Способ получения пролинсодержащего эфира 4 фенилбутилфосфоновой кислоты

СОВЕТСНИХЦИАЛИСТИЧЕСНИХ влин с АЗ ГОсудАРстВенный нОмитетПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯПРИ ГННТ СССР НИЕ БРЕ П Н ПАТ Бюл. Мф 4 энд Санз, ивен Каран ,241. 07 (08 И 4444765 84.4452791,Инк (ИБ) вски (ОЯ 424-200,Н 4452790, кл. 424-200(54) СПОСОБ П ЩЕГО ЭФИРА 4- КИСЛОТЫ (57) И ническ зобретен их вещес химии фос ивност конв внос осится к единений способу жащего эф кислотытение от ческих с форор женную а быть исп с С-Р получения ира 4-фе- Формулы зовано менн инсо фоно вязь пертензив Извест новые кис которые о активност сываемому назначени эфиры фосфого сре ы проли оты или нового и ти бладаютью. Наибсоедине О Ч 4(56) Патент СШАкл. 424-200, 1Патент.США1984.Патент США ЕНИЯ ПРОЛИНСОДЕРЖАЛБУТИЛФОСФОНОВОЙ е касается Фосфороргав, в частности полу 5 С 07 Р 9/38, 9/40, 9/572 А 61 К 31/675 чения пролинсодержащего эфира 4-Фенилбутилфосфоновой кислоты, обладающего ангистензивной активностью, конвертирующей заторможенную активностьэнзима, что может быть использовано вмедицине. Цель - создание нового более активного вещества указанногокласса. Синтез ведут реакцией 4-фенилбутилфосфонистой кислоты с бензиловым эфиром Н-замещенного пролина вприсутствии дициклогексилкарбодиимидаи И,И-диметиламинопиридина с последующим окислением полученного эфирапериодатом натрия и гидрогенолизомобразующегося Фосфоната водородомв присутствии катализатора РЙ/С. Вэтом случае активность полученноговещества по отношению к ангиотензинтрансформирующему ферменту выше известных аналогов, 4 табл,тирующей затормоэнзима, и может в качестве антигидства в медицине.нсодержащие Фосфиих эфиры, или соли, антигипертензивной олее близкими к опинию по структуре и ся пролинсодержащие кислот общей формулы/подвергают взаимо вым эфиром И-заме мулы йствию с бензилоОнного пролина фор- окисляют иЗОдующим гидфосфоната мулыО)-ОСН С Н- СИ)-МС -Ц О4-Р-ОСБ ния ряда двойных сопей включают фармацевтицески приемлемые соли, такие, как соли натрия, калия, лития и кальция. Дикислотный продукт может быть обработан гидроксидом лития, гидроксидом натрия, гидроксидом калия или гидроксидом кальция с образованием требуемого продукта - двойной соли.Конечные продукты формулы (11, вклюцая их фармацевтицески приемлемые соли, могут использоваться в качестве антигипертензивных агентов. Действие энзима на ангиотензиноген псевдоглобулин в плазме крови продуцирует ангиотензин Т. Ангиотензин Т превращается под действием ангиотензивного энзима (АСБ) в ангиотензин 11. Последний является активным веществом водородом в присутствии катализаторапалладия на угле,Часть молекулы пролина в продукт (Т) по способу согласно данному изоб-ретению имеет Е-конфигурацию. В описанном выше процессе в качестве исходных продуктов могут использоваться рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Полученные диастереомерные продукты могут быть разделены методами хроматографии или фракционной кристаллизацией. Асимметрицеский центр в боковой цепи соединений Формулы 1 имеет (Я).-конфигурацию.Целевые продукты Формулы 1 могут быть превращены в соответствующие двойные соли путем обработки дикислот солеобразующими реагентами, Соедине.ах где К и К- незамещенный или замещенный алкил,К и К - водород или катион металла,которые обладают высокой антигипертензивной активностью. Целью изобретения является получение нового пролинсодержащего эфира 4-Фенилбутилфосфоновой кислоты Формулы (Т), который обладает более высокой антигипертензивной активностью, чем известные структурные аналоги,Поставленная цель достигается опи сываемым способом получения соединения формулы (Т), который заключается в том, цто 4-Фенилбутилфосфонистую кислоту формулы О 1 С Н (СН)4-Р -Он иодатом натрия с послегенолизом образующегосяпопышаощим кровяное давление, и можетбыть применен в качестве факторногоагента при некоторых Формах гипертонии к различным млекопитающимся, например к людям. Конечные продуктыФормулы (11) включаются в последовательность ангиотензиноген - (рЕнин) - ангиотензин 1 - ангиотензин 11 путем ингибирования ангиотензивного превращающего энзима и восстановления или .элиминирования образования ангиотензина 11, который, является веществом, повышающим кровяное давление, Таким образом, применение композиций, содержащих одинили комбинацию из конечных продуктовформулы (11), облегчает ангиотензивно зависимую форму гипертойии длянекоторых типов млекопитающими ч. (например, людей),Установлено, в частности, что;:про"дукт формулы (1) применим в качествеорального антигипертензивного агента,Высок уровень применимости при оральном использовании на тестовых животных.Таким образом, одна или две - четыре принимаемые ежедневно оральнодозы, рассчитанные на основании примерного соотношения 0,5 - О.мг сое.-,динения Формулы 1 на килограмм весав день, предназначена для восстановления кровяного давления.Соединение формулы (1) можно также З 5комбинировать с диуретином при лечении гипертонии, Комбинированные продукты, содержащие соединение Формулы1 и диуретин, при необходимости могутбыть рекомендованы млекопитающим в 40значительном количестве, которое сос-.тавляет общую дневную порцию примерно 30 - 600.мг, преимущественно 30330 мг соединения формулы 1 и примерно 15 - 300 мг, преимущественно 15 - 45200 мг, диуретина. Примером диуретина,предлагаемого для использования вкомбинации с соединением (1), является тиазидный диуретик, напримерхлортиазид, гидрохлортиазид, Флуметиазид, гидрофлуметиазид, бензофлуметиазид,метилхлортиазид,трихлорметиазид,политиазид или бензтиазид, а такжеэтакриновая кислота, тикринафен,хлорталидон, Фуросемид, мусолимин,биметанид, триамтерен, амидорид илиспиронолектон, или соли этих соедине. Соединение формулы 1 может бытьиспользовано для восстановления кровяного давления в композициях, таких, как таблетки, капсулы или эликсиры, для орального приема или какстерильные растворы и суспензии .дляпарентерального введения. Примерно10 - 500 мг соединения формулы 1 соединяется с физиологически приемлемымносителем, наполнителем, инертнымнаполнителем, связывающим веществом.,консервирующими средствами, стабилизатором, отдушкой и т.д. в единуюдозировоцную форму, как это принятов Фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах является таким же, как и приемлемая дозировка впределах, указанных выше,Следующие примеры иллюстрируютизобретение.П р и м е р 1, (В)-1-Сб-.амино- гидрокси/4-Фенилбутил/Фосфонил-окси-оксогексил/-1.-пролин.А), (4-Фенилбутил) фосфонистаякислотаК суспензии гидрата гипофосфитанатрия (60 г, 0,566 ммоль) в абсолютном этаноле (600 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (15 мл)4-Фенил-бутен (25,0 г, 0,189 ммоль)и 2,2 -азобисизобутиронитрил (3,0 г).Полученную смесь кипятят в тецение6 ч, добавляют вторую порцию 2,2-азобисизобутиронитрила (2,0 г) идополнительно кипятят 16 ч. Охлажденную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, Остаток суспендируютв воде (200 мл), подщелачивают дощелочной реакции 50-ным растворомгидроксида натрия и промывают двумяпорциями диэтилового эфира (200 мл).Водную фазу подкисляют концентрированной серной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт с этилацетатом промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат над безводным суль-фатом натрия, и упаривают, получая34,5 г сырой (4-фенилбутил)фосфонис"тои кислоты. Эту сырую кислоту(10,5 г) переносят в смесь этилацетата и 1 н. соляной кислоты (150 млкаждого. компонента), ЭтилацетатнуюФазу промывают 1 н, соляной кислотойи насыщенным хлоридом натрия, сушатнад безводным хлористым натрием иупаривают, получая 5,75 г чистой(4-Фетилбутил) Фосфонистой кислотыв виде бесцветного вязкого масла.ТСХ (силикагель, изопропанол:концентрированный аммиак;вода 7:2: 1):, Е = 1(8,0 мл) .обрабатывают дициклогексил"карбодиимидом (0,67 г, 3,25 ммоль)и диметиламинопиридином (0,1 г) и ЗОперемешивают при комнатной температу-.ре под аргоном. Спустя 2 ц смесьфильтруют, разбавляют этилацетатом ипромывают последовательно 54-ным бисульфитом калия, насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным хлоридомнатрия, сушат над безводным сульфатомнатрия и упаривают,Остаток Фильтруют через слой силикагеля (Б 1 САК СС 7, 10 г), элюи-, 40руя смесью ацетон 1 гексан (1:1). Фрак"ции,;содержащие продукт, объединяюти упаривают, получая 1,42 г Фенилметилового эфира 1-1(Б)-6-(. /Фенил метокси/карбониламино-/4-Фенилбутилфосфонил/окси-оксогексил- -Ь-пролина в виде бесцветного масла.ТСХ (силикагель,. ацетон:гексан, 1:1)0,18.Описанный выше Фенилметиловый эфир 10(1,42 г) переносят в диоксан (10 мл),обрабатывают раствором периодата натрия (0,5 г, 2,34 ммоль) в воде (6 мл)перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Оранжевую смесь переносятв смесь этилацетата " 1-ного раст вора бисульфита калия. Органическуюфазу промывают водой, разбавленным1 бисульфитом натрия и насыщенным хлоридом натрия, сушат над безводнымсульфатом натрия и упаривают, Сыройпродукт переносят в небольшое колицество этилацетата (около 5 мл), разбавляют этиловым эфиром (около 20 мл)и обрабатывают раствором 1-адамануанамина (0,34 г, 2,25 ммоль) в этиловом эфире (4 мл). Белый осадокотделяют, промывают этиловым эфироми сушат в вакууме, получая 1,5 гсоли 1-адамантанамина и фенилметилового эфира 1-1"(Б) -б-/фенилметокси/карбониламино 1-2- гидрокси/4-фенилбутилфосфонилокси"1-1-оксогексил;(Б) (0,8 г, 0,98 ммоль) переносят всмесь этилацетата и 1 н. соляной кислоты (20 мл каждого компонента). Эти.пацетатный слой промывают 1 н. соляной кислотой и насыщенным растворомхлорида натрия, сушат над безводнымсульфатом натрия и упаривают. Остаток переносят в метанол (8,0 мл),обрабатывают катализатором - 10 ь-нымпалладием на угле - (0,1 г) и перемешивают в атмосфере водорода (из баллона) в течение 1,5 ц. Смесь Фильтруют через цеолит и упаривают досуха,Осадок переносят в воду и Фильтруютчерез поликарбонатный Фильтр для удаления следов дициклогексилмоцевины.Упаривание элюентов дает 0,41 г (Б)-1-б-амино-гидрокси/4-Фенилбутил/Фосфонилокси 1-1-оксо-гексил-Ь-пролина в виде белого твердого вещества, т.пл, 160-175 С после растирания в ацетонитриле, Вещество кристаллизуют из смеси вода-ацетонитрил,т.пл, 187-192 С (разложение), ч1709912 10В экспериментах дп чТго и п что зопрессорной реакции ангиотензина 1 изучена ингибирующая активность ан- выражалось в процентом отношении отгиотензин-трансформируюшего Фермента ветной реакции к ангиотензину 1, по- соединений (см. табл. 1 и 2): " лученному перед введением испытуемого5Соединения были подвергнуты испы- соединения, и измерялось с регулярнытанию 1 п чуго на ингибиторную ак- ми интервалами в течение трехчасово" тивность ангиотензин-трансформирую- . го периода после введения испытуемого щего фермента (АСЕ), определена .кон- соединения. Максимальное ингибировацентрация соединения, необходимая для 10 ние в процентном содержании, наблюдаеингибирования АСЕ, полученного из. мое в течение указанного периода ор кроличьего легкого при 504 (1 с ) представлено в табл. 3 и 4 в виде АСЕ-активность определяли как. сте.-. чисел от 0 до 1004. Усреднение выпол" пень получения гиппуровой кислотыняли по результатам, полученным по из синтетического соединения гиппу- . 15 каждому соединению,. по крайней мереЭ рил-гистидил-лейцин. К реакционным.,для четырех крыс. Для соединений, иссмесям фермента добавляли серийные пытываемых с несколькими дозами нар разведения раствора, содержащего- ;:, блюдалось повышение уровней ингиби- АСЕ-ингибитор. 10 -величины определя-; . Рования с повышением:.количества вволи графически из графиков зависимос-. 20 димого соединения, ти ферментной активности от концен-: указпансные данные подтверждают чр трации ингибитора АСЕ, что испытуемые соединения формул (1)Результаты испытаний: . и (11),;имеющие перечисленные пара метры для К, К, К и К 1., являются Соединение 1 с25 4 6 4по своей природе активн ми ингибиторами ангиотензин-трансформирующего . Ферета, соединения, в которых Кявляется аминобутилом, т.е. 29644(СН 2) Из являются активными п 16ЗО чуго как после внутривенного, так и 29651 106 после перорального введения. Однакосоединенияз в которых К.являетсч 29898 190алкилом или фенилэтилом, являются ли 190 б 017 о неактивными ж чйго . либо имеютрзначительно более низкий уровень ак" 106 тивности,Соединения, где К является аминобутилом, а К,-фенилбутилом, т.е. 29865 3БЯ 29852 и его двулитиевая соль40 Я 29644, являются наиболее активны- Соединения подвергали испытаниюми после перорального введения в соотьп чиччо на крысах с нормальным кровя"ветствующих дозах. ным давлением. Ангиотензин 1, вводи- На основании указанных данных можмый внутривенно, повышает кровяное но заключить, что 80 29852 и его соли давление вследствие превращения его 45 обладают более высокой ингибирующей в ангиотензин 11 посредством ангио-активностью по отношению к ангиотентензин-трансформирующего Фермента (АСЕ) И б ), нги ирование АСЕ выражается зин-трансформирующему ферменту по сравнению с другими типами этих соеослабленйем вазопрессорного ответадинений, где К,б является аминобутилом. ангиотензина 1 после введения Соеди+ ф о р м у л а и50 орму а изо Ретен.ця нения. Способ получения пролинсодержащегоВ табл. 3 и с представлены резуль Эфира д-фенилбутилаосфоновой кислоты:таты, полученные после внутривенно- формулы го и перорального введения испытуемых соединений, Дозы выбирали такр чтобытп т. ссполучить эквимолярные количества ис"55 а за.пытуемых соединений для устраненияф 24 разности, обусловленной разностью молекулярных масс. Ингибирование ваОН(СН) мНС(О) ОСНСНОзаключающийся вфосфонистую кисл ииоутии- СьН, щ)-Р-ОСН(/ )2 СбН 5 м что ч-ФеУ ФормулыО 1,Н;(Сн,)-Р-ОС после- егося Нподвергают взаимодействию с бензиловэФиром М-замещенного пролина Формулы-(СН,) Нг -СН-С-МП в присутствии дициклогексилкарбодиимида и М,М-диметиламинопиридина, образующийся пролинсодержащи(1 эфир ч-Фенилбутилфосфонистой кислоты формулы 15 окисляют периодатом натрия с дующим гидрогенолизом образу фосфоната Формулы водородом в при палладия на угл-(СН)4-нг- (СН г)4 -ИН Н 29899 Н. Н 50329 Н 29865 Таблица 3 0,015 мкМ/кг 005 мкМ/г Соединение О 15 мкМ/кгО, 5 мкМ/кг 15 мкМ/кг 6,0 24,0 27496 8,0 150 29907 30140 10,1 10,6 Не испытывалось Данные приведены ниже 40,8 66,4 4.1,2 73,4 87,3 88,3 39,8 822 83,7 81,0 80,9 70,7 30,7 38,5 41,0 17,6 46,6 19,1 23,8 56,7 34,9 84,1 61,9 90,6 50 мкМ/кг65 16,1 34,4 Соединение 5 мкМ/кг 30139 26 П р и м е и а н и е, .Соединение 31 30140 не испытывали Ы что так какего активность 1 п ччто были слишком низкой, Эти величины для соединения 29907 рассматривались; как неимеющие активности в пределах эксперимента,30139 29644 29852 2965 , 29866 29898 30178 29652 29687 29899 30329 30190 29865-(снг),-СН 9 Максимум ингибироаания в процентах при внутривенном введении1570991;. 1 Соединение 0,5 мкМ/кг 1,5 мкИ/кг 5 мкМ/кг 15 мкМ/кг 14,0 Не испытывалось Не испытывалось 74,0 20,9 46,6 91,0 89,9: 97,1 69,0 Не испытывалось 64,5 66,7 65,0 50,3 32,2 41,0 85,5 72,4 66,5 82,7 82,1 19,7 7,9 90,3 57,2 82,6 16,8 93,6 51,1 П р и м е ч а н и е 1. Соединения Б 29907 и 30139 не испытывались припероральном введении, так как при парентеральном введении они показали низкий уровень активности,2, Соединение Б 29651 не испытывалось при пероральном введении, но ожидается, что уровень его активности будет соответствовать уровню активности 29652. Составитель Л. КарунинаТехред М, Дидык Корректор И.Муска Редактор А.Маковская Заказ 440 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж,Раушская наб., д, 4/5 Производственно-издательский комбинат Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 27496 29907 30139 29644 29852 29651 29866 29898 30178 29652 29687 29899 30329 29865 Таблица Максимум ингибирования в процентах при пероральном введении