Способ получения цефалексина или его солей

О П И С А Н И Е 574 т 5 аИЗОБРЕТЕНИЯК У Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено (23)Приорит 10,73 (21) 03511/1965347/04 05.10.71 (3 5.10,7 Государственный комнтеСовета Министров СССРпа делам изобретенийн открытий 1) 781) Дата опубликования описания 15.08.77 72 Р Авторы изобретени остранцыГотстейн и Ли Каннон Че(США) мДж Иностранная фирма Бристоль - Майерс Компани") Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛЕКСИНА ИЛИ ЕГО СОЛ в том, что соединение формулС ВН- - 1 заключаю СН -ем описываетсей формулы осоо получени ексин сн.,тсй, ся,Изобретение относится к способу получения неописанного в литературе гетацефалексина, относящегося к антибиотикамцефалоспоринового ряда, В литературе описаны различные способы полу. чения производных цефалексина 7 . (а . аминофенилацетамидо) .- 3 - метил - 3 - цефем . 4- карбоновая кислота путем ацилирования 7 ами. но-цефалоспорановой кислоты 11.Известен способ получеьия цефалексина, заключающийся в том, что 6 - й . (2,2,2 трихлорэтилкарбонил) - а- амино- а - фенилацетамид пенициллановую кислоту окисляют, затем в полу. ченном сульфок сиде защищают карбоксильную труппу и полученное соединение нагревают в при сутствии кислоты с последующим снятием защит.ных групп 21Целью изобретения является расширение ассор. тимента цефалоспориновых антибиотиков, обладающих ценными свойствами.В соответствии с изобретеви я или его солподвергают взаимодействию с эквимолярным количеством ацетона в безводной среде при рН 5 - 9 и при температуре от 20до 50 С, Реакцию можно проводить в любом инертном органическом раство рителг. Целевой продукт выделяют в виде свободного соединения или его соли.П р и м е р 1. К смеси 10 г (0,03 моль) (7 - О . .а - аминофенилацетамидо) - 3- метил - 3 - цефер - 4- - карбоксильной кислоты (цефалексина) и 100 мл воды добавляют 10%.ный раствор гидроокиси наг. рия до рН 8,8. К раствору добавляют 40 мл ацетона и выдерживают 12 час. Растворитель выпаривают, получают гетаце фале ксин в виде пенистого аморфного твердого вещества, которое растворяют в 200 мл воды н подкисляют до рН 2 с помощью 6 н. соляной кислоты и добавляют 200 мл зтилацетата. Структура полученного гетацефалексина подтверждена последующим превращением его в Й-нитрозогетацефалек сии.574158 15 20 или его солей, о т л и ч а юпение формулы я тем, что сое еиствию с эквимо;безводной среде при до+50 С.инятые во вниманиеСоставитель Л Иоффе Техред И, Асталош Корректор С, Шекмар Редактор Р Антонова аж 553 Подписноетвенного комитета Совета Министров СССРелам изобретений и открытийсква, Ж - 35, Раушскан наб, д. 4/5 каз 2409/4 Тн Го суда по 13035, ЦНИИП Филиал ППП "Патент", г, Ужтърод, ул. Проектная, 4 Раствор, полученный вышеописанным спосо.бом, охлавдают до 5 С и добавляют 1,6 г (0,24 моля) нитрата натрия. Перемешивают 0,5 час, зтилацетат отделяют, промывают водой и вьшаривают прнпонижащом давлении до получения маслообраз.ного вещества.При добавлении эфира получают 2,5 г аморфного твердого й.ннтрозогетацефалексина. Продуктвадерживают 12 час и вторично промываеот, полу.чают 1,2 г кристаллического вещества. Полученныепродукгы объединяют и перекристаллизовывают изсмеси эгилацетата и эфира. Выход 3,2 г, Образецдля анализй перекристаллизовывают иэ кипящегомезщол с тля, 158 - 1 ЮС.Вцчислено,%: С 53,73; Н 4,74,,Саейзой 40 з 8 1/2НзОЬйден 6,%: С 53,90; Н 4,96; й 13,48,ИК-спектр: 25 ф - 3500 см(карбоксил - ОН),1780 Р-актам -С=г 1), 1720 и 1730 (имидазолидннон -С-И и карбоксил С=О) 700 (СеНа - ).ЯМР (диметилсульфоксид т 14), 7,31 частей натысячуб (8,5,Се-На-), 5,68 (8,1,- СН - й),5,55 (д, 1, Э = 4,5 сра, ИСНСО), 5,15 (д, 1,3 4,5 сра,ИСНЗ), 2,9 - 3,6 (е, 2, ВСНз-Ф ), 1,8 - 2,3 (в, 9,СНзСНзСИ и СНз-).й р и м е р 2. К 5 г (0,014 моля) цефалексина,суспендированного в,50 мл воды, по каплям добавляют 10%.ный йаОН до рН 8,8, 20 мл ацетона ивыдерживают 12 час при температуре 10 С. Водувыпаривают на роторном испарителе при давлении0,1 мм рт. ст, и температуре 35 С. Получавттаморфный желтый порошок гетацефалексина, который растворяиа в 15 мл 97%ного муравьинойкислоты. Структура продукта подтвержденапревра,цением его в 7 . (2,2 - диметил - 3 - формил5 - оксо 4 - фенил1 - имидазолидинил)3-метил - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту,Для этого к, полученному продукту добавляют5 мл уксусного ангидрида, раствор выдерживают15 мин при комнатной температуре и добавляют30 мл воды. Белые кристаллы на воздухе сушат.Получают 700 мг продукта, т.пл,240 С (разложение).Наидено,%: С 55,43; Н 5,46; й 10,31СзоНз 1 йа ОавНзО .Вычислено, %: С 55,60; Н 5,34; й 9,75,10 Формула изобретенияСпособ получения цефалексина общей формулы или его соли подвергают взаимодлярным количеством ацетона врН 5 - 9 и при температуре от.20Источники информации, прпри экспертизе:1, Патент Англии Яе 1174335 кл2. Патент США йе 3275626,