Способ получения n-(l-аспаргил)-n-(1-ациламино-) алкиламинов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН 2 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТпО изОБРетениям и ОчнРытиямПРИ ГКНТ СССР ЗОБРЕТЕНИЯ ИСА ПАТЕНТ Р 26инг Корп (118)ерландер (СВ),Муррей Гудман(57) Изобретение касается замешенных аминов, в частности получения 11-(1. - -аспаргил)-11-(1-ациламино)-алкиламинов общей ф-лы НМ -СНХ С(О)-КН-СКК- -%-С(О)К, где Х - СН С О, К - низ Ф гшие алкил или оксиалкил 1 К - Н ули низший алкил, К - иэо-Сэ щ -алкил,3С-циклоалкил, низший алкилциклоалкил, дицикло(низший)алкил, 2,2,4,4- -тетраметилтиетан или фенил, которые особу спарг бретение относится кния новых производныхкислоты общей формулы по ово 1 О-В(72) 11 айкл Стефен ФВильям Дин Фуллер иЖБ)+Н М - СН - (:Э -ХН - С - Хр1ГР,О 4 С 07 С 103/50 А 23 Ь 1/236 имеют сладкии вкус и могут быть использованы в пищевой промышленности.Цель - создание новых веществ указанного класса с улучшенными свойствами, Их синтез ведут иэ соответствующих аминокислот ф-лы УО-С(О)-СНг-СН(1 ИХ)-С(О)ОН и О-С(О)-СК К -11 Нгде Х - защитная группа - бензйлоксикарбонил, У - защитная группа -бензил, Е - Н или защитная группа,которую затем удаляют, Полученноесоединение обрабатывают аммиаком споследующей перегруппировкой Гофманаамида в соответствующую моноацилированную гемдиаминоалкановую соль, которую обрабатывают соответствующимхлорангидридом кислоты,и удалением за"щитных групп Хи У,У новых веществ степень сладости зависит в основном от природы ацилирующей группы К , предпочтительны соединения, содеркащиеразветвленные массивные гидрофобныегруппы, например циклоалкильные илигетероциклоалкильные, Уровень сладости у лучших представителей 600-800.1 табл. К - водород или низший алкил и,НЙ - разветвленный алкил Сэ ,циклоалкил С, низшийалкилциклоалкил, дицикло(низший)алкил, 2,2,4,4-тетраметилтиетан или фенил.Указанные производные формулы 1могут быть использованы в качествеподслащивателей в пищевой промышленности,Целью изобретения является сполучения производных Я-(1.-аспаявляется гомогенным по данным ХСХ,ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре,Б. Растворяют 10,0 г (18,72 ммоль)продукта раздела А в 100 мл диметил 5оформамида, охлажденного до -15 С, иобрабатывают 2,05 мл (18,72 ммоль)Х-метилморфолина, а затем 2,43 мл(18,72 ммоль) иэобутилхлорформата.После 4-минутной активации при -15 Сдобавляют 3,13 г (20,5 ммоль) аммонийной соли 1-оксибенэотриазола в виде твердого продукта и перемешивают0смесь 30 мин при -15 С. После нагрева до комнатной температуры при перемешивании в течение 4 ч добавляютхлороформ и воду, разделяют фазы,Водную Фазу повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные органические Фазы промывают три раза 1 н, солянойкислотой, насыщенным водным растворомбикарбоната натрия (три раза), насыщенным водным раствором хлористогонатрия и сушат над сульфатом магния. 25Отгоняют растворитель при пониженном давлении, твердый остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана.Получают 7,4 г И -бензилоксикарбонилО(,--бензилЬ-аспаргил-Р-бензил-й-севриламида (т,ил. 150 С), который является гомогенным по данным ТСХ,ЯМР-спектр продукта соответствуетуказанной структуре,В, Растворяют 5,33 г (10 ммоль)продукта раздела Б в 10 мл ацетонит 35рила и разбавляют раствор равным объемом воды. Затем добавляют 4,8 г(11,2 ммоль) иодбенэол-бис-(трифторацетата) и перемешивают реакционную 40смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, Раствор выпаривают припониженном давлении, снова растворяют остаток в 4 н, безводном НС 1/диоксан и лиофилизируют раствор, Получают с количественным выходом солянокислый И-(И -бензилоксикарбонилО- - бенэил-Ь-аспаргил)-К, 1-диамино-оксиэтан, который используютбеэ дополнительной очистки.Г; Растворяют продукт раздела Вв 50 мл тетрагидрофурана, добавляют3,30 мл (30 ммоль) И-метилморфолина,затем 3,1 г (16 ммоль) 2,25,5-тетраметилциклопентанкарбонилхлорида,Смесь перемешивают 4 ч при комнатнойтемпературеПрибавляют этилацетати воду, разделяют фазы. Водную фазуповторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы двараза промывают 1 М раствором бикарбоната натрия, три раза - 2 н, соляной кислотой, два раза - снова 1 Мбикарбонатом натрия, затем насьппенным раствором хлористого натрия исушат над сульфатом магния, Растворфильтруют, фильтрат выпаривают припониженном давлении, остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана,Получают 4,0 г И-(Г, -бензилоксикарбонил 1- Р -бенэил-(Ь-аспаргил)-И -2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонил1 --диамино-оксиэтана (т,пл,90-93 С),который является гомогенным по даннымТСХ, ЯМР-спектр продукта соответствует приведенной структуре.Д,Гидрируют 3,8 г продукта раздела Г обычным способом в 150 мл ледяной уксусной кислоты на 107-ном палладин на угле, После лиофилизациии релиофилизации из воды несколькораз получают с количественным выходом М-(Ь-аспаргил)-И -(2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонил)-К, 1-диамино-оксиэтан (т,пл. 174-176 С,с разл,). Сладость = 500-400 х сахароза.П р и и е р 12, М-(Ь-аспаргил)-Х -(2,2,5,5"тетраметилциклопентанкарбонил)-Б,1-диаминозтан (формула 1, К-Н, К -СНэ,К -2,2,5,5-тетра яметилциклопентил),А. Растворяют 1,70 г (5 ммоль)И -бенэилоксикарбонил- (3-бензил-Ьо-аспаргиновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана, раствор охлаждают до- 15 С и обрабатывают 0,5 мл (5 ммоль)И-метилморфолина, После 10-минутнойактивации при -15 С добавляют предварительно охлажденный раствор 0,75 г(б ммоль) солянокислого Ь-аланинамида и 50 мл диметилформамида, затем0,66 мл (6 ммоль) Г 1-метилморфолина,Раствору дают нагреться до комнатнойтемпературы и перемешивают всю ночьЗатем добавляют воду и хлороформ,разделяют фазы, водную фазу повторноэкстрагируют хлороформом. Объединенные органические фаэь 1 промывают трираза 1 н, соляной кислотой, насыщенным раствором хлористого натрия исушат над сульфатом магния. РастворФиль"руют, Фильтрат выпаривают припониженном давлении, остаток кристаллиэуют из этилацетата/гексана,Получают 2,0 г М-бензилоксикарбонил--(т,пл,180-180,5 С), который являетсягомогенным по данным ТСХ, ЯМР-спектрпродукта соответствует указаннойструктуре,Б, Растворяют 1,0 г (4,4 моль)5продукта раздела А в 25 ил ацетонитрила, разбавляют равным объемом водыи обрабатывают 2,13 г (5 имоль)иодбенэол-бис-(трифторацетата).Послеперемешивания раствора при комнатнойтемпературе в течение 5 ч продуктобрабатывают по методике примера 17(раздел В), получают с количественнымвыходом солянокислый М-(М-бенэилоксикарбонил- -бенэил-Ь-аспаргил)-8-1,1-диаминоэтан, который используют без дальнейшей очистки,В. Растворяют продукт раздела Бв 100 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,1 мл (1 О ммоль) М-метилморфолина, затем 1,25 г (6,5 ммоль) 2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонилхлорида и перемешивают смесь 5 ч при комнатной температуре. Затем добавляютэтилацетат и воду, разделяют фазы,водную фазу повторно экстрагируютэтилацетатом. Объединенные органические Фазы промывают дна раза 1 И раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлористого натрияи сушат сульфатом магния. Растворфильтруют, фильтрат ныпаривают припониженном давлении, кристаллизуютостаток из этилацетата/гексана. Получают 1 3 г М-(М -бензилоксикарбонип 1- -бенэил-Ь-аспаргил)-М -(2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонил-1,1 -"диаминоэтана (т.пл, 129-131 С), кооторый является гомогенным по данным40ТСХ, ЯМР-спектр продукта соответствует укаэанной структуре.Г, Гндрируют продукт раздела Вобычным способом в 50 мл ледяной ук"сусной кислоты на 103-ном палладии наугле. После лиофилизации и нескольких повторных лиофилиэаций из водыполучают с количественным выходом.М-(Ь-аспаргил)-М-(2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонил)-8-1, 1-диачиноэтан .(т.пл,174-176 С, с раэложением). Соединение является гомогеннымпо данным НРЬс (условия - см, пример 14, время удержания 10,27 мин),Сладость600 - 800 х сахароза.П р и м е р 13. М-(Ь-аспаргил)- 55-М-(циклопентанкарбонил)-2,2-диамиФнопропан (формула 1, К-К -СН , К "циклопентил). А, Суспендируют 20 г (О, 194 моль)Ы -аминоизпмасляной кислоты в 400 кптетрагидрофурана, обрабатывают раст-вор фосгеном в толуоле (3 М, 160 мл),оСмесь всю ночь нагревают при 65 С,Полученный в результате прозрачныйраствор выпаривают при пониженном давлении, повторно растворяют в тетрагидрофуране и снова выпаривают. Получают М-карбоксиангидрид о-аминоизомасляной кислоты в виде плотного масла,которое используют без дальнейшейочистки,Б.Растворяют продукт раздела А в200 ил тетрагидрофурана, охлаждаютодо -20 С и обрабатывают избытком газообразного аммиака, Растнору дают медленно нагреться до комнатной температуры, а затем выпаривают досуха припониженном давлении. Твердый остатокэкстрагируют этилацетатом в экстракторе Сокслета в течение 3 ч, Полученный раствор фильтруют, продукт оставляют кристаллизоваться. Получают 10 гь.-аминоиэобутираиида в виде твердогокристаллического продукта (т,пл, 115 о118 С), который является .гомогеннымпо данным ТСХ. ЯМР-спектр продуктасоответствует указанной структуре,В, Растворяют 24,2 г (67 ммоль)М -бенэилоксикарбонил- /3 -бенэил.-аспаргиноног кислоты н 300 мл сухого диметилформамида, раствор охлаждают до -20 С и обрабатывают 14,5 го(71 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. После 30-минутной активации приэтой температуре добавляют заранееохлажденный раствор 6,9 г (67 ммоль)оС-аминоиэобутираиида в 125 мл диметилформамида. Смеси дают нагреться до комнатной температуры, Послеперемешивания н течение двух днейсмесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают флашхроиатографией на силикагеле, элюируют с последовательным градиентомхлороформ/гексан 3:1 (объем/объем),хлороформом, а затем хлороформом/метанолом (95:5, объем/объем). Послеэлюирования получают 10,0 г М -бензилоксикарбонил- Р -бенэил-Ь-аспаргил-об-аминоизобутираиида,который является гомогенным по данным ТСХ.ЯИР-спектр продукта соотнетствует.указанной структуре,Г, Растворяют 5,0 г (11 ммоль) продукта раздела В в 30 мл ацетонитрила,раствор разбавляют ранным объемом30 воды и обрабатывают 5,16 г (12 ммоль)иодбензол-бис-(трифторацетата).Реакционную смесь перемешивают 7 ч прикомнатной температуре до завершенияреакции (по данным ТСХ), Раствор вы 5паривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл диоксанаи 3 мл концентрированной солянои кислоты и лиофилизируют. Повторяют процесс, Получают с количественным выходом солянокислый Я-(М-бензилоксикарбонил--бензил-Ь-(аспаргил)-2,2-диаминопропан, который используют беэдополнительной очистки, 15Д. Растворяют продукт раздела Гв 100 мл тетрагидрофурана и обрабатывают 2,5 г (24 ммоль) триэтиламина,затем 1,75 г (13,2 ммоль) циклопентанкарбонилхлорида. Реакционную смесь 20перемешивают 5 ч при комнатной температуре, фильтруют, Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, Остатокочищают хроматографией на силикагеле. Получают М-(Ис"-бенэилоксикарбоФнил- -бензил-Ь-аспаргил)-Н -(циклопентанкарбонил)-2,2-диаминопропан,который является гомогенным по данным ТСХ. ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре,Е. Гидрируют продукт раздела Добычным способом в 100 мл ледяной уксусной кислоты на 107-ном палладиина угле, После лиоилизации и нескольких повторных лиофилиэаций изводы получают с количественным выходом И-(Ь-аспаргил)-И -(циклопентанкарбонил,2-диаминопропан),Сладость =-н-масляной кислоты, обрабатывают6, 15 мл (48,5 ммоль) хлортриметилсилана. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, Одновременно растворяют 15,73 г (45,1 ммоль) И -бензилоксикарбонил- Д-бензил-Ь-аспаргиновой кислоты в 50 мл диметилформамида, охлаждают до -15 С и обрабатывают 4,84 мл (44, 1 ммоль) И-метилморфолина, затем 5,72 мл (44,1 ммоль) 55изобутилхлорформата.После 1 О-минут"ной активации добавляют предварительно охлажденный раствор силилового эфира Р-оо -амино-н-масляной кислоты,затем второй эквивалент 4,84 мл(44,1 ммоль) И-метилморфолина,Раствору дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 4 ч, а затемподкисляют до рН 1-2 водной солянойкислотой, Добавляют хлороформ, разделяют фазы, водный слой повторноэкстрагируют хлороформом, Объединенные органические фазы промывают трираза 1 н, соляной кислотой, насьпценным хлористым натрием и сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и кристаллизуют остаток иэ этилацетата/гекО(сана, Получают 13,3 г И -бенэилоксикарбонил- /-бенэил-Ь-аспаргил-Р-Ы --амино-н-масляной кислоты (т.пл,150152 С), которая является гомогеннойпо данным ТСХ, ЯИР-спектр продуктасоответствует указанной структуре,Б, Растворяют 10,0 г (22,6 ммоль)продукта раздела А в 50 мл диметилформамида, охлаждают до -15 С и оборабатывают 2,48 мл (22,6 ммоль) М-метилморфолина, затем 2,93 мл(22,6 ммоль) изобутилхлорформата.оПосле 4-минутной активации при -15 Сдобавляют 3,84 г (24,9 ммоль) аммонийной соли 1-оксибензтриаэола в виде твердого продукта, Смесь перемешивают 45 мин при -15 С, затем даоют нагреться до комнатной температуры медленно, при перемешивании в течение 4 ч, разбавляют водой .и хлороформом, Разделяют фазы, водную фазуповторно экстрагируют хлороформом.Объединенные органические экстрактыпромывают три раза 1 н, соляной кислотой, три раза - насьпценным растворомбикарбоната натрия, насьпценнымраствором хлористого натрия и су-,шат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и перекристаллизовывают твердый остаток из этилацетата/гексана.Получают 7,5 г К-бензилоксикарбонил -- бенэил-Ь-аспаргил-П- о(-амино-н-бутирамида (т,пл. 170-171 С), который является гомогенным по данныиТСХ, ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре,Б, Растворяют 5,0 г (11,3 ммоль)продукта раздела Б в водном ацетонитриле (1;1 по объему, 100 мл) и обра"батывают 5,85 г (13,6 ммоль) иодбензол-бис-(трифторацетата). Реакционную смесь перемешивают 5 ч при ком"10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 натной температуре и выпаривают досуха при пониженном давлении, Остатокснова растворяют в 50 мл диоксана,добавляют избыток концентрированнойводной соляной кислоты, раствор несколько раз повторно выпаривают и,наконец, лиофилизируют из диоксана.,Получают с количественным выходомсолянокислый М-(М -бенэилоксикарбонил- р -бензил.-аспаргил)-К,1-диаминопропан, который используют бездальнейшей очистки,Г, Растворяют продукт раздела Вв 25 мл тетрагидрофурана и обрабатывают 2,56 г (13,6 ммоль) 2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонилхлорида, затем 3,46 мл (24,9 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают прикомнатной температуре и контролируютреакцию с помощью ТСХ, По завершенииреакции (примерно через 5 ч) добавляют этилацетат и воду, Разделяют Фазы, водную Фазу повторно экстрагируют этилацетатом, Объединенные органические Фазы промывают два раза 1 Мводным бикарбонатом натрия, три раза - 2 н. соляной кислотой, насьпценным раствором хлористого натрия исушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и перекристаллиэовывают остатокиз этилацетата/гексана. Получают 4,4 гИ-(И -бензилоксикарбоцил- (-бензилЫ-1.-аспаргил)-И -(2,2,5,5-тетраметил(циклопентанкарбонил)-К,1-диаминопропана, который является гомогенным по данным ТСХ, ЯИР-спектр продукта соответствует укаэанной структуре,Д,Гидрируют 4,0 г продукта раздела Г обычным способом в 100 мл ледяной уксусной кислоты на 1 ОХ-ном палладии на угле, После лиофилизациии нескольких повторных лиофилизацийиэ воды получают с количественным вьгходом М-(1,-аспаргил)-М -(2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонил)-К,1 одиамицопропан (т,пл, 1 о 4 С, с разложением), Сладость = 200-300 х саха"роза.Как указывалось выше, синтезированные соединения могут быть использованы для получения подслащивателейв пищевой промышленности Ьля применения в пище, жевательной резинке,напитках и т.п.),Кроме того, эти соединения, обеспечивающие высокую степень сладости, вызывают особый ицтерес потому,что являются производными аминокислот,а це пептиддми, вслепствие чего степень безопасности, обеспечиваемаяими намного выше, чем у любого иэизвестных синтетических подслащцвателей.Соединения, полученные предлагаемым способом являются высокостабильными, Оци могут быть использованы вболее широком интервале рН, чем такие соединения, как метиловый эфир1,-аспаргил,-фенилаланица, относящийся к дипептидным подслащивателям.В условиях высокой температуры онитакже остаются стабильными,Полученные соединения являютсянекалорийными в тех количествах,которые используются для подслащивация, Степень сладости их зависитот ряда факторов, наиболее важнымиз которых является природа ацилирующей группы К - предшественника кар-.боновой кислоты, Обычно предпочтение отдается разветвленным, массивным гидрофобным группам, но наиболее предпочтительными являются циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, содержащие алкильные замещающие группы рядом с карбонильной группой, Например, циклопентильная группа содержит геминальцые диметильные заместители в 2-м и 5-м положениях кольца (см,таблицу). Замещение в 3-м и 4-м положениях кольца обычно недает высокого уровня .сладости,Хотя. степень сладости соединений,полученных по изобретению, в сравнении с сахаровой (считая вес на вес)в значительной мере зависит от)1заместителя К , все эти соединенияобеспечивают преимущества как подслащивающие агенты благодаря тому,что все продукты их разложения являются совместимыми с человеческойФизиологией, а именно уксусной кислотой и аминокислотами, а также благодаря их высокой стабильности как втвердой Форме, так и в растворе,Кроме того, соединения по изобретениюпри использовании их с другими подслащивателями, такими как сахарин,позволяют устранить нежелательноегорькое послевкусие других подслащивателей,Следовательно, соединения, полученные предлагаемым способом, могут быть27 1494862 Формула изобретения5 1 О которое обрабатывают аммиаком с полу-чением соответствующего амида Форму- лы СОг 15 где К - низший алкил или низший оксиалкил,К - водород или низший алкил иК - разветвленный С -алкилъ-юФС1-циклоалкил, низший алкилциклоалкил, дицикло(низший)алкил, 2,2,4,4-тетраметилтиетан или фенил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что проводят взаимодействие защищенной аминокислоты формулы Х-ХИ - СИ - СООН1СН,СООТГ 30 35 40 В45Х-ХН-СН- СО - ХН- С-ЮН-СОВ1 1СН, В1СООТГ 50 в котором удаляют защищающие группь Хи У,использованы для подслащивания съедобных материалов раэпичных типов. Способ получения М-(.-аспаргил)- -М-(1-ациламино)-алкиламинов общей формулы 1 В+н н-сн-со-хнчн-со-в3В где Х является защищающей аминогруп"пу группой, такая, как бенэилоксикарбонил, а У являетсязащищающей карбоксил группой,такая, как бенэильная,с проиэводньм аминокислоты формулы ВН К - С-СООТГВ1где К и К имеют указанные выше значения,2 - водород или группа, защищающая карбокскп,для получения соединения формулыВХЧИ- СН-СО - ЧН-С-С 0071СИ НСООТГ удаляют защищающую группу 2 для получения соединения формулы йх-нн - сн - со-нн+соонсн, ВСООТГ ВХ-ХН-СН - СО-ХН-С-С 05 Н1гСН 2 В1СООТГ/где Х,У,К и К имеют укаэанные значения,полученный амид перегруппировкой ГскЪ- мана превращают в соответствующую моноацилированную гемдиаминоалкановую соль Формулы Я1 +Х- МН- СН-СО - ХН- СЧН А13СН 2 ВСООТГ где К,К, Х и У имеют укаэанные значения,А - анион,проводят взаимодействие этой солис хлорангидридом кислоты формулыК СОС 1, где К имеет укаэанные значения, для получения соответствующего защищенного производного Формулы29 1494862 Ланные по сладости для подслащивателей - производньп гемдиаминоалканов В+ 1 нн)ч-сн - сО-хн - -хн - сО - яСНг К0 75-100 сн,-с 3 Н 32 снг сн(сн 12 50-75 То ае То ае Н,с50-75 35-50 М-) н,сНЗСн,с-ссн,; 150-250 То ае То ие 150-200 150-200 75-100 300-400 н,с сн, НЗС СН 3 800-1000 600-800 ) То ае 200-300 СН,Н Я 11494862 Продолжение таблицы 3 С СН 38 400-500 СН,ОН 150-200 То лсе 75-100 5-15 50-,1 00 сн,а) Подслащиватели происходят иэ Ь-аспаргил-К-гемдиаминоалкановеслинет других указанийб) Относительно сахарозыв) Происходят из 1,-аспаргил-Я,1-диаминоэтана Составитель Л.Иоффе Редактор А.Маковская Техред М.Дидык Корректор Э,ЛончаковаЗаказ 4136/58 Тираж 352 Подписное У ВИИИЛИ Государственного комитета по изобретениям н открытиям прн ГКНТ СССР 11303 5, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5(Формула 1, К-СН,К -Н, К -циклопентил).10А. Растворяют 20 г (0,225 моль)Э-аланина в 400 мл диметилформамида,обрабатьвают 26,8 г (0,250 моль)хлортриметилсилана и перемешиваютсмесь при комнатной температуре дополучения гомогенного раствора (приблизительно 45 мин), Тем временемрастворяют 72 г (0,200 моль) И -бенй.зилоксикарбонил- (5 -бензил.-аспаргиновой кислоты н смеси (1:1) диметилформамида и тетрагидрофурана (880 мл),оохлажденной до -15 С, и обрабатывают22,4 г (0,200 моль) И-метилморфолинаи 26,2 мл (0,200 моль) изобутилхлорформата. После 8-минутной активации 25Опри -15 С приливают к полученному раствору предварительно охлажденныйраствор силилового эфира П-аланина,затем по каплям - 22,4 мл (0,200 моль)И-метилморфолина, обеспечивая поддерфжание температуры реакции -15 С.Раствору дают нагреваться до комнатнойтемпературы (медленно и при перемешивании) в течение нескольких часовперед подкислением до рН 1-2 (приохлаждении) водным раствором солянойкислоты, Прибавляют хлороформ,раэделяЬт Фазы, водньпЪ слой повторно экстрагируют хлороформом. Объединенныеорганические экстракты промывают 1 н,соляной кислотой (три раза), насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния,После выпаривания растворителя припониженном давлении маслянистый остаток тщательно растирают с эфиром,ОтФильтровывают полученный твердый продукт и сушат в вакууме. Получают67 г Иф-бенэилоксикарбонил /3-бензил--Е-аспаргил-Р-аланина с т,пл. 158159 С, который является гомогеннымпо данным ТСХ,В, Растворяют продукт раздела А(64 г, О, 150 моль) в 660 мл диметилФормамида, охлаждают до -15 С и обрабатывают 16,5 мл (0,150 моль) И-метилморфолина и 19,5 мл (0,150 моль)изобутилхлорформата. После активациив течение 5 мин при -15 С добавляют 2 434 г (0,225 моль) аммонийной соли 1-оксибензотриазола в ниде твердого продукта, смесь перемешивают 15 минцпри -15 С, После медленного нагрева в течение 4 ч до комнатной температуры добавляют хлороформ и воду, разделяют Фазы, водную Фазу повторно экстрагируют хлороформом, Объединенные органические экстракты три раза промывают 1 н, соляной кислотой, три раза - насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворнтель выпаривают при пониженном давлении, твердый остаток перекристаллизонынают из этиляцетата (гексана), Получают 50 г Х -бенэипоксикарбонил- Р-бензил.-аспяргил-П-алянилямида с т.пл.О170-171 С, .который является гомогенным по данным ТСХ.В, Растворяют 2,2 г (5,1 ммоль) продукта раздела Б в 50 мл ацетонитрила. Растнор разбавляют равным объемом воды. Затеи добавляют 2,4 г (5,6 ммоль) иодбензол-бис-(трифторацетата), Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч (прозрачный раствор образуется примерно чсрез 2 ч). Раствор выпаривают, ос гяток вновь растворяют н водной соляной кислоте и лиофилизируют. Получают с количественным выходом Я-(Б -бензил-оксикярбонилэ - -бепзнл-,-аспаргил)-К-диаминоэтан н ниде солянокислой соли, которую используют без дальнейшей очистки.Г, Растворяют 2,95 г (5,1 ммоль) продукта раздела В н 50 мл тетрагидроФураня, добавляют 1,5 г (10,6 ммоль); циклопентянка"бонилхлорндя, затем 2,5 г (25 ммоль бикярбонята калия и 50 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре, Через 2,5 ч получают прозрачный ряс гнср, Но данные ТСХ покаэыняют что реакция еще не завершена, следовательно, добавляют вторую порцию 1,5 г циклспентянкарбонилхлорида (10,6 ммоль), 2 г (20 ммоль) бикарбоната калия, Процесс повторяют через 15 мин, Через 20 мин добавляют этилацетат и воду, Фазы разделяют, водную Фазу повторно экстрагируют этилацетятом, Объединенные органические фазы промывают два раза 1 11 бикарбонатом натрия,три раза - 2 н, ссляной кислотой, зяте снова,гна раза 1 11 бнкарбонатом нат494862 6метццацетцл-К, 1-дцамццоэтана,который является гомогецным по даннымТСХ, т,пл, 66-69 С, ЯИР-спектр продукта соответствует означенной струк 5туре,Б, Растворяют 4 г продукта раздела А в 150 мл ледяной уксусной кислоты и гидрируют в течение ночи приг гдавлении 40 фунт/дюйм (2,812 кг/см )на - 0,5 г 107-ного палладия на угле,Отфильтровывают катализатор, промывают ледяной уксусной кислотой, Фильтрат лиофилизируют, Полученный поро - 5 шок снова растворяют в воде и повторно дважды лиофилизируют, Получают сколичественным выходом М-(1.-аспаргил -М -триметилацетил-К,1-диаминоэтан;от,пл.150 С. Сладость 75-100 х саха 20 роза,рия и, наконец, цасыщеццым раствороь хлористого натрия. Сушат над сульфа том магния. Раствор Фильтруют, выпаривают при пониженном давлении,остаток тщательно растирают с эфиром. Получают 1,5 г М-(М -бензилоксикарбонилбензил,-аспаргил)-М -циклопентакарбонил-К,1-диаминометана в виде твердого кристаллического вещества, которое является гомогенным по данным ТСХ, ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре.Д. Гидрируют 1,5 г продукта разде ла Г (0,03 ммоль) в 50 мл ледяной ук сусной кислоты на 107.-цом палладии на угле (приблизительно 0,2 г) при давлении 40 Фунт/дюйм (2,812 кг/см в течение ночи. Отфильтровывают ката лизатор, промывают ледяной уксусной кислотой и лиофилизируют фильтрат.Полученный в результате порошок снова растворяют в воде и повторно дважды лиофилизируют. Получают с количественным выходом М-(1,-аспаргил-)-М - -циклопентакарбонил,1-диаминоэтан, с т.пл. 220 С (раэлож), Сладость = =75-100 х сахароза.П р и м е р 2, М-(1.-аспаргип)- -М -триметилацетил-К,1-диаминоэтан (формула 1, К-СН ,К-Н, К -С(СНз) ),А. Получают 5,2 г (12 ммоль) М-(М -бензилоксикарбонил-бенэил- -1.-аспаргил)-К,1-диаминоэтана солянокислой соли, как описано в примере 1 (раздел В), суспендируют его в 50 мл воды при комнатной температуре,. Добавляют 6 г (60 ммоль) бикарбоната калия, затем 1,5 мл (12 ммоль) пивалоилхлорида, растворенного в 50 мл ацетонитрила,Гомогенную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, По данным ТСХ реакция на этом не завершена, поэтому добавляют 0,6 мл соляной кислоты и 5 г бикарбоната калия. Реакционную смесь перемешивают еще час, Затем раствор разбавляют 500 мл этилацетата и три раза экстрагируют 1 н, соляной кислотой, три раза - насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз - насыщенным раствором хлористого натрия. Органическую Фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении, Остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана. Получают 4 8 г М-(М -бензилоксикарЭбоцил-бензил,-аспаргил)-М -триП р и м е р 3, М-(1,-аспаргил)-М --аспаргил-Р-аланиламида (пример 1,раздел В) в 200 мл, смеси (1;1) ацетонитрил:вода и добавляют 12 г (28 ммоль)иодбензол-бис(трифторацетата),Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч(гомогенный раствор получается через 2 ч), а затем обрабатывают 10 г35(63 ммоль) норборнан-карбоксилхлорида и 12 г (120 ммоль) бикарбонатакалия. После двухчасового перемешивания при комнатной температуре40 ТСХ показывает завершенность реакции, продукт экстрагируют и обрабатывают по обычной методике, Послесушки над сульфатом магния органическую Фазу выпаривают досуха при пони 45женном давлении остаток кристалли 1эуют иэ этилацетата/гексана,Получают10 3 г М-(М -бензилоксикарбонил-/3 -Э-бензил.-аспаргил 1-М -(2-цорборнанкарбонил)-К, 1-диаминоэтана; т.пл.50 ф127-130 С который является гомогенным по данным ТСХ, ЯИР-спектр подтверждает означенную структуру,Б. Гидрируют 9 г продукта иэ раздела А обычным способом в 200 млледяной уксусной кислоты на 10%-ном55палладин на угле, После несколькихлиофилизаций из воды получают с количественным выходом М-(1,-аспаргил)- -М-(2-норборнанкарбоццл)-К,1 1494862-диаминоэтан, т.пл. 177-178 С,Сладость = 75-100 х сахароза.П р и м е р 4. М-(Ь-аспаргил)- -М-(1-адамантанкарбонил)-К1-диа5минозтан (формула 1, К-СНэ, К-Н,К-адамантил).А, Обрабатывают 8,54 г (20 ммоль)4М -бензилоксикарбонилбенэил- -аспаргил-П-аланиламида (пример 1,раздел Б) иодбенэол-бис(трифторацетатом),используя методику, описанную в примере 3 (раздел А). Полученный в результате раствор обрабатывают 6 г(30 ммоль) 1-адамантанкарбоннлхлорида и 15 г (150 ммоль) бикарбоната калия, перемешивают 4 ч при комнатнойтемпературе, После обычной обработкиполучают сырой продукт в виде масла,которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью (3:1, объем:объем) хлороформа/гексана, Получают2,5 г М-(М -бензилоксикарбонил- /Ь-бенэил-Ь-аспаргиЛ)-М -(1-адамантанкарбонил)-К,1-диаминоэтана в виде масла, который является гомогенным поданным ТСХ. ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре,Б, Гидрируют 2,0 г продукта раздела А обычным способом в 50 мл ледяной 30уксусной кйслоты на 107-ном палладиина угле, После нескольких лиофилиэаций из воды получают с количественным выходом М-(Ь-аспаргил)-М -(1-адамантанкарбонил)-К,1-диаминоэтант,пл, 174-175 С. Сладость = 5-15 хх сахароза.П р и м е р 5, М-(Ь-аспаргил)-М --аспаргил-аланиламида (пример 1,раздел Б) иодбенэол-бис-(трифторацета 45том) по методике, описанной в примере 3 (раздел А). Полученный в результате раствор обрабатывают 20 г(200 ммоль) бикарбоната калия, затем3 65 г (35 ммоль) 1"метилциклопропанВ50карбонилхлорида и еще двумя аликвотами по 2 г каждая через 3 ч. Послезавершения реакции по данным ТСХреакционную смесь обрабатывают обычньач способом, Продукт кристаллиэуют55иэ этилацетата/гексана.Получают 8 гМ-(М -бензилоксикарбонил-/Ь-бенэил,-аспаргил)-М -(1-метилциклопропан, карбонил)-К, 1-диаминоэтана, который является гомогенным ло даннымоТСХ, т.пл, 120-123 С, ЯМР-слектр продукта соответствует означенной структуре,Б, Гцдрируют 7 г продукта раздела А обычным способом в 200 мл ледяной уксусной кислоты на 107-ном палладии на угле, После нескольких лиофилизаций из воды получают с количественным выходом М-(Ь-аспаргил)-М -(1-метилциклопропанкарбонил)-К,1 о(0,277 моль) 2,6- диметилциклогексанаов 200 мл эфира до -78 С и обрабатывают двукратным избытком раствора метилмагнийбромида в эфире (2,8 М,198 мл).После 3-часового перемешивания прио-78 С реакционную смесь нагревают доР0 С и осторожно закаливают водой ирассолом. Отделяют органический слой,сушат над сульфатом магния и выпаривают эфир лри пониженом давлении,получают 32,2 г 1,2,6-триметилгексанола,Б. Добавляют ло каплям раствор32,2 г (0,226 моль) 1,2,6-триметилциклогексанола, 46 г (1 моль) 983-ноймуравьиной кислоты и охлажденной нальду смеси 3 мл 987.-ной муравьинойкислоты и 70 мл (4,86 моль) 90-нойсерной кис.ты (раствор при этом интенсивно вспенивается), После перемешивания еще в течение часа реакционную смесь выливают на 2 кг измельченного льда и обрабатывают, какописано в примере 10 (разде А).Выход триметилццклогексанкарбоновойкислогы ;оставляет 29,9 г,В, Осторожно прибавляют 29,9(0,176 ммоль) продукта раздела Бк избытку (65 мл) тионилхлорида.смесьперемешивают всю ночь при комнатнойтемпературе, Отгоняют тионилхлоридпри понижеом давлении. Получают25,5 г триметилццклогексанкарбонилхлорида, который используют без дальнейшей очистки,04Г. Обрабатывают 10,7 г (25 ммоль)М бензилоксикарбонил-/Ь -бензил-Ь -9 149486мере 3 (раздел А), Полученный в результате раствор обрабатывают 20 г(220 ммоль) бикарбоната калия и6,15 г (30 ммоль) триметилциклогексанкарбонилхлорида, а через 30 мин -5второй порцией (3 г), Через 3 ч (поданным ТСХ реакция завершена) реакционную смесь обрабатывают обычнымспособом, Продукт кристаллиэуют изэтилацетата/гексана. Получают 8 6 гФФИ-(И -бенэилоксикарбонил э -бензил-Ь-аспаргил)-Н -(тримгтилциклогексанкарбонил)-2-1,1-диаминоэтана,который является гомогенным по даннымТСХ. Я 11 Р-спектр продукта соответствует означенной структуре,Л. Гидрируют 8 г продукта раздела Г (обычным способом) в 200 мл ледяной уксусной кислоты на 107-номпалладии на углеПосле несколькихлиофилизаций из воды получают с количественным выходом М-(Ь-аспаргил)-М -триметилциклогексанкарбонил-К,1-диаминоэтан, Сладость = 25-50 х 25х сахароза.П р и м е р 7, Х-(Ь-аспаргил)-Н --(1,1-дициклопропилацетил)-К,1-диаминоэтан (формула 1, К-СНэ,К -Н,К ф-дициклопропилметил). 30А. Суспендируют 116 г (0,325 моль)метилтрифенилфосфонийбромида в 600 млсухого эфира, охлажденного до -10 С,ои обрабатывают раствором н-бутиллития в гексане (2,2 М, 175 мл),Смесь35перемешивают 5 мин перед добавлением раствора 35,6 г (0,325 моль) дициклопропилкетона в 100 мл эфира,опредварительно охлажденного до 0 С.Суспенэии дают нагреться до комнатной 40температуры и перемешивают затемеще 2 ч. Добавляют 1000 мл воды (сначала маленькими порциями) и перемешивают смесь до растворения осадка.Отделяют органический слой, промывают водой, сушат над сульфатом магния,выпаривают растворитель при пониженном давлении, Остаток, содержащийтвердый трифенилфосфиноксид, которыйотделяют от масла промычают малымколичеством эфира. Объединенные эфирные (органические остатки) фракционируют, Получают 6,5 г дициклопропилэтилена, т,кип, 130 С/760 мм, который является чистым по данным газовойхроматографии (ГХ).Б, Растворяют 19 г (О, 176 моль)дициклопропилэтилена в 100 мл сухоготетрагилрпфурана в трехгорлой колбе 2в тмосфере азота и обрабатывают боран-тетрагидрофураном в тетрагидроФуране (1 Г 1, 210 мл), Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре перед добавлением (с осторожностью) 60 мл 3 и, гидроокиси натрия (возможно вспенивание),Когда добавление окончено, по каплям добавляют 60 мл водной 307-ной перекиси водорода со скоростью, достаточной для поддержания кипения. После завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником еще 30 мин, охлаждают, водный слой насыщают хлористым натрием. Разделяют слои. Органический слой сушат над сульфатом магния, выпаривают при пониженном давлении. Получают с количественным выходом 2,2-дициклопропилэтанол, который является 1чистым по данным ГХ (продукт также может быть перегнан); т,кип. 99 С/ /25 мм.В. Растворяют 16 г (0,127 моль) продукта раздела Б в 300 мл эфира, добавляют раствор к смеси 60 г бихромата калия, растворенных в 120 мл концентрированной серной кислоты, и 600 мл ледяной воды. Реакционную смесь, которая немедленно становится темной, перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем отделяют органический слой, три раза промывают водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют эфир при пониженном давлении, Остаток перегоняют, Получают 10,3 г 1, 1-дициклопропилуксусной кислоты, т,кип, 130- 141 С/25 мм, которая является чистой по данным ГХ.Г. Растворяют 10 г .(0,071 моль) продукта раздела В в 25 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают избытком (25 мл) тионилхлорида. После перемешивания смеси при комна 1 ной температуре в течение часа, превращение в хлорангидрид по данным ГХ, завершено. Отгоняют растворитель и избыток тионилхлорида при пониженном давлении. Получают с количественным выходом 1, 1-дициклопропилацетилхлорид, который используют без дополнительной очистки.Д. Обрабатывают 8,54 г (20 ммоль)КИ -бензилоксикарбонил--бензил- -Ь-аспаргил-аланиламида (пример 1, раздел Б) иодбензол-бис-(трифторацетатом) по методике, описанной в примере 3 (раздел А), Полученный в ре1494862 зультате раствор обрабатывают 16 г(160 ммоль) бикарбоната калия, затемдобавляют по каплям 4,7 г (30 ммоль)1, 1-дициклопропилацетилхлорида.Почтисразу же образуется осадок. Реакци 5онную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа,затемдобавляют воду и хлороформ. Разделяютфазы и промывают органический слой(три раза) насыщенным водным раствором бикарбоиата натрия. После сушкинад сульфатом магния отгоняют растворитель при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывают изэтилацетата, Получают 6,5 г М-(М -Ы-бензилоксикарбонил-бенэил"Ь-аспаргил)-М -(1,1-дициклопропилацетил)-К,1-диаминоэтана, который является гомогенным по данным ТСХ, т.пл,200-201 С, ЯМР-спектр продукта соот-ветствует означенной структуре,Е. Гидрируют 4 г продукта раздела Д обычным способом в 200 мл ледя 1ной уксусной кислоты на 107. ном палладии на угле. После нескольких лиофилизаций из воды кристаллизуют остаток изэтанола/воды. Получают 1,0 г М-(Ь-аспаргил-)-М -(1,1-дициклопропилацетил)-К,1-диаминоэтана т.пл, 209-210 С. 30Сладость500-700 х сахароза. П р и м е р 8, М-(Ь-аспаргилг- -М -(2,5-диметилциклопентакарбонил)- -К,1-диаминоэтан,(формула 1, К-СНгК -Н, К -диметилциклопентил),А. Растворяют 16 г (0,7 моль) металлического натрия в 500 мп абсолютного этанола в атмосфере аргона при охлаждении, необходимом для поддер жания температуры ниже 70 С. Растовор охлаждают и добавляют по каплям 54,3, г (0,362 моль) перегнанного диэтилмалоната (при охлаждении, если необходимо),затем одну порцию 85 г (0,348 моль) 2,5-дибромгексана,Реак. ционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют примерно до половины объема при пониженном давлении, добавляют 500 мл воды и экстрагируют три раза ио 200 мп эфира. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении.55 Остаток фракционируют в вакууме.Получают 35 г диэтилового эфира 2,5-диметилциклопентан,1-дикарбоновой кислоты, который является гомогенным по данным ТСХ.Б. 35 г (0,145 моль) продукта раздела А добавляют к раствору 55 г гидроокиси калия в 300 мл абсолютного этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником всю ночьРакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 500 мл воды, Водный раствор экстрагируют 200 мл этилацетата, подкисляют до рН 1 (конц,НС 1) и три раза зкстрагируют эфиром порциями по 200 мл. Объединенные экстракты промывают 1 н, соляной кислотой и сушат над сульфатом натрия. Раствор выпаривают при пониженном давлении, оставшееся место тщательно растирают с пентаном, чтобы вызвать кристаллизацию. Отфильтровывают продукт и сушат в вакууме. Получают 10,5 г 2,5-диметилциклопентан, 1-дикарбоновой кислоты, которая является гомогенной по данным ГХ,В. Нагревают 10,5 г (56 ммоль)о продукта раздела Б до 230 С в токе аргона в течение 1,5 ч. Остаток растворяют в тетрагидрофуране, обесцвечивают (Норит А) и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Оставшееся масло кристаллизуется при стоянии. Получают 6,3 г 2,5-диметилциклопентакарбоновой кислоты (т,пл,о45 С), которая является чистой по данным ГХ.Г, Растворяют 6,3 г (48 ммоль) продукта раздела В в 100 мл смеси (1:1, объем/объем) тетрагидрофурана и тионинхлорида. Смесь перемешивают час при комнатной температуре, Раст вор упаривают при пониженном давле нии, Получают с количественным выходом 2,5 -диметилциклопентанкарбонилхлорид, кото 1 ьв". чспользуют без дополнительной очистки.Д. Обрабатывают 8,6 г (20 ммоль)юМ -бенэилоксикарбонил-Р -бенэил-Ь - -аспаргил-П-ыаниламида (пример 1, раздел Б) иодбензол-бис-(трифторацетатом), используя методику, описанную в примере 3 (раздел А). Полученный в результате раствор обрабатыва" ют 20 г (200 ммоль) бикарбоната калия, затем 4,8 г (30 ммоль) 2,5-диметилциклопентанкарбоксилхлорида,добавляемого по каплям в течение 5 мин, Продукт почти сразу же осаждается. Перемешивание продолжают еще 2 ч при комнатной температуре, Реакцион 1494862ную смесь обрабатывают обычньр спо-собом. Продукт кристаллизуется вовремя сушки конечных экстрактов надсульфатом натрия, поэтому растворнагревают до кипения, фильтруют го 5рячим и промывают сульфатом натрияв этилапетате, фильтрат выпариваютпри пониженном давлении и кристаллизуют остаток из этилацетата/гексана.Получают 6,1 г М-(И -бенэилоксикарбонил--бензил.-аспаргил)-М -2,5-(диметилциклопентанкарбонил)-1,1-диаминоэтана который является гомоогенным по данным ТСХ, т,пл, 193-195 С,15ЯМР-спектр соответствует означеннойструктуре продукта.Е. Гидрируют 5,5 г продукта раздела Д обычным способом н 200 мл ледяной уксусной кислоты на 10%-ном палладин на угле, После нескольких лиоФилиэаций иэ воды твердый остаток перекристаллизовывают из этанола/воды.Получают 2,6 г И-(1.-аспаргил)-Ф-К, 1-диаминоэтана; т.пл.208-209 С.оСладость = 300-400 х сахарозаП р и м е р 9, И-(1.-аспаргнл)-М -(2,2,5,6-тетраметилциклопентанкарбонил)-К,1-диаминоэтан (ФормуДла 1, К-СН, К -Н, К -2,2,5,5 - тетраметилциклопентил),А, Добавляют 144 г (3, 0 моль)50%-ной дисперсии в масле гидриданатрия в трехгорлую колбу емкостью353 л, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой.и вводомазота. Через колбу пропускают умеренный ток азота, Загружают 1,5 л сухоготетрагидрофурана, Одновременно малыми порциями (20-40 мл) к перемешиваемой суспензии добавляют растворы53,6 г (0,64 моль) циклопентанона в350 мл сухого тетрагидрофурана и285 мл (3,0 моль) диметилсульфата в120 мл того же растворителя так, чтобы поддерживалось легкое выделениеводорода, Реакционную смесь охлаждают, поддерживая температуру ниже40 С, Ло окончании добавления (несколько часов) реакционную смесь ки 50пятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения медленнодобавляют 100 мл третичного бутаноладля разрушения избытка гидрида, затем1 л воды (вначале осторожно), Затем55реакционную смесь 2 ч кипятят с обратным холодильником для разрушения избытка диметилсульфата. Охлаждают,разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, остаток Фракционируют в вакууме, Получают 59 г 2,2,5,5-тетраметилциклопентанона, т,кип.55 С/20 мм,Б. Обрабатывают раствор 30 г(0,215 моль) 2,2,5,5-тетраметилциклопентанона в 50 мл эфира в атмосфереазота 100 мл 3 М раствора метилмагнийбромида. Реакционную смесь перемеши вают Всю ночь при комнатной температуре, затем добавляют по каплям65 мл насыщенного раствора хлористого аммония в воде. Смесь перемешивают 10 мин, декантируют эфирный раствор, твердый остаток тщательно растирают с эфиром, ЭФирные экстрактысушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, Получают 30 г сырого 1,2,2,5,5-пентаметилциклопентанола, который используютбез дальнейшей очистки,В, Растворяют 30 г сырого продукта раздела Б в 150 мл пиридина.Растовор охлаждают до О. С и обрабатывают,добавляя по каплям 20 мл тионилхлорида (0,28 моль). Температуру поддероживают ниже 5 С, Реакционную смесьперемешивают всю ночь, фильтруют,добавляют эфир и воду. Разделяют фазы, Органическую Фазу промывают двараза (по 200 мл) водой и сушат надсульфатом натрия. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, Получают 10,8 г 1-метилен,2,5,5-тетраметилциклопентана, который является1чистым по данным ГХ.Г, Растворяют 10,8 г (78 ммоль)продукта раздела В в 100 мл сухоготетрагидрофурана и обрабатывают в атмосфере азота 1 И боран-тетрагидроФурана в 100 мл тетрагидрофурана,Реакционную смесь перемешивают всюночь при комнатной температуре и обрабатывают 40 мл 3 н, водного раствора гидроокиси натрия, затем добавляют по каплям 40 мл 307.-ной перекиси водорода со скоростью, достаточной для поддержания слабого кипения.Смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение часа, добавляютхлористый натрий до насыщения,Смесьохлаждают до комнатной температурыпри перемешивании, Разделяют Фазы,органическую Фазу сушат над суль 1494862 1630 фатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, Получают с количественным выходом сырой 2,2,5,5-тетраметилциклопентилметанол, который используют без дополнительной очистки,Д. Растворяют продукт раздела Гв 300 мл эфира и добавляют к раствору 45 г (О, 15 ммоль) бихромата калияв 90 мл (1,7 моль) концентрированнойсерной кислоты и 450 мл воды, Смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, Затем разделяютфазы, органический слой промываютнасыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия.Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток разгоняют ввакууме, Получают 6,6 г 2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбоновой кислоты, которая является гомогенной поданным ГХ.Е. Растворяют Б,5 г (38 ммоль)продукта раздела Д в 100 мл тетрагидрофурана и обрабатывают, добавляя по 25каплям 20 мл тионилхлорида (270 ммоль) .Раствор кипятят 2 ч с обратным холодильником, выпаривают при пониженном давлении, остаток разгоняют ввакууме. Получают 4,8 г 2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонилхлорида, т.кип, 65-75 С/4 мм,Ж. Обрабатывают 10,7 г (25 ммоль)Н -бензилоксикарбонил-Р-бензил-Ь-аспаргил-аланиламида (пример 1,разделБ) иодбензол-бис-(трифторацетатом) по35методике примера 3 (раздел А). Полученный в результате раствор выпаривают почти досуха при пониженном давлении, добавляют воду и большой избыток концентрированной соляной кислоты, Смесь снова упаривают досуха.Растворяют твердый остаток в 20 мл4,4 М НС 1/диоксан. Раствор упариваютдосуха, остаток снова растворяют вдиоксане (100 мл)и лиофилизируют.Получают 10,2 г Я-И -бензилоксикарбонкп-бензил-(Ь-аспаргил)-К,1- ,-диаминоэтана в виде солянокислой соЛи, которая .является гомогенной поданньк ТСХ,3. Растворяют 6,6 г (15 ммоль) про.дукта раздела % в 150 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают 3,1 г(15 ммоль) 2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонилхлорида (раздела Е),затем 4,2 мл (30 ммоль) тризтиламина. Реакционную смесь перемешивают втечение 1 часа при комнатной температуре, добавляют этилацетат, Продуктобрабатывают обычным способом, Прикристаллизации из этилацетата/гексанаполучают 6,0 г И-И -бенэилоксикарбонил- (5-бензил-(Ь-аспаргил)-М -(2,25,5-тетраметилциклопентанкарбонил)-К,1-диаминоэтана, который являетсягомогенным по данным ТСХ; т.пл.122125 С. ЯМР-спектр соответствует означенной структуре.И. Гидрируют 5,5 г продукта раздела 3 обычным способом в 200 мл ледяной уксусной кислоты на 107-ном палладин на угле. После лиофилизации(несколько раз) из воды твердый остаток кристаллиэуют иэ этанол/гексана.Получают 2,0 г Я-(Ь-аспаргил)-Ч --(2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонил)-К,1-диаминоэтана, т,пл.11172 С, Соединение является гомогенным по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии под давлением/К-СН, К -Н, К -2,6-диметилциклогексил),А, Суспендируют 286 г (0,80 моль)метилтрифенилфосфонийбромида в 1500 млэфира и обрабатывают 500 мл (0,80 моль)1,6 М н-бутиллития в эфире, затем50,4 г (0,40 моль) 2,6-диметилциклогексанона по методике, описанной в примере 7 (раздел А). Разгоняют сыройпродукт. Получают 24 г 1-метилен,6-диметилциклогексана, т.кип,146154 С/760 мм,Б. Растворяют 24 г (0,10 моль) продукта раздела А в 50 мл сухого тетрагидрофурана и обр; батывают в атмосфере азота 250 мл 1 М боран-тетрагидроФурана в тетрагидрофуране, Реакционную смесь перемешивают всю ночь прикомнатной температуре, обрабатывают20 мп 3 нводного раствора гидроокисинатрия, добавляя ее пс каплям (возможно вспенивание), затем добавляютпо каплям 20 кл 30-ной водной перекиси водорода. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин,добавляют хлористый натрий до насыщения и охлаждают до комнатной темпе 17 1494862ратуры при перемешивании, Разделяютфазы, сушат органический слой сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают с количественным выходом 2,6-диметилциклогексилме 5танол. Продукт очищают Фракционированием в вакууме, т,кип.187-210 С//760 мм.В. Растворяют 20 г (О, 14 моль) про дукта раздела Б в 300 мл эфира,добавляют к раствору 30 г (0,30 моль)бихромата калия в 175 мл концентрированной серной кислоты и 900 млводы на ледяной бане. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают два дня. Разделяют Фазы,органическую Фазу промывают водой, сушатнад сульфатом магния и упариваютпри пониженном давлении, ОстатокФракционируют. Получают 16,7 г 2,6-диметилциклогексанкарбоновой кислоты, которая является чистой по .данным ГХ, т.кип. 145-148 С,Г, Растворяют 16,7 г пррдукта раэдела В в 100 мл тетрагидрофуранаи обрабатывают избытком (30 мл) тионилхлорида при комнатной температуре.После перемешивания при комнатнойтемпературе в течение часа отгоняютизбыток тионилхлорида и растворительпри пониженном давлении, Получаютс количественным выходом 2,6-диметилциклогексанкарбонилхлорид, которыйиспользуют без дальнейшей очистки.Д, Обрабатывают 10,7 г (25 ммоль)М -бенэилоксикарбонил-,б -бенэил-Ь-аспаргил-аланиламида (пример 1,раздел Б) иодбензол-бис-(трифторацетатом) по методике, описанной в примере 3 (раздел А) . Попученный в результате раствор обрабатывают 20 г(200 ммоль) бикарбоната калия, затемдобавляют по каплям 6,1 г (35 ммоль)2,6-диметилциклогексанкарбонилхлорида в течение 2 мин, Реакционную смесьперемешивают 3 ч при комнатной температуре, обрабатывают обычным способом, Отличие состоит в том, что продукт кристаллизуется из конечныхэкстрактов над сульфатом натрия, поэтому раствор нагревают до кипения,Фильтруют горячим и промывают сульфатом натрия в этилацетате, фильтратвыпаривают при пониженном давлении икристаллизуют остаток иэ атилацетата. Получают 4,5 г К-(И-бенэилоксикарбонил- (3 -бенэип-Ь-аспаргил)-М --(2,6-диметилциклогексанкарбонил)-К,1-лиаминозтана, которьй являет-. ся гомогенным по данным ТСХ,т,пл,146- 150 С, ЯМР-спектр продукта соответстнует означенной структуреЕ, Гидрируют 4 г продукта раздела Д по обычной методике в 150 мл ледяной уксусной кислоты на 107,-ном палладин на угле. После нескольких лиоФилиэаций иэ воды кристаллиэуют твердый остаток из этанола/воды и получают 0,8 г М-(Ь-аспаргил)-Н -(2,6- -диметилциклогексанкарбонил)-К,1- -диаминоэтана, Сладость = 150 - 200 х х сахароза.П р и м е р 11, Я-(Ь-аспаргил)- -И-(2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонил)-К, 1-диамино-оксиэтан (Формула 1, К-СНОН, К -Н, К= 2,2,5,5- -тетраметилциклопентил).А, Растворяют 5,0 г (25,6 ммоль) О-бенэил-П-серина в 50 мл диметилформамида, обрабатывают 3,053 г (28,1 ммоль) хлортриметилсилана.Смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не получат гомогенный раствор (приблизительно 1 ч). Одновременно растворяют 9, 14 г (25,6 ммоль) И -бенэилоксикарбонил --бензил-Ь-аспаргиновой кислоты в смеси (1:1) диметилформамида и тетрагидрофурана, охлажденной до -15 С,обрабатывают 2,81 мл (25,6 ммоль) М-метилморфолина, затем 3,32 мл (25,6 ммоль) изобутилхлорформата. После 10-минутной активации прибавляют предварительно рхлажденный раствор силилового эфира 0-бензил-Р-серина, затем (по каплям) - 2,81 мл (25,6 ммоль) И-метилморфолина, обеспечивая поддержание температуры реоакции -15 С. Раствору дают возможность нагреться до комНатной температуры (медленно и при перемешивании) в течение 4 ч перед подкислением до рН 1-2 (с охлаждением), используя водную соляную кислоту, Добавляют хлороформ, разделяют фазы и повторно экстрагируют водный слой хлороформом, Объединенные, органические экстракты три раза промывают 1 н, соляной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, Упаривают растворитель при пониженном давлении и кристаллиэуют твердый остаток из этилацетата/гексана, Получают 11,0 г И-бензилоксикарбонил- -бензил-Ь-аспаргил-бено зил-й-серина, т,лл,107-108 С,который,