Способ получения 4-диметиламино-5-нитро-0-анисовой кислоты

О П И С А-Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскин Социалистическими Республиктсоединением заявки К иоритет Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРпубликовано 22.Ч 1.1973. Бюллетень28 К 547.478.5.07(088,8 икования описания 12.Х,1973 Авторыизобретения М. Лернер и Я. Л, Костюковский явитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЕТИЛАМИНО-НИТРО-АНИСОВОЙ КИСЛОТ 30 Изобретение относится к области синтеза полупродуктов для биологически активных препаратов, а именно к способу получения 4-диметиламино-нитро-о-анисовой кислоты.Известен способ получения 4-диметиламино-нитро-о-анисовой кислоты, заключающийся в том, что 4-нитро-о-анисовую кислоту обрабатывают нитрующей смесью, а полученнуго при этом 4,5-динитро-о-анисовую кислоту переводят в целевой продукт заменой 4-нитрогруппы на диметилампногруппу. Выход целевого продукта 57%.Однако при известном способе синтез исходной 4-нитро-о-анисовой кислоты является трудоемким процессом, а наиоолее экономичный путь ее синтеза включает четыре стадии с общим выходом 26 - 36% от теории, считая на о-толуидпн.С целью увеличения выхода целевого продукта предлокено подвергать нитрованпю нитрирующей смесью метиловый эфир 4-,чиметиламино-о-анисовой кислоты, а полученный при этом нитроэфир переводить в некому о кислоту известными приемами, например гпдролизом, Выход целевого продукта 75%Исходный метиловый эфир 4-диметиламиноо-анисовой кислоты можно получить взаимодействием промышленных продуктов - натриевой соли тг-аминосалициловой кислоты и диметилсульфата.П р и м е р. Аетиловый эфир 4-диметплазптно-о-анисовой кислоты.В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой с затвором, холодилышком с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загрукают 500 м.г сухого ацетона, 63,3 г (0,3 моль) натриевой соли а-аминосалициловой кислоты, 124 г (0,9 моль) прокаленного поташа, 12 г (0,3 мо,гь) тонкопзмельченпого едкого натра. К нагретой до кипения реакционной массе в течение 1 час добавляюг 95 г (0,75 моль) диметсьчсульфата, дают 2 час выдержку при кипении, затем снова в течение 1 - 2 час добавляют 95 г (0,75 лго,гь) диметплсульфата. Для завершения реакции массу продолкают кипятить 12 - 15 час. Теплую реакционную массу фильтруют, осадок минеральных солей на фильтре многократно промывают теплым ацетоном. Выделившийся после охлаждения объединенного ацетонового раствора кристаллический осадок метилметансульфоната метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты отфильтровывают.Получают 29,8 г продукта с т. пл, 152 С; ацетоновый раствор упаривают, добавляют 250 мл бензола, Выделившийся прп этом метилметансульфонат отфильтровывают.Получают дополнительно 15,3 г продукта с т. пл. 152 С.Общий выход 45,1 г (45%).387979 Составитель Е. Устинова Техред А, Грачева Корректор Е. Хмелева Редактор. Т. Никольская Заказ 2718 5 Изд.1672 Тираж 523 Подписное Ц 1-1 ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 71(-35, Раушская паб., д 415Типография, пр. Сапунова, 2 Полученный метил метансульфонат метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты растворяют в 35 мл воды и к теплому раствору добавляют раствор 50 г иодистого калия в 50 мл воды. Выделившийся обильный осадок иодметилата метнлового эфира 4-дпметиламино-о-анисовой кислоты нагреванием переводят в раствор и далее оставляют на кристаллизацию.Получают 40,7 г продукта с т. пл. 165 С (с разложением). Полученный продукт помещают в колбу Вюрца, нагревают при 180 - 190 С в сплаве Вуда 10 - 20 мин. При этом отгоняют иодистый метил с т. кнп. 42 С (13,6 г),После окончания разложения остаток в колбе кристаллизуют из водной уксусной кислоты и получают 19,7 г метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты с т, пл.95 - 96 С.Найдено, %: 1 ч 6,84; 6,97.СПН 1 зХОз.Вычислено, %: 1 ч 6,70.Полученный ранее бензольный раствор упаривают досуха, остаток перегоняют в вакууме.Получают 15,8 г продукта с т. кип. 165 - 170 С/5 - 6 мм рт. ст которьпй вскоре закристаллизовывается, Его тщательно промывают эфиром и кристаллизуют из водной уксусной кислоты. При этом получают дополнительно 7,1 г метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты с т. пл. 95 - 96 С, обгций выход которой составляет 26,8 г (43%), считая на а-аминосалициловую кислоту.Метиловый эфир 4-диметпламино-нитро-оанисовой кислоты.К раствору 5,22 г (0,025 моль) метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты в 50 мл концентрированной серной кислоты в течение 30 мин при температуре от - 8 до - 5 С приоавляют нитрующую смесь, приготовленную прибавлением 2,05 мл 65%-ной (0,03 моль) азотной кислоты к 5 м г концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают 1 час при той же температуре, затем выливают в смесь льда с водой. Выделившийся осадок метилового эфира 4-диметиламино-нитро-о-анисовой кислоты отфильтровывают.5 Получают 6,3 г продукта (выход количественный), который после кристаллизации из водного этанола выпадает в виде желтых игл с т. пл. 146 - 147 С.Найдено, %: Х 11,29; 11,12.10 С ы Н 14 ХзОз,Вычислено, %: 1 ч 11,08.Для доказательства строения 4-диметиламино-нитро-о-анисовую кислоту, полученную известным способом, превращают в метило вый эфир, который имеет т. пл. 146 - 147 Си не дает депрессии температуры плавления с образцом синтезированного препарата.4-Диметиламино-нитро-о - анисовая кислота.20 1 г метилового эфира 4-диметиламинонитро-о-анисовой кислоты, 5 мл метанола и 10 мл щелочи Кляйзена нагревают с обратным холодильником до полного растворения.Полученный раствор выливают на смесь льда 25 с водой и подкисляют 10%-ной соляной кислотой рН 5 - 6. Получают 0,71 г (75%) 4-диметиламино-нитро-о-анисовой кислоты, которая после кристаллизации из водной уксусной кислоты выделяется в виде тонких игл с т. пл.30 203 - 204 С (с разложением). Смесевая пробас известным продуктом не дает депрессии температуры плавления. Предмет изобретения35Способ получения 4-диметиламино-нитроо-анисовой кислоты путем нитрования производных о-анисовой кислоты нитрующей смесью, отличаюш,ийся тем, что, с целью увели чения выхода целевого продукта, в качествепроизводного о-анисовой кислоты берут метиловый эфир 4-диметиламино-о-анисовой кислоты и полученный при этом нитроэфир переводят в целевой продукт известными приема ми, например гидролизом.