Способ получения 4-оксо-3, 4, 5, 6тетрагидроазепино-4, 5-в индолов

1 п 445664 Союз Советских Социалистических Республикосударственный комитет Совета Министров ССС по делам изобретений(088,8) публиковано 05.10.74. летень37 открыт ата опубликования описания 14.03.75 Н. Кост, В. П. Четвериков, В. А.айденова и В. И, Горбуновсследовательский химико-фармаинститут лин,цевтический(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСО,4,5,6-ТЕТРАГИ АЗ Е П И НО,5-1 т 1-И НДОЛ О В 2полученных амидовт и целевых продуктементарного анализаии, результатами опрвесов по масс-спектр к способу получения /т 1-индолов, которые в качестве полупрологически активных зобретение относится зводных азепино, т найти применение ов в синтезе изи Строение ных кисло данными эл спектроскоп лекулярныхидол-уксусов доказано ИК- и ПМР- еделения мом,вухпротоннь расположен рбонилом с ых протонов д. (1=8 - 9 и синной мед 3,5 - азепигц, сиктры снять ктры - в в ва Получение 2-метилтрагидроазепино(71) Заявитель Новокузнецкий научнопрои 5 могудукт ф овеществ.Известен способ получения азепино,5-6- индолов циклизацией арилгидразонов гексагидроазепинонов по Фишеру.Однако выход целевого продукта невысок (20 - 70% ), а исходные арилгидразоны труднодоступны.С целью повышения выхода целевого продукта предлагается 4-оксо,4,5,6-тетрагидроазепино,5-6-индолы получать при взаимодействии 2-диазоацетилиндолов с ацеталями а-аминоальдегидов в присутствии катализатора, например солей или окиси серебра, в среде органического растворителя при 20 - 200 С с последующим нагреванием образовавшегося амида индол-уксусной кислоты до 100 С в минеральных или органических кислотах в водной или водно-спиртовой среде и выделением целевого продукта известными приемами.Выход целевого продукта 70 - 88% . Исходные соединения более доступны. Кроме того, можно получить азепино- (4,5-6 -индолы с различными заместителями как в бензольной и азепиновой частях молекулы, так и по двойной связи семичленного кольца,ПМР-спектр содержит дглет метиленовой группы,жду индольным ядром и ка10 4,5 м.д., сигналы этиленовнового кольца с б 6 - 6,6 м.стема АВ).Во всех примерах ИК-спелиповом масле, а ПМР-сп е пр ди не.Пример 1. -бензил 4-оксо - 3,4,5,6 - те ,5-6-индола.К смеси 2 г (0,011 моль) 2-дпазоацетилин дола и 6 мл дпметилацеталя бензпламинопропионового альдегида при 45 - 50 С прибавляют раствор 1,26 г (0,0055 моль) бензоата серебра в 13 мл триэтиламина, по окончании реакции массу разбавляют 50 мл бензола, 25 фильтруют, промывают бензольный растворводой, дважды 8 - 10%-ным раствором соляной кислоты, снова водой и высушивают. После удаления растворителя остаток перекристаллизовывают из спирта и получают 2 г 30 (51,7% ) Х-диметоксиизопропил-Х-бензилами30 45 50 55 60 Дда индол-уксусной кислоты, т. пл. 104 -105 С,И(-спектр, см - ; 1650 (СО); 3195 (КН).Найдено, %: С 71,58; - 6,94;7,93.С 22 Н 26 Х 203.Вычислено, 0/0. С 71,83; Н 7,12; Х 7,61.В 50 мл 15%-ного водного раствора соляной кислоты при 65 - 70 С вносят порциями1 г полученного амида, перемешивают 40 минпри этой температуре, охлаждают, отфильтровывают осадок, пер екристаллизовывают егоиз спирта и получают 0,6 г (87,5%) целевогопродукта, т. пл. 209 - 209,5 С.ИК-спектр, см - . 1650 (СО) 3210 (МН).ПМР-спектр, м. д.: 1,66, (СНз); 3,47, и 4,63,(2 СН 2); 6,3, (СН=С),Найдено, 0: С 79,21; Н 6,12; г 9,41.С 20 Н 1 вМ 20 (302) .Вычислено, %: С 79,44; Н 6,00; Х 9,26.П р и м е р 2. Получение 6-метил-бензил 4-оксо - 3,4,5,6 - тетрагидроазепино,5-61-индола.Аналогично примеру 1 из 2 г (0,01 моль)1-метил-диазоацетилиндола, 6 мл диметилацеталя а-бензиламиноуксусного альдегида и1,15 г (0,005 моль) бензоата серебра в 12 млтриэтиламина получают 2,2 г (61%) М-диметоксиэтил-м-бензиламида 1-метилиндол-уксусной кислоты в виде масла, которое без дополнительной очистки при 60 - 65 С нагревают в 100 мл 15%-ного водного раствора соляной кислоты, и после перекристаллизации изспирта выделяют 1,4 г (85%) целевого продукта, т. пл. 119 - 120 С.ИК-спектр, см - . 1655 (СО).ПМР-спектр, м.д.: 3,37, (СН,); 3,61, и 4,80,(2 СН 2); 6,01 а и 6,6 а (СН=СН, Н, - Н 2=9 гц,система АВ).Найдено, /,: 79,40; Н 6,08; Х 9,35.С 20 Н 13 М 20 (302) .Вычислено, %. С 79,44; Н 6,00; Г 4 9,26,П р и м е р 3. Получение 2,6-диметил-З-бензил-оксо - 3,4,5,6 - тетрагидроазепино,5-Ь- индола.К смеси 2 г (0,01 моль) 1-метил-диазоацетилиндола и 6 мл диметилацеталя а-бензиламинопропионового альдегида при 30 - 35 С присыпают порциями 0,8 г (0,0036 моль) окиси серебра, выдерживают 40 - 50 мин при 65 - 70 С, разбавляют 50 мл бензола и фильтруют. Бензольный раствор дважды промывают 8 - 100/0-ным раствором соляной кислоты, затем водой, высушивают, удаляют растворитель, оставшееся масло дважды переосаждают из бензола с гексаном и получают 2 г (55%) Х-диметилоксиизопропил-М-бензиламида 1-метилиндол-уксусной кислоты в виде масла.ИК-спектр, см - . 1635 (СО).Найдено, %: С 72,39; Н 7,26; И 7,18.С 23 Н 23 Х 2 ОзВычислено, 0/0. С 72,60; Н 7,41; К,36. 10 15 20 25 35 40 4Аналогично примеру 1 из 1 г полученногоамида синтезируют 0,72 г (880/0) целевого продукта, т, пл. 160 в 1 С (спирт).ИК-спектр, см - ": 1645 (СО).ПМР-спектр, и. д,: 1,93, (С - СНз); 3 3 в(ак в примере 1, 1 г полученного амида обрабатывают раствором соляной кислоты и получают 0,61 г (72/0) целевого продукта, т. пл.163 - 163,5 С (спирт) .ИК-спектр, см - : 1635 (СО).1-айдено, /0. С 82,36; Н 5,73; М 7,22.С 20-122 М 20.Вычислено, /0. С 82,51; Н 5,86; Х 7,40,1 р и м е р 5. Получение 2-метил,6-дибензил-оксо,4,5,6 - тетрагидроазепино,5-Ьиндола.Как в примере 3, из 2 г (0,0072 моль) 1-бензил-диазоацетилиндола, 7 мл диаметилацеталя а-бензиламинопропионового альдегида и0,6 г (0,0025 моль) окиси серебра получают2,4 г (72/0) М-диметоксиизопропил-М-бензиламида 1-бензилиндол-уксусной кислоты, 1 гкоторого без дополнительной очистки обрабатывают аналогично примеру 1 и получают0,65 г (76/0) целевого продукта, т, пл. 151 -151,5 С (спирт)ИК-спектр, см - . 1643 (СО).Найдено, /,: С 82,48; Н 5,94;7,00.С 2-,-Ы 20.Вычислено, /,: С 82,62; Н 6,16; М 7,13,Пр едм ет изобретенияСпособ получения 4-оксо,4,5,6-тетрагидроазепино-(4,5-6-индолов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 2-диазоацетилиндолы обрабатывают ацеталями к-аминоальдегидов в присутствии катализатора, например солей или окиси серебра, в среде органического растворителя при 20 - 200 С с последующим нагреванием образовавшегося амида индол-уксусной кислоты до 100 С в минеральных или органических кислотах в водной или водно-спиртовой среде и выделением целевого продукта известными приемами.