Способ получения 5-фторурацила

Союз Советскин Сациалистичеснин РеспублинЗависимое о т. свидетельствааявлено 24 ЛХ,1970 ( 1472781/23-4) М. Кл. С 07 д 51/8 ем заявкис присоединенПриоритетОпубликовано Комитет по делам изобретений и открыти при Совете йлинистрав СССРЗ,Х,1972, Бюллетень32 УДК 547.854.4.07(088.8) ата опубликования описания 19.1.1973 Авторыизобретени. А. Лаздиньш, ДИ. Л. Кнун на Трудового Кр Латвийской ССР кере, А. К. Вейнб С. Герман и Н. Б намени Институт итут элементоорга Н СССР рг, С. А. Гиллер,Казьминарганического синтезических соединений. Я. Сниянц, Л.сного 3 и Инст аяви тели Орд АСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОРУРАЦИЛА Изобретение относится к усовершенствованию способа получения 5-фторурацила, который может найти широкое применение в фармацевтической промышленности.Известный способ получения 5-фторурацила 5 заключается в том, что урацил, суспендированный в ледяной уксусной кислоте, обрабатывают элементарным фтором в атмосфере инертного газа, например азота, в течение 12 - 15 час при температуре окружающей сре ды с последующим выделением целевого продукта известными приемами, Выход 52% от теоретического, считая на исходный урацил.Однако такой способ имеет большое разбавление исходных веществ, неудовлетворитель ный способ выделения целевого продукта и большую гродолжительность процесса, а также сравнительно низкий выход целевого продукта (52 - 55%).Цель изобретения - разработка способа 20 получения 5-фторурацила, пригодного для применения в промышленных условиях, при устранении перечисленных недостатков,Для этого процесс ведут при гидродинамическом режиме Яе)40000, более высоких кон центрациях исходных веществ (7 - 8 г урацила в 100 мл уксусной кислоты), разбавлении фтора азотом, предпочтительно в соотношении 1: 2 - 2,5, и аовышенной и переменной скоростях подачи газовой смеси (сначала процесса З 0 1,2 - 1,5 л)час на 1 г урацила до появления фтора в отходящих газах, затем 0,15 - 0,18 л(час до конца реакции). Общая продолжительность реакциями не более 1,5 час. После окончания реакции реакционную смесь нагревают до 90 - 95 С.Это отличие существенно, так как было установлено, что при фторировании урацила в ледяной уксусной кислоте элементарным фтором сперва образуется продукт присоединения фтора и уксусной кислоты 5-фтор-ацетоксидигидроурацил, который при нагревании образует 5-фторурацил с обратным отщеплением уксусной кислоты. 5-Фторурацил при охлаждении раствора выпадает в виде осадка.80 - 85% от общего количества получаемого 5-фторурацила выделяют фильтрацией, остальное количество получают при выпаривании фильтрата. Общий выход 5-фторурацила составляет 80 - 84% от теоретического,Таким образом, интенсивный гидродинамический режим позволяет повысить концентрацию исходных веществ и увеличить скорость подачи газовой смеси фтор - азот, в результате чего продолжительность реакции сокращается в 8 - 10 раз, а расход уксусной кислоты - примерно в 7 раз. Выход перекристаллизованного целевого продукта, как уже было сказано, увеличивается с 52 - 55 до 80 - 84% от теоретического, а съем продукции в объемной322053 Составитель Л, Пеняева Техред 3. Тараненко Редактор Т. Пилипенко Корректор В. Жолудева Заказ 4423/12 Изд.1646 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 единице аппаратуры в единицу времени в 75 раз.Описываемый способ получения 5-фторурацила реализован в изометрическом реакторе с циркуляционной трубой из нержавеющей стали марки 1 Х 18 Н 9 Т емкостью 0,5 л при гидро- динамическом режиме Ке)40000, Применение данных реакторов позволяет моделировать процесс в любых масштабах.П р и м е р. В реактор загружают 300 мл ледяной уксусной кислоты и 21,6 г урацила, При интенсивном гидродинамическом режиме (Ке)40000) в суспензию урацила подают газовую смесь фтор - азот (1; 2,14) со скоростью 27,5 л 3 час до появления фтора в отходящих газах, потом со скоростью 3,4 л/час до исчезновения урацила в реакционной смеси. Температурный режим реакции 20 - 25 С. Метод контроля урацила в реакционной смеси - бумажная хроматография (система: этилацетат - 90 -ная муравьиная кислота - вода в соотношениях 65: 5: 5, бумага Р 111 гаК РМ, урацил Ю 0,30 - 0,33).Продолжительность реакции фторирования не более 1,5 час, Реакционную смесь, представляющую суспензию 5-фтор-ацетоксидигидроурацила в уксусной кислоте, нагреваютпрои 90 - 95 С до полного разложения 5-фтор-ацетоксидигидроурацила на 5-фторурацил. Время нагревания примерно 45 мин, (Метод контроля разложения продукта присоединения вышеуказанный, для 5-фтор-ацетоксидигидроурацила Ю 0,82 - 0,85, 5-фторурацила К 1 0,48 - 0,50), При охлаждении раствора выпа 4дает 5-фторурацил, который отфильтровывают и промывают небольшим количеством эфира, Получают 18,8 г продукта. При выпаривании фильтрата дополнительно выделяют 4,2 г.Продукт перекристаллизовывают из воды (31; 10 - 11) при обработке углем, сушат при 60 - 70 С, получают 19,3 г чистого 5-фторурацила. С использованием маточного раствора выход чистого 5-фторурацила составляет 21,4 г, т. е. 84 о/о от теоретического, Т, пл, 283 - 284 С с разложением,ИК-спектр (нуйол, см - ); широкая полоса 3195, 3150, 3082 (ХН), 1728, 1670 (С=О цикла), 1430, 1250, 1225 (пол.). УФ-спектр Ло щнс 1 265 нм (е 7532); Лондон 270 нм (е 4467). гоПредмет изобретенияСпособ получения 5-фторурацила путемфторирования суспендированного в ледяной уксусной кислоте урацила элементарным фтором в атмосфере инертного газа, например 25 азота, с последующим выделением целевогопродукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и интенсификации процесса, последний ведут при гидродинамическом режиме -6 Ке)40000, концентрации урацила 7 - 8 г в100 мл уксусной кислоты, сначала при температуре 15 - 25 С с обязательным последующим нагреванием реакционной смеси до температуры 90 - 95 С,