Способ получения 0-(ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов

Лй 1 ВНТнок,.ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советскими Социалистических Республик(22) Заявлено 24.12.73 (2 с присоединением за 979180/23-4 явки " Государственнаи иомит Совета Министров ССС по делам изобретений и открытий, Романовский, А. Ю. Крикис и Г. И. Чипенс итель Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтезаАН Латвийской ССР ПОЛУЧЕНИЯ О- (АЦИЛАМИ ПИРИДИНАЛЬДОКСИМОВ 54) СПО С ОАЦИЛ) -4 Б. - РООМ= С 11 Лс-Х где Ас - тре С,Н,СНеО - СО -О - илн арбоновой Нз)-моноамин нок К - остатслоты,Изооретение относится к улучшенному способу получения О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов, которые могут найти применение в пептидном синтезе.Известен способ получения О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов, заключающийся в том, что 1-ацилахинокислоту подвергают конденсации с 4-пиридинальдоксимом в присутствии дициклогексилкарбодиимида в диоксане. Выход целевого продукта низок из-за потерь при отделении целевого продукта от Х-ацилмочевины, избытка 4-пиридинальдоксима и других примесей путем кристаллизации из двухкомпонептных смесей этилапетат - петролейный эфир или пропанол- гептан. В этих условиях О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимы с трудом поддаются кристаллизации.С целью устранения указанных недостатков согласно изобретению предлагается способ получения О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов общей Формулы заключающийся в том, что М-ацилазинокислоту подвергают конденсации с 4-пириди.нальдоксимом в присутствии дициклогексилкарбодиимида в растворе хлористого метилена.После отделения образовавшейся в ходе реакции нерастворимой дициклогексилмочевины и отгонки хлористого метилепа маслообразпый продукт реакции легко растворяется в диэтиловом эфире. Однако в противоположность 1 о опытам кристаллизации О- (ациламиноацил)- -4-пириди 5 а ьдоксияов из двухкомпопентных смесей уже через небольшой промежуток времени (от 5 мип до 0,5 ч) даже оез растирания стекл иной и лоан 1 сой п чин 1 етс 51 бь 1 стрь й 15 процесс кристаллизацш. 11 з эфирного раствора совершенно неожиданно с высоким выхо.дом н с высокой степенью чистоты выделя 1 тся сооветствуощие О- (ациламиноацил)- -4-пиридинальдоксимы, В маточнике согласно г данным хроматографического анализа на тонкослойных пластинках Силуфол остаются 4-пиридинальдоксим, а также следы О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксима.По предлагаемому способу получения вы ход О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов повышается на 20 - 35% и достигает при этом 85 - 95% от теоретического. Строение и однородность полученных соединений доказана методами тонкослойной хроматографии, ЗО элементарного анализа и ИК-спектроскопии.I Составитель В. КовтунТехред 3, Тараненко Корректор Т, Гревцева Редактор Е, Хорина Заказ 706 Изд. Мо 1914 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5МОТ, Загорский Филиал 311 еобходимо подчеркнуть, что положительный эффект диэтплового эфира в качестве раство рителя для кристаллизации маслообразного продукта выявляется только при проведении реакции в растворе хлористого метилена. Присутствие следов других растворителей (диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид) в реакционной среде не позволяет достигнуть указанного эффекта.Таким образом найден новый простой и эффективный способ получения О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов. В качестве примеров приведено описание получения О- (трет-бутилоксикарбонил.-фенилаланил) -4- -пиридинальдоксима и О- (бензилоксикарбо нил.-валил) -4-пиридинальдоксима - соединений, которые в обычных условиях особенно трудно подаются кристаллизации.Пример 1. Получение О- (трет-бутилоксикарбонил.-фенилаланил) -4-пиридинальдо ксима.К охлажденному до 0 С раствору 5,30 г (20 ммоль) трет-бутилоксикарбонил.-фенилаланина и 2,93 г (24 ммоль) 4-пиридинальдоксима в 50 мл хлористого метилена добавляют 40 мл 0,5 М раствора дициклогексилкарбодиимида в хлористОм метилене и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Отфильтровывают выпавшую дициклогексилмочевину, фильтрат упаривают в вакууме, 30 остаток растворяют в 20 мл хлористого мети- лена. После 1 ч повторно отфильтровывают выпавшую дициклогексилмочевину, фильтрат упаривают в вакууме и к маслообразному остатку добавляют 20 мл диэтилового эфира. После полного растворения масла в эфире раствор оставляют при комнатной температуре в течение 12 ч. Отфильтровывают выпавший осадок, сушат на воздухе. Выход 6,66 г (90%), т. пл. 117 - 120 С, 1 а = +6,7, 4 (с = 1,0, этанол). ИК-спектр в парафиновом масле: 1715 смо уретана, 1783 см -эфира. ТСХ на пластинках Силуфол 1 Лг = 254: К = 0,9 в системе хлороформ - метанол - уксусная кислота (85; 10: 5); 46 К= 0,9 в системе бутанол- уксусная кислота - вода (4: 1: 1). Проявление в УФ 4(15 ммоль) бензилоксикарбонил.-валина и2,20 г (18 ммоль) 4-пиридинальдоксима в50 мл хлористого метилена добавляют 30 мл0,5 м раствора дициклогексилкарбодиимида вхлористом метилене, Дальнейшая обработкааналогична примеру 1. Выход 4,55 (85/о),т, пл, 114 - 115 С, (а 2 о 2 = - 20 (с = 1,25,этанол). ИК-спектр в парафиновом масле:1700 см в, о уретана, 1780 см вэфира; ТСХ на пластинках Силуфол 1 Л= 0,9 в системе бутанол- уксусная кислота - вода (4: 1: 1). Проявление пятен, как впримере 1.Найдено, 7 о: С 64,16; Н 5,84; М 12,27,С 19 Н 21 ЫЗ 04,Вычислено, %: С 64,21; Н 5,96; Х 11,82. Способ получения О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов общей формулы где Ас - трет- (СНз) з СО - СО - илиС;Н,СН,ОСО - )К - остаток а-моноаминомонокарбоновой кислоты,конденсацией Х-ациламинокислот с 4-пири динальдоксимом в присутствии дициклогечсилкарбодиимида с последующим выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, конденсацию ведут в растворе хлористого метилена