285929

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республик(088.8) риоритетпубликовано Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР.Х.1970. Бюллетень34 а опубликования описания 13.1,1971 Авторыизобретен К, Буримова, А. А. Смирнова, М, М. ерекалин ева и нинградский ордена Трудового Красного педагогический институт имени А амени государственньпИ, Герцена явитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДОВ у-АМИНОКИСЛ 2ющим разбавлеппем реатным количеством воИзобретение относится к способу получения пептидов аминокарбоновых кислот у-ряда с а- и у-аминокислотами.Известен способ получения пептидов у-ампнокарбоновых кислот конденсацией 1 ч-защи шенных аминокислот с эфирами аминокислот при охлаждении до - 20 С методом смешанных ангидридов с использованием эфиров хлоругольной кислоты с последующим удалением защитных групп обычными способами, 10 Этот способ отличается многостадийностью и сложной обработкой выделяемых продуктов.Известно, что р-фенил-у-асминомасляная кислота (фенигама) обладает психотропной активностью и относится к мягко действуюшим 15 транквилизаторам, С целью пролонгирования действия р-фенил-у-аминомасляной кислоты и улучшения проникновения через гематоэнцефалический барьер, а также синтеза биологически активных соединений предложен способ 20 получения пептидов а- и у-аминокарбоновых кислот, заключающийся в конденсации солянокислых солей метиловых эфиров а- и у-аминокислот с Х-карбобепзокси гс- и у-аминокислотами соответственно с последующим одно временным удалением защитных групп (Х- карбобензокси и слояноэфирной) при солянокислом гидролизе,Первую стадию синтеза осуществляют в среде сухого пиридина в присутствии РОС 1, при ЗО- 15 - 20 С с последуакционной смеси 10-крды.Выход продукта конденсации достигает 90 осо. В литературе метод смешанных ангидридов с использованием РОС 1 был применен лишь для синтеза пептидов а-аминокислот, причем реакцию проводили в среде тетрагпдрофурана в присутствии триэтиламина с последующей длительной обработкой продукта реакции.Предлагаемый способ синтеза (реакционная среда - сухой пиридин) значительно упрощает выделение пептида.Одновременное удаление защитных групп на второй стадии также упрощает выделение свободного пептпда, общий выход которого в расчете на исходную карбобензоксиампнокпслогу составляет 64%.П р и м е р 1. Метплкарбобензоксиглицпл Р-фенил-у-аминобутират,2,1 г (0,01 лсо,гь) карбобензокспглпцппа и 2,3 г (0,01 лсоль) гидрохлорида метил-р-фенплу-аминобутирата растворяют в 40 лсл (0,5 лсоль) сухого ппрпдина, Реакционную смесь охлаждают до - 15 - 20 С и при перемешпванпи прибавляют по каплям 0,92 лсл (0,01 хсоль) хлор- окиси фосфора. Затем при той же температуре перемешивают смесь еще в течение 1 час. Далее смесь выливают на 400 г льда и оставляют на 12 час в ледяной бане. Выпавший285929 Предмет изобретения Составитель А, АкимоваРедактор О. С. Филиппова Техред Л. Я. Левина Корректор Л. Л. Евдонов Заказ 3796,4 Тираж 480 Подппс посЦРРР 4 Р 1 ПИ Ксзптста по аслан изобретений и открытий при Совете М;пптсгров ГССРМосква, Ж, Раугпская паб., д. 4,5 Типография, гр. Сапунова, 2 осадок отфильтровывают, промывают несколько раз водой. Выход 3,43 г (80%).Мегилкарбобензоксиглицил -фенил-у-аминсбутират - белые призмы с т. пл. 90 - 91 С (спирт - эфир).Найдено, /о: С 65,91, 65,89; Н 6,23, 6,20; Х 7,46, 7,59.СН 2,ХОеьВычислено, %; С 65,62; Н 6,25; М 7,29.Глицил+фенил-у-аминобутират,Смесь 1,5 г (0,0038 лоль) метилкарбобензоксиглицил р-фенил-у-аминобутирата и 100 мл 37% -ной соляной кислоты нагревают 1 час при 40 С. Затем раствор испаряют в вакууме (Р(1 лл) досуха, Добавляют к осадку воду и снова испаряют. Твердый остаток растворяют в минимальном количестве воды, добавляют диэтиламин до рН 7 и испаряют раствор досуха. Остаток кипятят с сухим метанолом (для удаления солянокислого диэтиламина), фильтруют горячий раствор, осадок промывают метанолом и сушат. Выход 0,82 г (86%),Глицил-р-фенил - у - аминобутират - белые игольчатые кристаллы с т. пл. 188 - 189 С (водный этанол),Найдено, %: С 61,29; 61,19; Н 6,93; 6,72; Х 11,78, 11,99.С 12 Н, вХ 20 а.Вычислено, о/о. С 61,01; Н 6,78; 1 Ч 11,86, П р и м е р 2. Метилкарбобензокси-р-фенилу-аминобутирил+фенил-у-аминобутират. Продукт получают аналогично примеру 1.Выход 7%. Это белые призмы с т, пл, 101 -103 С (спирт - эфир).Найдено, %: С 71,58, 71,60; Н 7,30; 7,15;5 М 6 34 6 17С 2 а Н з 2 Х 2 О з.Вычислено, /,: С 71,31; Н 7,14; М 6,27.-Фенил-у-аминобутирил+фенил-у - амино.бутират получают аналогично.Выход 52%, Это бесцветные кристаллы ст. пл. 154 - 155 С (спирт - петролейный эфир).Найдено, %: С 70,45, 70,70; Н 6,91, 6,90;Х 8,54, 8,20,С 20 Н 24 Х 203,Вычислено, /о. С 7,58; Н 7,06; М 8,23,1. Способ получения пептидов у-аминокислот конденсацией И-защищенной аминокислоты с эфиром аминокислоты при охлаждении до - 20 С с последующим удалением защитных групп гидролизом, отличающийся тем, что, 25 с целью упрощения процесса, конденсацию ведут в присутствии хлорокиси фосфора, а гидролиз осуществляют минеральной кислотой.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что,гидролиз ведут концентрированной соляной 3 О кислотой при температуре 40 С в течение1 час,.