Способ получения 2, 3-дидезокси з-фторпиримидин-

Оюз СОБ 8 тскихСоциалистическихРеспублик висимый от патента М явлсцо 23,17.1969 ( 1323397/23-4. Кл, С 076 5 12 136866, ГД 1 риорптет 20.Х 11.19 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытийОпубликовано ОЗ.Х.1973 Д 1, д 47.8 д(.0( (088,8 юллетсць Л описания 11.111.1974 та опуоликовд Авторыизобретен Иностранцы Герхард Этцольд, Райнер Хинче и П(Германская Дсмократическая Ре Иностранное лредприяти Академи дер Виссеншафтен деп п СН 0 Н Изобретение относится к получетпо соедицеций, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.Известен способ получения 3-дезокси- фторпиримидиц-нуклсозидов, заключающийся 5 в том, что 2,3-эпоксипиримидиа-цуклеозиды подвергают взаимодействию с безводным фторводородом в диоксаце с последующим выделением целевого продукта известным способом. 1 ООднако, применяя этот способ, нсвозможцо получить 2,3-дидезокси - 3-фторпиримидиццуклеозиды.Предлагаемый способ, основанный ца использовании исходных веществ, отличных от 15 римецяемых в известцом, дает возможность олучить соединение общей формулы где Х - О, 5 илп ИН;Й - водород, алкил, замещсццый алкил, галогец, ОН- или БН-группа,и заключается в том, что 3-сульфоштл-, цапример, 3 -мезилздмстцепцый 2 -дсзокси-пиримидиц-цуклсозид подвергают обработке фторирующим агентом обычно в органическом растворителе, цдпрцмср эфире, дцоксаце, тстрагпдрофурднс, содержащем до 20%, предпочтительно 4 6%, безводного фторводорода, от5 мип до цсскольких часов, предпочтительцо 30 - 60 миц при 60100, предпочтцтельпо 80 - 90.Избыточный фторводород цейтрдлизуют СаСО образовдвгпийся при этом СдГ 2 отделяют, растворитель удаляот под вакуумом и целевой продукт подвергают очистке кристаллизацией илп хроматографией цд колонке.Аналогичный результат получают, если соответствующий здмещеццый по кислороду в положепие 3-пирпмидиц-цуклсозид цагревдцот в оргацичсстом 1)дстворптслс, цдпрпмс 1 з метаноле, этацоле, гликоле или диэтилсцгликолс, в течение 1 - 10 чдс, прсдпочтитсльцо 1 - 2 час, с неорганическим фторпдом, цдпрпмер К 1-1 Г. пли ХН,Г, до 130 в -230 С. Рдстворптсль удаляют под вакуумом и продукт очищают хроматографией цд колонке.П р и м е р 1. 1 г 3-О-мезил-тпмидица и 10 г КНГе или ХНзГ цагревдют в 100 смз дцэтцлсц. гликоля в предваритсльцо цдгретой вдцце в течение 90 миц до 190 С (температура ванны),Заказ 102515 Изд,39 Тираж 523 Годппсное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раугвская наб д, 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 3Растворнтель отгоняют под вакуумом и остаток после добавления 3 см горячей воды смешивают с 10 г целита. Смесь наносят на хроматографическую колонну (3,6;к,93 см) из 400 г целита на 120 см воды и обрабатывают насыщенным водным рас; вором уксусного эфира. Фракции 6 - 18 (по 1 О смз) содсржапг хроматограгрически чистый 1- (2,3-дидезокси-фторз - Й-пентофуранозил) -тимин, который при сгущении в вакууме и возможном дополнительном дистиллировании абсолютным этанолом выпадает в виде кристаллов. Выход 106 мг. Температура плавления (после пере- кристаллизации из воды или уксусного эфира петролейного эфира и высушпвания) 176 - 177"С. В тонком слое 0,25 мм силикагель-1(т с насыщенным водш 1 м раствором уксусного эфира коэффициент Я = 0,41.Абсорбция в УФ-области в НО:Лмаис. 265,5 нм; Лмин, 234 нм; в 0,1 н. 1 х)аОН Лмакс. 266 нм; Лкн 1 н 245 нм.Соединение превращается при нагревании в водно-спиртовой патронной щелочью почти полностью в 2,3-дидегидро-дезокси-тимндин,П р и м е р 2, 900 мг О,3-цикло- (2-дезокси- Р-Й-ксилофуранозил) -тимина нагревают, как описано в примере 1, с 10 г КНГ, или 1 х 11-141 в диэтилангликоле в течение 10 мин до 190 С и аналогично разделяют. Выход 100 - 120 мг 1- (2,3-дидезокси - 3-фтор - Р-сХ-пентафуранозил)-тимина; свойства, как в примере 1.П р и м е р 3. 330 мг О,3-цикло- (2-дезок- си+Й-ксилофуранозил) -тимина нагревают с 30 см раствора 4 - 6%-ного фтороводорода в безводном диоксане в закрытом стальном или никелевом сосуде в течение 45 мин до 90. Охлажденный раствор после добавления небольшого количества воды нейтрализуют углекислым кальцием или бикарбонатом натрия, и отцентрифугированный неорагнический осадок вымывают обильным количеством ацетона. Соединенные растворы сгущают в вакууме до сухого вещества. Остаток очищают, как в примере 1, хроматографнчески на колонке.Выход 165 мг 1-(2,3-дидезокси-фтор-Р-с 1- пентофуранозил)-тимина. Свойства, как в примере 1. 4П р и м е р 4. 290 мг О,3-цнкло-(2-дезокси-О-трнтил -Р-а - ксилофураноз 1 л) - тиминаподвергают взаимодействию с 25 см 4 вв-ногораствора фтороводозода в безводном диоксане,5 как в примере 3, в течение 90 мин при 80.Раствор разделяют, как в примере 1, и 1-(2,3- дидезокси-фтор-р - д - пснтофуранознл) - тнмиш изолируют хроматографически на колонке, Выход 95 мг. Свойства продукта, как в10 примере 1,1. Способ получе ия 2,3-дидезокси-фтор 15 пиримидин нуклеозидов общей формулы где.л - О, Я или ХН;Е - водород, алкнл, замещенный алкил, галоген, ОН- или ЯН-группа,отличающийся тем, что 3-сульфонил-, на пример, 3-мезилзамещенный 2-дезокси-пири.мидии-нуклеозид подвергают обработке фторирующим агентом с последуощим выделением продуктов известным способом.2. Способ по п. 1, отличаощийся тем, что в 40 качестве фторирующего агента используютбезводный фтористый водород, или КНГ или3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс проводят в органическом раствори теле.4. Способ по п. 1, отличаощийся тем, чтопроцесс проводят при нагревании при 60 - 100 С, предпочтительно при 80 - 90 С.