Способ получения ди (галогенацил) тетрагидробензодиазепинов

ОЛ ИКАНИЕ КЗОБРЕТЕН ИЯ п 1 286870(22) Заявлено 2 1) М. Кл,С 072 243/06 С 07 Э 243/12 аявки Л" 23) Приорит Гкудерственньй немнтет СИР не делам нзоеретеннй н етнритнйи ь,о 3)ДК 547 82 .2. 07 (088.8 публиковано 25.02.79 оюлл Дата опубликования описан 8,02.7 2) Авторы изобретения фонова, К, В. Левшина, Н, А. Гринева и С, Р Йщриан А. Чернов,Минакова ский химико-Фармацникидзео ни Изобретение относится к способу получения неизвестных ранее произвоцных циазепина,4 и бензодиазепина,5, ацидированных по томам азота диазепинового цикда гадогеналкановыми кислотами, например М,И - .ди ( 1 -пропионил) гек 1 4сагицродиазепинов и й, И - ци( 5 -пропионид) тетрагидроциазепинов. Названные соединения могут представить практический интерес в качестве биологически активных веществ, например, противоопуходевых препаратов, так как введение в молекулу циазепина галогенацидьных остатков приводит к появлению у этих производных новых интересных особенностей в их биологическом цействии.Сущность предлагаемого способа получения галогенацидьных производных гексагидродиазенина,4 и тетрагицробензодиазепина,5 состоит в том, что гексагицроциазепин,4 или тетрагицробензоциазепин,5 обрабатывают в органическом растворителе, например эфире иди хлороформе, хлорангицрилами гадоген 2алкановых кислот, например хлорангид ридом 1 Ъ .3 ромпропионовой кислоты, в присутствии акцептора - хлористого водорода, углекисдых солей щелочных металл в, например бикарбоната натрия или углекислого калия. Образующиеся целевые процукты выделяют из реакционной массы известными приемами.П р и м е р 1. Получе е М, Н -ди 4 ( Ъ-пропионил)гексагицроциазепина.К смеси 1,37 г (0,00793 моль) цихлорги црата гексагицродиазепин 1,4, 4,32 г (0,051 моль) бикарбоната натсрия, 0,5 мл воды и 7 мл эфира прибавляют при перемешивании и охлаждении раствор 4,04 г (0,0235 моль) хлоранги дри да (Ъ -бромпропионовой кислоты в 7 мд эфира с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не подонялась выше 7:-8 С. Затем прибавляют 2,74 г бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 2-3 ч при 18 о20 С прибавляют 30 40 мл воцы, и смесь экстрй ируют бензолом, Бензоль28.Й ( О Способ получения Я, ф-ди (галогенадил)гексагидродиазепина или Ий -пи(галогенацил) тетрагидробензоциазепина,отличающийся тем, чтогексагицродиазепин,4 или тетрагидробензодиазепин,5 подвергают взаимодействию с галогенидом галогеналкановой кислоты, например хлорангидридомгалогенпропионовой кислоты, в органическом растворителе в присутствии слабого основания, например карбоната щелочного металла, при температуре от 0 ц, оцо 20 С с последующим выделениемцелевого продукта известными приемами. ный раствор встряхивают с углем цпяосветления, фильтруют и высушивают,надпрокаленным сульфатом натрия. Гензольный раствор упаривают в вакууме досуха.Маслянистый остаток оставляют до кристал- Близации. Получают 2, 18 г (75%), т, пл.о57-59 С (из эфира).Найдено, %; С 35,97; Н 4,92;М 771; Вг 43,27,С НМ 0 Вг.Вычислено, %: С 35,78; Н 4 87758; Вг 43,10.П р и м е р 2. Получение М, М -ди( Ь-бромпропионил)-1234 тетрагицробензодиазепина,5. 15К раствору 1 г (0,00675 моль)1,2,3-тетрагидробензоциазепина,5в 15 мл эфира прибавляют 3 г(0,0357 моль) бикарбоната натрия, Кполученной смеси при сильном перемешивании и охлаждении ледяной водойпостепенно прибавляют раствор 3,47 г(0,0202 моль) хлорангидрида )Ъ-бромпропионовой кислоты в 10 мл безводного эфира с такой скоростью, чтобытемпература реакционной смеси не подонялась выше 10 С. После прибавлениявсего хлорангидрида реакционную смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натриядо рН 7-8. Смесь перемешивают еще2-3 ч. Белый кристаллический осадокотфильтровывают и промывают охлажденной водой, Выход 235 г (83%),от, пл. 127-129 С (из бензола).Найдено,%: С 42,90; Н 4,40; М 6,62;Вг 38,40С, Н д 0 ВгВычислено,%: С 43,10; Н 4,31;М 6,70; Вг 38,24.р и м е р 3. олучение М-диь(-бромпропионил)-2,4-диметил,2,3,4-тетрагидробензодиазепина,К. раствору 4,9 г (0,02785 моль)2,4-циметил,2,3,4 - тетраги цробензодиазепинав 100 мл эфира прибавляют 12,25 г (0,146 моль) МаСО .К полученной смеси при сильном перемешивании и охлаждении прибавляют14,21 г (0,0832 моль) хлорангицрица(Ь-бромпропионовой кислоты в 30 млсухого эфира, Г 1 оследующая обработкааналогична обработке в примере 2, Получают белое кристаллическое вещество, не растворимое в воде,Выход 4,5 г (40%), т, пл. 134136 С (из бензола),Найдено, %: С 45,74; Н 4,94;И 6,33; Вг 3596,Вычислено, %: С 45,76; Н 4,93;Я 6,28; Вг 35,66. формула изобретенияСоставитель 1, МалышеваРедактор Т, Колоццева Техрец О, Андрейко КорректорН. МельниченкоЗаказ 62260 Тираж 512 Подписное ЦИПИ Государственного комитета СССР по делал изобретений и открытий 113035, Москва, ЖРаушская набд, 4/5 филиал 1 И "11 атент", г. Ужгород ул. Гроектная, 4