Способ получения 2-дейтеро-3-фторд-аланина

(33) США осударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изаоретенийн открытий 31) 4933.466.07 (088.8 45) Дата опубликования описания 12.07.77(72) Автор изобретения Иностранецнальд Флойд Рейнхолд(71) Заявитель остранная фирманд Компани, Инкорпорейте (США)"Мер 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ДЕЙТЕРО.З.ФТОР - О.- АЛАНИН еления целью фтор- альной особу ра1. аланииейтеронтибакте- В 1 анина,пособы получе 2- дейтеро-разделения рац св Изобретение относится к сп зд солей 2 - дейтеро 3 - фтор - О ас получения индивидуального 2 - д 3. О аланина, обладающего а ри активностью. 5Известны с ния 3 . фтор аланина 11 и фтор 01. - ал а также методь ематов на оптические антиподы.Однако в литературе отсутствуют какие. либо 10едения о получении 2дейтеро - 3 - фтор - 0- аланина в чистом виде.Предлагаемый способ получения 2- дейтеро. 3"фтор . 0 - аланина заключается в том, что насыщенный раствор соли 2 - дейтеро - 3. фтор15 01 . аланина, предпочтительно 2- дейтеро. 3. фтор"01. - алании - бензолсульфоната, в низшем алка ноле, например в этаноле или пропаноле, переводято в пересыщенный путем нагревания до 30 С, вводят в этот раствор кристаллы соли 2- дейтеро - 3. фтор 2 О - 1. - апанина, кристаллиэуют этот иэомер в указанном растворе и из полученного маточного раствора выделяют 2- дейтеро - 3- фтор О - аланин.Спиртовой раствор, полученный на второй стадии кристаллизации, возвращают в начало процесса, 25 в сосуд для растворения, кристаллизующиеся О. и 1 изомеры удаляют из каждого кристаллиэатора непрерывно или периодически.П р и м е р 1. Аппарат для проведения процесса включает в себя три сосуда, каждый иэ которых снабжен мешалкой и регулятором температуры. Эти сосуды сообщаются между собой, образуя круговую систему с помощью подающих линий, каждая из которых начинается внутри внутреннего фильтра и проходит через насос к следующему сосуду. После каждого насоса расположены дополнительные фильтры. Первый сосуд - сосуд для растворения, дополнительно оборудован приспособлением для добавления твердого 2 - дейтеро - 3- фтор - 01. - алании - бензолсульфоната и растворителя. Два другие сосуда представляют собой крис. таллизаторы 0- и- изомера соответственно.В сосуд для растворения загружают 2 л пропанола, добавляют 400 г 2 - дейтеро - 3 - фтор -Э- -алания-бензолсульфоната, выдерживают 1 час при 25 С и насосом подают в кристаллизатор 1 изомера. Когда объем содержимого в кристаллизаторе 1. - изомера достигает 500 мл включают насос. установленный между кристаллизаторами 1 и О изомера, и регулируют его производитеЛьность та568362 ЦНИИПИ Заказ ,798/51 краж 553 Подписное,Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 ким образом, чтобы в кристаллизаторе 1.изомера объем раствора находилсв иа уровне 500 мл.Когда объем содержимого в кристаллизаторе 3- - изомера достигает 500 мл, включают насос между кристаллизатором П . изомера н сосудом для растворения, производительность которого регули. руют таким образом, чтобы поддерживать постоян. ный объем. В сосуд для растворения вводят допол. вительно 1 л пропанола, добавляют 170 г 2 - дейте. ро - 3фтор - 31.аланиибензолсульфоната и температуру системы за счет перекачки шлама из одного сосуда в другой устанавливают равной 25 С.В кристаллизаторы 1 и 3- изомера добавляют по 25 г 2 - дейтеро3 - фтор .- аланин-бензолсульфоната и 2 - дейтеро - 3 - фтор. О- -алании - бензолсульфоната соответственно,Температуру в сосуде для растворения повыша" юг до 30 С, что приводит к перенасьпцению в кристаллизаторах, температуру в которых продол -жают поддерживать на уровне 25 СКоличествс -твердой фазы в каждом нэ кристаллнзагоров под держивают на постоянном уровне путем нериодн ческого удаления кристаллического шлама из каждого крнсталлизатора. После фильтрования прона, нольного шлама из кристаллиэатора 1 изомера вьщеляют пракшчески чистый 2- дейтеро - 3 - фтор - 1 - алании - бензолсульфонат; а при фильтров нии шлама из,крнсталлизатора;О, - изомера 4 практически чистый 2 - дейгеро3 - фтор - В -алании - бензопсульфонат. Фильтраты зжвращают в сосуд для растворения.2 - Дейтеро . 3. фтор О алании бенэолсуль фонат растворяют в воде, пропускают через колонку, заполненную сульфокислотной (Н. форма) смолой, элюируют водным раствором аммиака, концентрируют элюат до небольшого объема и кристаллизуа 2 - дейтеро . 3 . фтор. О.- алании при добавлении изопропанола.П р и м е р 2, .17 л и пропанола загружают в кинематическую растворительную систему объемом 8 л, которая снабжена сосудом для растворения, 4.и В - колонкои, регуляторамн температуры н насосами, В сосуд для:.растворения добавляют 1200 г 2 . дейтеро - 3 - фтор01.аланин, бензолсульфоиата в систему насыщают при 2T С в течение 1 час. Температуру в Э и .колонках доводя до 25 С, в каждую колонку добавляют по 100 г соответствующих затравок (кристаллы с раз мером часпщ 100-1200 меш), температуру в ко локках доводят до 22 оС, тогда как температуру в сосуде для растворения поддерживают 2TС. В течение 8 час в каядой колонке поддерживают расход потока 300 - 600 мл/мин (обеспечение в ходе всего опыта максимальной высоты псевдоожижен. ного слоя), через 8 час содержимое колонок фильтруют, кристаллическое вещество промьвают2 х 400 мл н - пропанола и 4 х 400 мл н - гексана,сушат на воздухе и получают 400 г 2 . дейтеро3я -фтор . О . алании бензолсульфоната 100 о нойоптической степени чистоты,10 г 2 дейтеро . 3 . фтор . О . алании .-бензолсульфоната растворяют при перемешив анни икомнатной температуре в 30 мл 50 о ного водного10 раствора изопропанола, прозрачный бесцветныйраствор охлаждают при перемешивании дофО С .добавляют по каплям 3,8 г триэтиламина, наблюдая: после добавления первых капель трнэтнламина кристаллизацию. Кристаллический шлам перемешивают15 0,5 час при 0 С и фильтруют, осадок промывают50 мл изопропанола и гексаном, сушат на воздухепри комнатной температуре и получаниф 3,9 г 2-дейтеро. 3 фторО. апанинаПМР . спектр,(Д,О/ДСЦ дна триплета (СНЯО 5,3 м,д.; два мультиплета (СН) 5,02 н 4,28 мд,Спектр ЯМР Е 9 (Й, ОЯС 1 внешний стандартС Е С,): Два триплета 231,". и 231,8 м, д.Оптическое вращение дисперсии(3 М НС) Я,й 1,410; К, =О (пересечение); для, О-аланииа3 о Ы,=. 1,830 (впадина), 1 и) 10,Формула изобретения ЭО1. Способ получения 2 - дейтеро3 - фтор - эт-аланина, о тл ич а ющи й с я тем,что насьпценйый раствор соли 2. дейтеро - 3фтор - и; аланина в низшем алканоле превращанл путем нагревания в пересьпценный раствор, вводят в этот раствор кристаллы соли 2 - дейтеро - 3 . фтор 1 аланина, кристаллиэуюг этот изомер в указанном растворе и вьщеляют 2 дейтеро . 3 . фтор3. алании из получающегося маточного раствора. 2, Способно п.1, отличающийся тем, чтов качестве соли 2 . дейгеро . 3 - фтор - 01. аланина.используют 2. дейгеро - 3. фтор - Э алании.бензолсульфонат,3. Способ по пп. 1 и 2, отличающий.с я тем, что в качестве випего алканола используюг этанол или цропаиол. Источники информацнв, принятые во внимание59 приэкспертизе: