Аммонийная соль адамантан-1-карбоновой кислоты, проявляющая антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам

.и о кси- ацеГосуд АРстненный номитетПО ИЗОБРЕТСНИЯЧ И ОТНРЫТИЯМпри гкнт ссср(71) Пермский Фармацевтический инстут и Институт органической химииУральского отделения АН СССР(54) АИМОНИЙНАЯ СОЛЬ АДАМАНТАН-КАРБОНОВОЙ КИСПОЪЪ 1, ПРОЯВЛЯИ 1 цАЯ АНТИАГРЕГАНТНУИ АКТИВНОСТЬ ПО ОТНОШЕНИЮ КТРОМВОЦИТАМ Изобретение относится к области органическои химии, к классу карбоциклических соединений, а именно к аммонийной соли адамантан-карбоно.вой кислоты, которая проявляет антиагрегантнущ активность по отношению к тромбоцитам.Целью изобретения является п вышение антиагрегантнои активйости о отношению к тромбоцитам с одновремен ным снижением токсичности.П р и м е р, Амионийная соль адамантан-карбоновой кислоты (1).К раствору 1,80 г (0,01 моль) , адамантан-карбоновой кислоты в ф 00 мл этанола при комнатной темпера У С 61/135, А 61 К 31(э 7) Изооретение касается производныхадамантанкарбоновых кислот,в частности аммонийной соли адамантан-карбоновой кислоты, проявлявшей антиагрегантную активность по отношению ктромбоцитам, что может быть использованб в медицине. Цель - создание нового активного и малотоксичного сое"динения указанного класса. Синтез ведут реакцией адамантан-карбоновойкислоты с гидроксидом аммония в средеэтанола. Выход 8 о,3%, т.пл. 203-205 Сбрутто-Ф-ла С ц Н 1 ЫО., токсичностьЛД о = 400 мг/кг, активная доза1,03 мг/кг, степень агрегации 6 1%,торможение агрегации 34,5%, противЛДо= 81 мг/кг, 0,2 мг/кг, 95,8%,и 0,4% для гидрохлорида 1-аминоадамантана. 1 табл,туре добавляют при перемешивании25%-ного раствора гидроксида аммсмесь выдерживают в течение часа(86,3%) кристаллического соединеХ, т.пл. 203-205 С,(разл.).Найдено, %; С Д 7,13; Н 9,591К 7.24.Сп Н,Ю. М 197,27,Вычислено, %: С 66,97; Н 9,71.Н 7,10,Соединение 1 представляет соббесцветное кристаллическое вещесрастворимое в воде, диметилсульфде, трудно растворимое в спирте,1660349 ась на 34,5%, под влиянием эталонаравнения - гидрохлорида папаверина "а 28,2%; аналог по структуре - аманадин антиагрегантной - активности нероявляет,Исследование острой токсичности поаэало,что средняя смертельная дозаЛД ) заявляемого соединения составяет 400 (366,9-436,0) мг/кг, аналоа по структуре - 81 (72-91) мг/кг,талона сравнений - 31 (26,3-36,6) мг/кг,.е. заявляемое соединение менее токсичночем аналог по структуре и эта- ,лон сравнения, соответственно в 49 и12,9 раза.Таким образом, заявляемое соединение 1 проявляет высокую антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам, превосходящую активность применяемого в медицинской практике препарата - гидрохлорида папаверина; аналог по структуре - амантадин антиагрегантной активностью не обладает.Заявляемое соединение менее токсично,чем аналог по структуре и эталонсравнения. Следовательно, заявляемоесоединение 1 может найти применение вмедицине в качестве лекарственногосредства для профилактики и лечениятромбоэмболических осложнений, в осно-.ве которых лежит повышенная агрегантная активность тромбоцитов,Формула и э о б р е т е и и яАимонийная соль адамантан-карбон,овой кислоты формулы СООН,ЛД 5 а, Доза, мг/кг мг/кг Соединение Аммоияйная сольадамантан-карбоповой кислоты 1Аналог по структуре: амантадин(Гидрохлорид 1-аминоадамантана)Эталон сравнения:гидрохлорид папаверинаКонтроль:хлорид натрия 400 1,03 61,7+3,39 34,5 81 0,21 95,8+2,79 0,4 0,08 68,0+2,0 28,2 31 0,60 96,2+2,79 тоне и не растворимое в бензоле, гек- л сане. сВ ИК-спектре кристаллов соединения н 1, снятом в ваэелиновом масле, имеет- т ся широкая полоса 3200-3150, обуслов- и5 ленная колебаниями группы НН аммонийной соли, полоса 1690 см р обуслов- к ленная валейтными колебаниями карбони- ( ла карбоксильной группы, а также полол сы 1405, 1112, 1090 сьев, соответству- г кю 1 ие деформационным скелетным колеба- э виям групп СН и СН ядра адамантана, тОструю токсичность определяли на нелинейных белых мышах массой от 16 до 25, г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора в возрастающей дозе иэ расчета 0,1 мл на 10 г массы животного. При этом учитывали дозы, вызывающие гибель животных от 0 до 100%. Результаты обрабатывали статистическим методом Литифильда и Уйлкоксоиа с вычислением ЛД о при Р 0,05,Антиагрегантная активность исследовалась фотометрическим методом Бор.".а по отношению к тромбоцитам плазмы собак и оценивалась и процентах падения оптической плотности плазия. Агрегация тромбоцитов вызывалась АДФ вдозе 0,05 мг/ил. Заявляемое соединение 1, аналог по структуре - амантадин, эталон сравнения - гидрохлорид папаверина, испытывали в дозах, кото" рые в перерасчете на вес животногосоставляли 1/10 ЛД, т.е, были экви 35токсическими.Результаты испытания аитиагрегантной активности и острой токсичнос тн приведены в таблице, из которой видно, что под влиянием заявляемого соединения формулы,1 агрегация сниэи" проявляющая антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам. Агрегация,Е Торможениеагрегации,Х