со взбалтыванием до полученияМ-нитрозогетациллина. М -Формилгетациллин может быть получен, например,в результате реакции муравьиной кислоты и гетациллина.Иминозащишенный гетациллин илиего соль окисляют уже известными методами для получения соответствующего сульфоксида, Гетациллин обрабатывают окисляюшим агентом в таком количестве, чтобы не менее одного атома активного кислорода приходилосьна атом тиазэлидиновой серы. К числусоответствукщих окисляюших агентовотносятся, например, метаперйодатнатрия, перуксусная кислота, моноперфталевая кислота и м-хлорбензойная кислота. Наилучшие результатыбыли получены при использовании метаперйодата натрия в качестве окисляюшего агента при рН менее 5. Реактивная смесь поддерживается при рНменее 5, чтобы предотвратить или хотя бы свести к минимуму С 6 эпимеризацию,Превращение М -нитрозогетациллинсульфоксида или М -формилгетациллинсульфоксида в М -нитрозогетацефалексин или М -формилгетацефалексин может быть проведено разнымипутями. Так карбоксильная группа может быть сначала защищена (способом,который облегчает посл дующее удаление), например, силильной группой(из дихлордиметилсилана и т,п.) илисмешанным ангидридом, например, изацетилхлорида. Наиболее неожиданнымбыло обнаружение того, что превращение наиболее эффективно вообще в о;- сутствие защищающей группы на карбок -сильной группе, действительно предпочтительно проводить этап перегруппировки с сульфоксидом свободнойки.: .ты.14 6256 15 50 Промежуточное соединение сульфоксида превращают в соответствуюшеепромежуточное соединение цефалоспорина посредством нагрева до высокихтемператур в присутствии кислого катализатора. Примерами соответствующих кислых катализаторов являются 5серная кислота, фосфорная кислотаи другие минеральные кислоты; Й -толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, нафталинсульфокислота и другие сульфоновые кислоты, уксусный 10ангидрид, пропионовый ангидрид, бензойный ангидрид и другие ангидриды,Наиболее предпочтительными кислымикатализаторами являются Й -толуолсульфокислота и уксусный ангидрид.Любая органическая жидкость можетслужить реакционной средой на этапеперегруппировки, если она по сушеству инертна к другим реагентам в услоциях реакции. Предпочтительнымирастворителями являются уксусный ангидрид, тетраметилмочевина и тетрагидрофуран, причем из них особенножелательна тетраметилмочевина. Температура реакции должна быть 100140 С и наиболее предпочтительна 120140 С, Время реакции по возможностидолжно быть коротким, чтобы свестик минимуму образование нежелательныхпобочных продуктов. Наилучшие результаты были получены, когда реакциюосушествляли за 30-120 мин,По окончании этапа перегруппировки карбоксильная зашишаюшая группаможет быть удалена с помошью известных средств, например путем гидролиза,35для получения М -нитрозогетацефалексина или Й -формилгетацефалексина.Затем нитрозо- или формилзацишаюцая группа отшепляется посредством кислого гидролиза, например с 40помощью сухого хлористого водорода вдиоксане, каталитическим гидрированием, например, водородом на никелеРенея или восстановлением цинком суксусной кислотой для получения гетациллинового цефалексина, Наиболеепредпочтителен процесс отшепления сприменением сухого хлористого водорода, например, в диоксане, чтобысвести к минимуму гидролиз в цефалексин.П р и м е р 1. 6-(2-2,2-Диметил-нитрозо-оксо-фенил-имидазолидинил)-пенициллановая кислота(М-нитрозагетациллин).К суспензии 7,1 г (0,02 моль) гетациллина в 350 мл воды добавляют покапле при комнатной температуре б н.соляной кислоты, пока не растворитсявесь гетациллин, Раствор охлаждаютдо 10 С и приливают 100 мл.этилацетата. Спустя 5 мин добавляют раствор1,4 г (0,02 моль) нитрита натрия в25 мл воды. Раствор перемешивают в течение 20 мин при 10 С,после чего слойэтилацетата отделяют, промывают водой 65 би выпаривают при 5 С 15 мм рт.ст. дообразования масла желтого цвета,которое откристаллизовывается послепромывки эфиром. Продукт перекристаллизовывают из смеси метанола с водой,получают 4,5 г кристаллов (выход 54),т.пл, 195 С (разложение),Найдено,-,: С 54,55; Н 5,58; Н 13,33С Н М О 5Вычислено,о: С 5454 Н 530;М 13,39,ИК-спектр (КВг), см : 2800-3600-2,2-диметил-З-нитрозо-оксо-фенил-имидазолидинил) пенициллановойкислоты ( М -нитрозогетациллинсульфоксид).Обшее количество 10 г (0,024 моль)6-(З) -2,2-диметил-З-нитрозо-оксо-фенил-имидазолидин)пенициллановой кислоты растворяют в 100 мл воды при рН 8, добавляют по капле10-ной гидроокиси натрия. После охлаждения до С С вводят раствор б г(0,025 моль) метаперйодата натрияв 100 мл воды и перемешивают в течение 3 ч,рН раствора понижают до 2 спомошью фосфорной кислоты при соотношении 1:1. Продукт экстрагируют вэтилацетат, промывают водой и раствор азеотропно перегоняют в масло,которое при промывке эфиром кристаллизуется, получают 6,5 г белых кристаллов, т.пл, выше 160 С (медленноеразложение). Аналитический образецподвергают перекристаллизации из диметилформамида и воды.Найдено,-.; С 52,56; Н 5, 37; й 13,45Вычислено,Ъ: С 52,52; Н 5, 11;Я 12,92.ИК - спектр (КВг ), см; 354 0 (ОНгидрата), 2400-3400 (ОН карбоксила),1804 (СО лактама) 1720-1750 (СО имидазолидинона и СО карбоксила), 1050(0,0048 моль) К-нитрозогетациллинсульфоксида в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 0,5 г (0,0050 моль) триэтиламина. Выпавшую в осадок соль и320 мг (0,0023 моль) дихлордиметилсилана добавляют во взвесь, котораязаметно светлеет через несколько минут. Перемешивание продолжают в течение 45 мин, Триэтиламмонийхлоридудаляют фильтрованием, а тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении до получения маслянистого желтого остатка, который растворяют в625 Г,100 мл тетраметнлмочевнны и 3 г уксусного ангидрида. Сосуд заполняютазотом и раствор нагревают в течение1 ч при 130 Я. Тетраметилмочевину удаляют при 35 С - 0,1 мм рт.ст., а остаоток растворяют в зтилацетате и экстрагируют разбавленным раствором карбоната натрия при рН 8, 5. Основнойраствор отделяют и рй понижают до 2с помощью фосфорной кислоты при соотношении 1:1, после чего осадокэкстрагируют в этилацетат, промывают )Оводой и высушивают путем азеотропнойперегонки, получая И -нитроэогетацеФалексин в виде твердого вещества вколичестве 470 мг.П р и и .е р 4. 6-(2,2-Диметил- 15-Формил-оксо-Фенил-имидаэолидинил)пенициллановая кислота (й-Формилгетациллин).К раствору 25 г (0,06 моль) гетациллина в 50 мл 97-ной муравьиной 20кислоты добавляют 15 мл уксусного ангидрида. Раствор перемешивают в течение 16 мин, температура поднимаетсяпримерно до 40 С. Раствор разбавляют 100 мл воды и белое кристаллическое твердое вещество отфильтровывают и высушивают на воздухе в течениеночи. Получают продукт в количестве22 г,т.пл. 210-215 С (разложение).Найдено,%:С 57,20;Н 5,85; И 10,04.СлаНал 14 з Ъ 5Вычислено,%. "С 57,53; Н 5,55;И 10 у 0 бвП р и м е р 5. Сульфоксид б-(Ъ,2-диметил-З-Формил-оксо в -фенил-имидазолидинил)пенициллановойкислоты ( И-Формилгетациллиноксид) .К 12 г (0,024 моль) М -Формилгетациллина, растворенного в 250 мл водыс рН 8 (10-ный раствор гидроокисинатрия), добавляют 6,2 г (0,03 моль) 40натрийметаперйодата, Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатнойтемпературе и затем подкисляют дорН 2 Фосфорной кислотой (1:1) Продукт отФильтровывают, промывают водой 45и высушивают на воздухе в течениеночи, получают 3,5 г сульфоксида,т,пл. 210-215 С (разложение), Послеперекристаллизации иэ диметилформамида и воды аналитический образец высушивают в вакууме над фосфорным ангидридом при 56 С.Найдено,Ъ: С 54,01; Н 5,44; И 9,99Вычислейо,Ъ: С 54,30; Н 5,25; 56М 9.51,П р и и е р 6.Перегруппировкасульфоксида 6-(2,2-диметил-формил-оксо-Фенил-имидазолидинил)пенициллановой кислоты в М -формилгетацефалексин.К раствору,2 г (0,047 моль) сульфоксида 6-(2,2-диметил-З-формил-оксо в -фенил-имидазолидиннл)пенициллановой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 0,48 г 65 14(0,0048 моль) триэтиламя 1. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют 0,52 г (0,0048 моль) трииетилснлихлорида и через несколько минут образуется осадок триэтиламмонийхлорида. Перемешивание продолжают в течение 15 мин и соль удаляют фильтро. анием. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении (15 мм рт,ст) и получают клейкий остаток, которыйрастворяют в 35 мл тетраметилмочевиныи 3 г уксусного ангидрида,оРаствор нагревают до 131 С в течение 1 ч. Тетраметилмочевину удаляютперегонкой при 35 С/0,1 мм рт.ст,а остаток растворяют в этилацетатеи экстрагируют при рН 2,5 растворомкарбоната натрия. Водный слоИ отделяют, промывают этилацетатом и подкисляют до рН 2 Фосфорной кислотой(1:1). Смесь после этого экстрагируют 2 раза этилацетатом,промывают водой и выпаривают при 35 С/10 мм рт.ст.Остаток растворяют в 15 мл метанола и обрабатывают древесным углем. Древесный уголь удаляют Фильтрованием,а метанол разбавляют водой, и выдерживают в течение ночи. Отфильтровываюттвердое вещество желтого цвета,вес. 120 мг,Образец промывают этилацетатом,получают 22 мг И -формилгетацефалексина в виде слегка желтого твердоговещества. ИнФракрасный спектр идентичен спектру аутентичной-(2,2-днметил-Формил - 5-оксо в -фенил-имндаэолидинил)-3-метил-цефем-карбоновой кислоты, полученной другим путем.П р и и е р 7. Перегруппировка натрий-М-нитрозогетациллинсульфоксидааРаствор 2,2 г (0,00475 моль) сульфоксида 6-(2,2 - диметил- нитрозо- -оксо-Фенил - 1-имидазолндинил)пеницилланата натрия в 100 мл тетраметилмочевины при 5 С обрабатывают 0,32 г(0,0025 моль) дихлордиметилсилана.Смесь взбалтывают в течение 1 ч идобавляют 10 мл уксусного ангидрида,оПосле этого смесь нагревают до 120 Св течение 1 ч и выпаривают тетраметилмочевину при 35 С/0,1 мм Рт.ст., получают темно-коричневый остаток.Этот остаток растворяют в 50 мл этилацетата и экстрагируют два раза раствором карбоната натрия. Основныеэкстракты объединяют, промывая этилацетатом и окончательно эфиром. Водный раствор подкисляют фосфорной кислотой (1:1) и продукт экстрагируютэтилацетатом. Этклацетат выпариваютопри 35 С/0,1 мм рт.ст, получают коричневую смолу. Продукт обрабатывают минимальным количеством зтилацетата и осаждают с помощью Скеллозольва В получают 50 мг М -нитрозогетацефа 62569лексина. Скеллозольв В является нефтяной эфирной фракцией с т.кип6068 С, состоящей в основном из н-гексана.П р и м е р 8. Сульфоксид 6-(2,2-диметил- нитрозо-оксо-фенил-имидазолидинил)пеницилланата натрия. 5К ра"твору 7,6 г (0,092 моль) безводного ацетата натрия в .30 мл водыи 350 мл н-бутанола добавляют 35 г6-(2,2-диметил - 3-нитрозо-оксо-фенил - 1-имидазолидинил)пенициллановой 10кислоты. Смесь перемешивают и фильтруют. Раствор выпаривают при35 С/15 мм рт.ст. до 1/3 его первоначального объема. Добавляют общее количество 100 мл безводного н-бутанола, а соль фильтруют и высушивают навоздухе. Затем ее высушивают при давлении 0,1 мм рт.ст. над фосфорным ангидридом, получают 29,8 г продукта.Найдено,Ъ;С 48,61;Н 5,17; Й 11,07.Вычислено,Ъ: С 48,30; Н 4,92;М 11,8,П р и м е р 9. 7-(Э-А-Аминофенилацетамидо)-3-метил-цефем-карбоновая кислота, полученная путем расщеп 25ления М-нитрозогетацефалаксина хлористым водородом.В раствор 2 г (0,05 моль) 7-( Э,2 - диметил-нитрозо в 5 в оксо-фенил- имидазолидинил)-3-метилце 30фем-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана барботируют сухой хлористыйводород в течение 5 мин. Растворвзбалтывают в течение 5 мин, послечего удаляют растворитель при 35300 С/15 мм рт.ст. Остаток смешиваютэтилацетатом и фильтруют, получают1,9 г сырого продукта. Этот материалрастворяют в разбавленной солянойкислоте при рН 2,5 г и обрабатывают 40древесным углем в течение 5 мин, после чего фильтрат доводят до рН 4 спомощью 10-ной гидроокиси натрия.Воду выпаривают при 40 С/15 мм рт.ст.,получают 1,1 г свободной аминокислоты. Инфракрасный спектр соответствует аутентичному гетацефалексину, 45П р и м е р 10, 1-(З,2 в Диметил-нитрозо-оксо-фенил-имидазолидинил)-3-метил-цефем-карбоноваякислота.Раствор 21 г (0,0487 моль) сульооксида 7-( 2-2,2-диметил-З-нитрозо-б - оксо-фенил - 1-имидазолидинил)пенициллановой кислоты и 5 г й-толулолсульфокислоты (безводной) в 500 млтетраметилмочевины нагревают при 55перемешивании и 135 С в течение2 . Растворитель удаля.от при40 С/0,1 мм рт.ст., остаеив масло,которое растворяют в 150 мл этилацетата. Этилацетат дважды промывают водой (по 100 мл) экстрагируют разбавленным раствором бикарбоната натрия.Конечная величина рН 6,7. Водный слой 65 1410отделяют и смешивают со 100 мл этилацетата. рН доводят до 2 с помощью фосфорной кислоты (1:1), а водный раствор дважды.экстрагируют этилацетатом. Этилацетат промывают водой и азеотропно перегоняют в масло прио35 С/15 мм рт.ст. Остаток промывают Скеллозольвом В и собирают продукт- в виде аморфного порошка, вес. 10 г, Твердые частицы суспендируют в 150 мл воды, после чего добавляют насыщенный раствор карбоната натрия до полного растворения вещества (конечный рН 7,5). Затем добавляют раствор 4 г(0,011 моль) дибензилэтилендиаминдиацетата в 75 мл воды и смесь перемешивают со 150 мл 4-метил-пентанона в двухфазной системе. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего отфильтровывают кристаллическую соль, промывают водой и окончательно ацетоном, затем сушат :-:а воздухе и получают 7,1 г продукта т.пл. 150-152 С (разложение)Найдено,Ъ: С 57,54; 57,49; Н 6,21;6,38; М 12,71.( М КН ОН воды), 1760-1770 (СО лактама), 16000 (С-О), 755 и 700 (С Н ),67,1 г 1-( 3 -2,2-диметил-З-нитрозо - 5-оксо-фенил-имидазолидинил) - -3-метил-цефемкарбоксилат- М,М -дибензилэтилендиаммоний суспендируют в 50 мм фосфорной кислоты (1:1) и 10 мл воды, Смесь заливают 150 мл этилацетата и энергично взбалтывают до полного растворения соли. Этилацетат удаляют омывают водой и выфопаривают при 40 С/15 мм рт.ст., получают кристаллический твердый продукт, вес. 3,1 г, т.пл. 175-180 С (разложение). Инфракрасный и ПМР-спектры идентичны спектрам аутентичного нитрозогетацефалексина.7-( З,2-Диметил-оксо-фенил- -1-имидазолидинил)-3-метил-цефем - -4-карбоновая кислота (гетацефалексин)К 1 г (0,0025 моль) 7-(Э - 2,2- -диметил-нитрозо-оксо-фенилв 1 в имидазолид)-3-метил-цефем- -4-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана, очищенного на колонке из окиси алюминия, добавляют сухого хлористого водорода в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор выпаривают при 30 С/15 мм рт.ст получают смолу, которую промывают этилацетатом и фильтруют, Полученное твердое вещество затем растворяют в воде (50 мл) и подшелачивают с помощью водного раствора бикарбоната натрия до рН более 7.Смесь фильтруют и филь- трат выпаривают при 30 С/15 мм рт.ст.т 15 Формула изобретения Фру 1 1 к сн) 30 снсщ "СН,НК - С О СООН СН, СН,СНСОК2 К С О 1 СООН СНЗ СНЗ ЦНИИПИ Заказ 5260/4 Тираж 559 Подписное Филиал ППП Патент, г,ужгород, ул.Проектная,4 11получают стекловидный продукт, который дополнительно высушивают путем":, азеотропной перегонки с этилацетатом. Выход натриевой соли составляет 600 мг, вешество определяют как натриевую соль 7-(2-2)2-разметил-оксо- -4-фенил-имидазолидинил)-3-метил- -3-цефем-карбоновой кислоты (гетацефалексина), т,пл. 205 С (разложение) .Наидено)Ъ:С 53,63;Н 5,00 Ж 9,76; Н,Г 4,30.С,уНЙзд 45 МоНОВычислено,%: С 53)39; Н 5,19; М 9)83.ИК-спектр (КВ см : 3600-2600 (Н О, ЙН) СН СН и МСНЬ 1760 (СО лактама), 1690 (СО амидф 1590 (СО карбоксила и С:С), 710 (монозамешенный фенил). 1. Способ получения гетацефалексина формулы или его солей, о т л и ч а ю ш и йс я тем,. что осушествляют следуюшиестадии:блоки,.уют 3-иминогруппу соединенияФормулы путем нитрозирования нитратом натрияпри 0-30 С или формилирования муравьиной кислотой с получением промежуточного соединения общей формулы где е- - нитрозогруппа или формильнаягруппа, окисляют полученное промежуточное соединение или его соль в присутствии метаперйодата натрия прирН 7-8 и температуре 0-20 ОС с получе 2561412-йием промежуточного сульфоксида обшеиформулйО где У имеет указанные значения, или его соли и при необходимости блокируют карбоксильную группу полученного сульфоксида обработкой его галоидалкилсиланом, в результате чего получают прсмежуточный сульфоксид обшей формулы СН 1 СНЗ,де В - три-низший-алкилсилан;имеет указанные значения, полученный при этом сульфоксид нагревают в инертном органическом раствориеле в присутствии ката-.изатора И -толуолсульфокислоты или уксусного 25 ангидрида - при 120 - 140 С с получением цефалоспоринового соединения обшей о м лы ХСН СНЭгде ). имеет указанные значения;Х - группа СООН или СООВ, в кото 35 рой В имеет указанные значения,или соли этого соединения и при необходимости удаляют группу, блокируюшую карбоксильный радикал, путем гидролиза водой или спиртом или ихсмесью, затем расщепляют в полученном соединении иминоблокируюшую группу каталитическим гидрированием водородом над никелем Ренея) а затем гидролизуют полученный продукт в растворе хлористого, водорода в безводномдиоксане или восстанавливают цинком45 , уксусной кислоте с последуюшим выде.",ением прсдукта в свободном видеили в виде соли,2.Способ по п. 1, о т л и ч а юш и й с я тем, что в качестве инерт 50 ного растворителя используют тетраметилмочевину или тетрагиррофурап.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе:1. Патент Франции Р 1516019,кл. С 07 1) 1966.2. Патент Швейцарии У 477476,кл. С 07 3 99/24, 15, 10. 69.