Способ получения декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами

(72) Франсуа Клеменс, МиОдиль Де Мартрэ и Ьрансуле (ГК)(56) Вейганд-Хильгетаг.римента в органической хХимия, 1968, с. 445,ель Фортэн, з Дельвалтоды экспеии. - М.: КАГ 171 РОХИНО- ТЕРЕОИЗОЖЕЙ С КИСЛО(54) СЧОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕ ЛИЛОВ, ЭНАНТИОМЕРОВ, ДИА РОВ ИЛИ ИХ АЛДИТИВНЫХ СО ТИ 1 И(57) Изобретение к декагидрохинолинов чения соединений общей А я эамещенныхстности полу-лы асаетс в ча Л-Х,ф Рг С,-С.-алый гетер -СН(СН ) может бы де к - 1 г- или 6-член(СН ); - илиилиенил (он ил илцикл А - 1 - нафти но- или дают противооишемическими ствами.синтез новых бладающих цермакологических ряду активностей Изобретение получения новыхе из них обл скими, проти нзивными своизобретения охинолинов, ром важных ф а по целому некотор аритмич и гипот тнос дека спос идрохинолин которыеопиатным роявля ют силорам,ладавойс ство Цель декагид дым наб свойств рецептам К, ояющими части ти кьнымиаде рецепто болеуто мочегон т це ами, а ыми своиствами, кроме го ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР полизамещен галогеном, СГ , Юг, алкоксигруппой), алкил или пиридинил,индолил, тиенил, бензотиенил, или ихэнантиомеров, диастереаизомеров, илиих аддитивных солей с кислотами, обладающих сродством к опиатным рецепторам К, болеутоляющими, мочегонными,противоаритмическими, противоишемическими и гипотензивными свойствами,что может быть использовано в медипне, Цель - создание новых, обладающихшироким спектром активности веществукаэанного класса. Синтез ведут реакцией 8-хлор,6,7,8-тетрагидрохинолина с соответствующим амином с последующим восстановлением полученногосоединения и дальнейшей конденсациейс функциональным производным кислотыф-лы Е-А-С(О) ОН. Целевой продукт вы"деляют в виде энантиомеров либо диастереоизомеров, либо необходимьм солей. Для получения транс-иэомерьввосстановление лучше проводить в грисутствии металлического натрия в вакууме 250-300 мм рт.ст., а для получения цис-изомеров лучше проводитькаталитическое восстановление. Новыевещества малотоксичны и обладаютлучшей, чем у аналогов, активностью,1 э.п. ф-лы, 2 табл,159 Неспецифическая связь определяется прибавкой продукта Ч - 50488 Н при 10-М (3 раза). Инкубируют при 25 С в течение 40 мин, ставят на вооодяную баню при 0 С на 5 мин, отфильтровывают в вакууме, прополаскивают буферный раствор Трис рН 7,7 и отсчитывают радиоактивность в присутствии сцинтиллятора Тритион. 19при комнатной температуре, отсасывают, прополаскивают кристаллизованныйпродукт с помощью тетрагидройурана,а затем эфиром и сушат под уменьшенным давлением при 70-80 С. Получают455 мг целевого продукта, т.пл.-" 170 С.Найдено,: С 538; Н 65;И 5,5; С 1 13,7; Вг 14,9.С Н, ВгС 1 110 (490,319)Вычислено, % С 53 у 89 у Н 6 37 уИ 5,71; С 1,14,46, Вг 16,3.Л р и м е р 28. Готовят таблеткиследующего состава: продукт примера 1 200 мг; эксципиент в достаточномколичестве до 800 мг (в качестве эксципиента применялись лактоза, тальк,крахмал, стеарат магния).П р и м е р 29. Готовят растворенное вещество для инъекции (внутримы- .шечно, следующего состава: продуктпримера 1 50 мг; стерилизованный раст"воритель в. достаточном количестве до5 млфармакологическое исследование,Связь с опиатными рецепторами К впробирке.Употребляют мембранные осадки отцентрифугирования, сохраняемые прио,-30 С в течение около 30 дней, которые .получены из мозжечков морскихсвинок.Эти осадки вводятся в суспензиюв буферный раствор Трис рН 7,7. Распределяют фракции по 2 мп в трубкигемолиза и прибавляют 1 нМ 9 Нэтилкетоциклаэоцина и продукт изучения. П 1 ъодукт сначала опробованпри 5 х 10 М (3 раза). Когда исследуемый продукт перемещает болеечем на 50 , радиоактивность, специфически связанную срецептором, то он повторно опробуетсяпо диапазону в 7доз, чтобы определить дозу, котораяингибирует на 50 радиоактивность,специфически связанную с рецептором.Таким образом определяют 50 -ную ивгибирующую концентрацию.15 8874 20Результаты выражают в ингибирующейконцентрации 50(С 1 . ), т,е. в концентрации изучаемого продукта, необходимой для перемещения 50% специфи 5ческой радиоактивности, фиксированной на изучаемом рецепторе:Пример С 1 я) у нМ1 71067 9,58 1710 1211 612 5,414 4,122 7,4Болеутоляющая активность.Проба горячей плитки.20 Мьпци-самки, весящие 22 - 24 г, помещаются по одной на медную плитку,овыдерживаемую при 56 С: реакция болипроявляется в облизывании переднихлап животным, время этой реакции от 25 мечается и оставляются только мыши,реагирующие менее чем 8 с.Животные распределяются однородными группами и обрабатываются изучаемым продуктом (вводится подкожно),30 причем одна группа его не получает,Время реакции к боли снова измеряетсячерез 30-60 мин после введения продукта, Активной дозой (ЛА,) являетсядоза, которая увеличивает время реакции на 10030 мин после обработки,принимая во внимание изменения времени реакции контрольных животных. Пляпродукта примера 1 ЙА,О равна20 мг/кг.40 Проба потягивания,Применяемая проба основана на том,что инъекция внутрибрюшинным путем уксусной кислоты возбуждает у мьппи повторные процессы потягивания и торсии,45 могущие продолжаться более б ч. Болеутоляющие средства предотвращают илиуменьшают этот синдром, который можетбыть рассмотрен как проявление диффузной брюшной боли. Употребляют 1 -ный50 раствор уксусной кислоты в воде. дозой, которая приводит в действие синдром, является в этих условиях0,01 смз/г, т,е. 100 мг/кг уксуснойкислоты,Изучаемый продукт вводится мышамчерез рот за полчаса до инъекции уксуной кислоты натощак с кануна опыта.Потягивания наблюдаются и подсчитываются для каждой мыши в течение 15 мин,30 21 15988начиная сразу после инъекции уксуснойкислоты,Результаты выражают с помощью ПАт,е. дозы, которая позволяет получитьуменьшение на 507. числа потягиваний 5по отношению к контрольным животным:Пример ЛА.р, мг/кг1 186 218 201 ОПротивоаритмическое действие укрисы.Анестезированные с помощью1,20 г/кг уретана внутрибрюшинно крысы-самцы весом 300-350 г подвергаютсятрахеотомии и искусственному дыханЧЬ(40-50 вдуваний 3 мл/мин). Вводятпод кожу иглы так, чтобы записатьэлектрокардиограмму крыс на ответвленном сигнале Р 11.Исследуемые продукты вводятся внутривенным путем, Через 5 мин послевведения продукта подвергают перфузиияремную вену крыс с помощью 10 мкг/мл 25по 0,2 мл раствора аконитрина и отмечают время появления расстройствасердечного ритма.Результати выражают в процентахудлинения времени появления расстройств сердечного ритма по отношению к контролю и в зависимости от дозы изучаемого продукта. Данные приведены в табл, 1,Проба асфиктической аноксии.Исследование ведут на крысах-самцах (СЬаг 1 ез Кчег СЭ) весом 250, 300 г, анестезированных эфиром, трахеотомированных, парализованных хлоргидратом Й-тубокурарина (0,5 мг/кг1 Ч) и подвергнутых искусственномудыханию смесью 7 ОХ закиси азота и ЗОХкислорода. Выдерживается температуратела 37 С автоматическим приборомконтроля температуры. Имплантируют начерепной коробке и укрепляют зубным45цементом два электрода из серебра ихлористого серебра в зоны зрительного кортекса и мозжечка для записиэлектроэнцефалограммы (ЭЭГ). Проводят катетеризацию по одной общей сонной артерии для записи артериальногодавления и сердечной частоты, Значения рай, раСО и рН измеряются доаноксии, и регулируют частоту дыхательного насоса для получения нормаль.55ных значений. Аноксию осуществляют,отключая насос дыхания, по технике,описанной И.Роснер, Ж.Легрос и Ц.Бео 22гер. После 3 мин насос дыхания сновапускается в ход и вентиляция выдерживается еще ЗО мин.До аноксии, в конце аноксии и через 2, 10 и 30 мин после пуска в ходвентиляции на энцефалографе записывается ЭЭГ, анализ спектров мощностиЭЭГ проводится на дигитальном компьютере РОР 11/34, Во время записи ЭЭГприняты мери, чтобы избежать зрительных и слуховых стимуляций. Выбирают5 периодов по 10 с каждую минуту зрительным контролем, чтобы избежать артефакт, анализ ведется превращениемФурье. Спектр мощности измеряется между 0 и 25 Гц с разрешением 0,2 Гц.Исследуемый продукт растворяютв Иетоцел (0,5%) и вводят интравеноз 1ным путем по 1 и 5 мг/кг за 3 мин доостановки насоса. Значения раОт, раСОи рН повторно измеряются через30 мин после аноксии. Среднее артериальное давление (с.а.д.) и сердечнаячастота (с.ч,) записаны. Опыты проводят в группах по 10 животных,Результаты спектрального анализаэлектроэнцефалограммы крыс, анестезированних 3 мин после удушающей аноксии,приведены в табл. 2. Общая мощность и энергии разных полос частотвыражаются в процентах от тех, которые записаны во время контроля доаноксии. Стандартные отклонения приводятся, чтобы указать рассеяние данных. Проба Манн Витией П употребляется, чтобы вичислить степень значенияразницы между контролем (физиологический раствор хлористого натрия) иобработанной группой (Р 005; Р 40,05;Р(0,01) .Введение предлагаемого продуктаинтравенозным путем .в дозе в 5 мг/кгобеспечивает хорошую преждевременнуюрекуперацию электрокортиковой активности на всех полосах частот. Через30 мин после аноксии значения разныхполос частоты обработанной группы(5 мг/кг) почти равны значениям основания, тогда как в группе контроляпродолжается значительная медленнаясоставная часть (полоса дельта), которая указывает на еще присутствующеемозговое страдание. Даже при дозе1 мг/кг наблюдают преждевременную рекуперацию электрокортиковой активности, тогда как эффект на нормализациюпути менее очевиден. Действительно,чеоез 30 мин после конца аноксии зна 23 1598871чение полосы дельта составляет приблизительно двойное значение основания.Тест с нагретой пластиной.Самок-мышей весом по 22-24 г помещают по одной на медную пластину,выдерживяемую при 56 С: реакция наболь проявляется в облизывании передних лап животным, отмечается времяэтой реакции и оставляются только;мыши, реагирующие менее чем 8 с.Животных распределяют по однородным группам и обрабатывают исследуемым продуктом, вводимым перорально,одна группа получает только эксципиент. Время реакции на боль снона измеряют спустя 30-60 мин после обработки. ЭФФектинной дозой или ЭЛ,является доза, которая увеличиваетвремя реакции на 100 спустя 30 минпосле обработки, учитывая отклоненияот времени реакции контрольных животных.ЭД щ продукта по примеру 1 состав ляет 50 мг/кг, ЭЛ 0 парацетамола300 мг/кг.Тест на. янальгезию ня воспаленныхтканях (вариант способа Еапйа 11 цЯе 1 гго. А щегпоц Гог щеаэцгещепго 2 апя 18 ег.с оп 1 пГ 1 ящще 4 с 1 ээцс.АгсЬ . 1 пг, РЬагщасойуп, 1957, 111,409) .Способ состоит в отыскании анальгетического эФФекта у крысы, порогчувствительности на боль снижен воспалением, возникающим ц результатеинъекции каррягенина (0,25 мг) подподошвенный апоненроз задней лапы.Боль вызывается механическим надавливанием, оказываемым на дорсальную по-.верхность лапы и регулярно увеличинаемым с помощью ацальгезиметра. Порог болевой чувствительности опре- .деляют по давлению, необходимому для 45начала реакции отдергинания лапы илиреакции звукового сигнала животного.Продукты вводят перорально спустя4 ч после инъекции раздражителя, измерения порога болевой чувствительности осуществляют непосредственно доинъекции раздражителя, зятем спустя1 ч после обработки.Определяют дозу, которая увеличивает порог на 50 спустя 60 мин. ЭЛпродукта по примеру 1 составляет20 мг/кг, ЭЛ парацетамола 200 мг/кг.Сравнительные результаты действияпредлагаемых соединений и продукта 24аналога агонистов, предйочтительнозакрепляющихся на наиболее химическиблизком рецепторе К,Последним является продукт Ур 1 оЬп,известный под кодом П, которыйобладает отличным сродством для рецептора К и слабой Фиксацией на рецепторе р.Рецептор К является опиатным рецептором, не приводящим к явлениямзависимости, в противоположность рецептору р, на котором лучше сказываются морФиновые анальгетические производные, приводящие к привыканию и дыхательной депрессии,С помощью предлагаемых соединенийможно найти аняльгетические избирательные, ягонисть К, лишенные обычныхпобочных эФФектов опиатных продуктов.Полученные результаты показывают,что продукт по примеру 14 обладаетсродством, сравнимым, для рецептора К,со сродством продукта-аналога Ур 3 оЬп,но меньше закрепляется на рецепторер, чем продукт-аналог,Агонисты К обладают другими свойствами, в частности противоишемическими,Кроме того, сравнительные результаты показывают, что продукт по при"меру 1 является более активным, чемпродукт-аналог в тесте церебральнойишемии, вызванной закупоркой артерий.Продукт 11 р 1 оЬп П"50488 имеет следующую структурную Формулу; Связь с опиятным рецептором р 1 пчегго,Используют мембранные остатки, соохраненные при -30 С в течение около30 дней и полученные из мозга крыс.Эти остатки переводят в суспензиюн буФерном растворе рН 7,7. Распреде"ляют Фракции по 2 мл в гемолизныхтрубках и добавляют 0,7 нМ 1,3 Н-дигидроморФина и исследуемый продукт, Продукты сначала тестируют при 5 х 10 -И(трижды). Когда тестированные продукты перемещают более 50 . радиоактивности, специФически связанной с рецептором, они снова тестируются в диапазоне 7 доэ для определения дозы, которая ингибирует 50% радиоактивности,1598874Продукт по примеру 14 4,1Противоишемическая активность.Церебральная ишемия вызывается укрыс семейства РзсЪег весом 130160 г путем необратимой закупорки лену вой каротидной артерии и закупоркиправой каротидной артерии в течениеч. В этих условиях выжившие состав 4ляют 18% (3/17), (Предварительная обработка (б 0 мин) продуктом 0-50488при дозе 30 мг/кг Т.Р. доводит этотпроцент до 72% (13/ 18). При применении в таких же условиях продукта попримеру 1 выживают все животные(18/18).юРазница между двумя обработкамиочень близка к показательности (х=3,71):о(0,05,.если х)3,84.Измерение мочегонной активности.Самцам крыс семейства Бргаяие Эад 1 еу весом 180-300 г не дают пищи в те 25 чение 17 ч перед опытом, но дают водуас 1 11 Ъгцш.В опытной группе 8 животно. Крь,"сы получают тестируемыч продукт илиего носитель оральным путем. 210 200 100 100 специфически связанной с рецепторомТаким образом определяют ингибирующую концентрацию 50%,Неспецифическая связь определяется путем добавки морфина при 10 - М(трижды). Инкубируют при 25 С в течние 40 мин, помещают на 5 мин в ванопри 0 С, фильтруют в вакууме, промывают буферным раствором Трис рН 7,7и подсчитывают. радиоактивность в присутствии мерцания Тггоп.Результаты выражают в ингибирующей концентрации 50% (С 1 ), т.е. вконцентрации исследованного продуктанеобходимой для перемещения 50% специфической радиоактивности, закрепленной на исследованном рецепторе. СТнМ:йПродукт ц1541Продукт по примеру 14. 2100Связь с опиатным рецептором Ж 1 пчсго.Используют мембранные остатки,сохраненные при -30 С в течение около30 дней н подученные из мозжечков;морских свинок.Эти остатки переводят в сусненэиюв буферном растворе Трис рН 7,7. Распределяют фракции по 2 мл в гемолиз 30ных трубках и добавляют 1 нМ 9 Н этилкетоциклазоцина и исследуемый продукт,Продукты сначала тестируют при 5 кк 10М (трины) . Когда тестированныепродукты перемещают более 50% радио- З 5активности, специфически связаннойс рецептором, они снова тестируютсяв диапазоне 7 доэ для определения дозы, которая ингибирует 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом определяют ингибиторную концентрацию 50%.Неспецифическая связь определяетсяпутем добавки продукта цпри10 М (трижды). Инкубируют при 25 С0 45в течение 40 мин, помещают на 5 минв ванну при 0 С, фильтруют в вакууме,промывают буферным раствором ТрисрП 7,7 и подсчитывают радиоактивностьв присутствии мерцания Тг 1 оп,Результаты выражают в ингибиторной концентрации 50% (С 1), т.е. вконцентрации исследованного продукта,необходимой для перемещения 50% специфической радиоактивности, закрепленной на исследованном рецепторе.СТ , нМ:Продукт У4,4 Мочевой объем измеряют каждый час в течение 2 ч после введения продукта. В конце этого периода собирают мочу, а активность продукта выражают в процентах изменения мочевого объема соответствующего периоду г. -г. При введении продукта по примеру 1 в дозе 1 мг/кг увеличение мочевого объема составляет 74%. Исследование острой токсичности.Оценивают летальные дозы ЭЬО различных тестированных соединений после введения рег оэ мышам. Под М, понимают максимальную дозу, не вызывающую смертности эа 8 дней. Для предлагаемых продуктов Ш.о, мг/кг, следующие:Пример1348 Формула изобретения 1, Способ получения производныхдекагидрохинолина общей формулы28 1598874 С=ОЦ В 2ъ ф1 и К1 пол че 0 одинаковые и означаютС-С -алкил или Йи Р образуют вместе сатомом азота, с которымони связаны, 5- или 6 членный гетероцикл; А - цепь (СН), где п-3, Е - радикал Фенил, которыйможет быть замещен одним или несколькими заместителями, такими,какгалоген, триФторметил,нитрогруппа, алкоксигруппа или алкил, радикал наФтил, пиридинил,индолил, тиенил илибензотиенил,15(ч)значения,енсацииили сэтого где К, и К име и которое подв с соединением Ф Функциональным динения: ют ука ергают нны он рмулы (Ч 1) роизводным соеСООТГили их энан тиомеров,; диастереоиэомеаддитивных солейи ч а ю щ и й с5,6,7,8-тетрагидрохинолиы ров, или их тами, о тл что 8-хлоробщей Форму с кисло.30 где А и Е имеют указанные значения,с выделением целевого продукта в виде энантиомеров, диастереоизомеров35 .или солей с неорганическими или органическими.кислотами.) 2. Способ по и. 1, о т л и ч а юм щ и й с я тем, что для получениятранс-изомеров восстановление соеди 4 О нений Формулы (1 Ч) осуществляют химическим путем под давлением 250300 мм рт.ст. в присутствии металли) ческого натрия, а для получения цисния, иэомеров осуществляют каталитическоевосстановление. г 1Я г( имеют указанные знач м соединения Формулы где К 1 и К с получени Таблиц Доза, мг/ Продукт примеру удлинение времени, % 113, +56, +31, +17, 182 +93 1052,1 2,1 подвергают взаимодействию с аминФормулы которое восстанавливают длния соединения Формулы."Р 0,001 (проба Манн Витией 10,Составитель Г.ЖуковаРедактор 0.13 рковецкая Техред Л.Олийнык Корректор Н.КорольТ Заказ 3076 Тираж 324 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат Патент , г.ужгород, ул. Гагарина,1 111 1Г 101 0,251052 т 52,510,510,50,25 Дельта1101 тО110Тета0+0010010АльфаОТОО+ОО+ОБетаО+ООТООТООбщаяО 0010ОЮпревосходящих структурные аналоги,обладающие тем же видом активности,П р и м е р 1. Хлоргидрат 4 аКБ(4 а с, Яо(, Яао)3 (+-)декагидро-,(3,4 дихлорфенилацетил)-8-(1-пирролидинил)хинолина.Стадия А. 8-. Пирролидинил -5,6,7,8 тетрагидрохинолин.При нагревании и перемешивании втечение 7 мин прибавляют 50 мл пирролидина к раствору, содержащему 20 гхлоргидрата Я-хлор,6,7,8-тетрагидрохинолина в 50 мл воды. В конце прибаволения температура достигает 57 С, перемешивают 1 ч 30 мин при этой температуре. Дают температуре опуститьсядо 20 С, насыщают прибавкой 17 г хлористого натрия, экстрагируют эфиром,сушат соединенные органические слои,удаляют растворители под уменьшеннымдавлением. Получают 20,22 г целевогопродукта в виде масла.Стадия Б. 4 аКБ(4 ас, Яа, ЯЫ)(1)Декагидро-(1-пирролидинил)хинолин,Этот продукт получают в виде смеси с другими диастереоизомерами восстановлением продукта, полученного настадии А, путем каталитической гидрогениэации либо смесью натрий:этанол.Стадия В. Хлоргидрат 4 аКБ(4 аа, ЯЫ,8 а 4 3(+) декагидро- (3, 4-дихлорфенил)ацетил 1-8-(1-пирролидинил)хинолина,Перемешивают в течение 1 ч при 2025 С раствор, содержащий 873 мг 3,4 дихлорфенилуксусной кислоты, 690 мгкарбонилдиимидазола в тетрагидрофуране, затем прибавляют 645 мг продукта, 40полученного на стадии Б, в растворев 3 мл тетрагидрофурана.Перемешивают 4 ч при комнатнойтемпературе, удаляют тетрагидрофуранпод уменьшенным давлением при менее 45чем 40 С, остаток забирают в 20 млэфира, .промывают раствор насьшеннымраствором бикарбоната натрия, а затемводой, насыщенной хлористым натрием,1 су ат эфирный слой и перегоняют дбсуха под уменьшенным давлением. Получают 1,39 г сырого продукта в виде основания.Приготовление хлоргидрата.Растворяют 1,298 г последнего полученного продукта в 5 мл эфира,55Фильтруют, прополаскивают эфиром, прибавляют 2 мл этанола к Фильтрату иприбавляют 1,25 мл этанолового раствора соляной кислоты (5,75 н.) дорН 1,2.Затравляют кристаллизацию, оставляют 2 ч при 20-22 С, отсасывают, прополаскивают смесью этанол:эфир (3; 1)и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 60 С и получают 852 мгхлоргидрата. Перекристаллизуют 825 мгпоследнего в этаноле и получают722 мг целевого продукта, т.пл . 233 С.Найдено, 7.: С 58,7; Н 7,0; М 6,5;С 1 24,6.Вычислено, 7: С 58,41; Н 6,77;Я 6,48; С 1 24,63.Приготовление 8-хлор,6,7,8-тетрагидрохинолина (хлоргидрат),При комнатной температуре приперемеиивании и в инертной атмосферемедленно прибавляют 3 мл хлорида ме- .тансульфонила к 1,49 г 5,6,7,8-тетрагидрохинолина. Затем нагревают 4 чпри 80-82 С, а потом охлаждают дооо20 Г. Выливают на 20 мл насьпценногораствора бикарбоната натрия, а затеммедленно прибавляют бикарбонат натриядо получения щелочного рН, Экстрагируют хлористым метиленом, промываютводой, сушат соединенные органическиерастворы, перегоняют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,53 гцелевого продукта в виде масла.Приготовление хлоргидрата.Полученное масло растворяют в2 мл этанола, прибавляют 2 мл этанолового раствора соляной кислоты(5,75 н.). Хлоргидрат кристаллизуется. Медленно разбавляют при 20-25 Св 4 мл эфира, отсасывают, прополаскивают смесью этанол:эфир (1: 1), а затем эфиром, сушат под уменьшеннымодавлением при 20 С. После перекристаллизации в этаноле получают 0,893 гцелевого продукта, т.пл, 2400, .П р и м е р 2, Оксалат 4 аКЯ(4 ащф,8, Яай) 3(ф )декагидро- (3,4-дихлорФенил)ацетил -Я-(1-пирролидинил)хинолина.Аналогично стадии В примера 1,но исходя иэ 876 мг 14 аКБ(4 ао, Я/3,ЯаоО (ф)декагидро-(1-пирролидинил)хинолина получают 1,660 г продукта.После хроматографии на двуокисикремния (элюант - этиловый эфир уксусной кислоты, содержащий 17 триэтиламина)получают 316 мг целевогоопродукта, т.пл. 90 .С, в виде основания.15988 Приготовление оксалата.280 мг полученного продукта растворяют в 1,5 мл 1007-ного этанола,Фильтруют, прополаскивают этаноломи к Фильтрату прибавляют 130 мг щаве 5левой кислоты, Полученный раствормедленно разбавляют с помощью 6 млэфира, затравляют кристаллизацию,оставляют 1 ч при комнатной температуре, отсасывают, сушат под уменьшенным давлением при 65 С и получают319 мг продукта. Перекристаллизуют286 мг в этаноле и получают 223 мгцелевого продукта, т.пл. 140 С.Найдено, 7.: С 54,5; Н 5,9;И 5,4; С 1 13,2.Вычислено, Е: С 54,34; Н 5,89;И 5,28; С 1 13,37,П р и м е р 3, .Хлоргидрат 4 аКБ 20(4 ао(, 8 е, Яа/3) 1 (+) декагидро- (3,4 дихлорфенол)ацетил)-8-(1-пирролидинил)хинолина.В течение 1 ч при 20-22 С перемеиивают раствор, содержащий 1,98 г 3,4- 25дихлорфенилуксусной кислоты, 1,56 гкарбонилдиимидаэола в 17 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют 1,679 гГ 4 аКБ(4 а, Яо, Яар)Я(+)декагидро(1-пирролидинил)хинолина в растворе 30в 5 мл тетрагидрофурана.Раствор перемешивают 4 ч при 20 о22 С, удаляют тетрагидрофуран подуменьшенным давлением при менее чемо45 С. Полученный остаток сгущают в15 мл эфира и в 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, отсасывают,прополаскивают водой, а затем эфиром,сушат под уменьшенным давлением иполучают 2,320 г целевого продукта 40в виде основания, т.пл. 138 С.Приготовление хлоргщрата.С обратным холодильником растворяют 2,309 г сырого основания в 2 млэфира, прибавляют 2 мл этанолового 45раствора соляной кислоты (5,75 н.), отФильтровывают в горячем виде, продукткристаллизуется при охлаждении вфильтрате, отсасывают кристаллы, прополаскивают этанолом и эфиром, сушат 50под уменьшенным давлением при 65-70 Сои получают 1,816 г целевого продукта,т,пл, 214 С.Найдено, 7: С 58,6; Н 6,8;И 6,6; С 1 24,6.Вычислено, Х: С 58,41; Н 6,77;М 6,48; С 1 24,63.П р и м е р 4. Фумарат 4 аКБ(4 ао,Яр, 8 ар)(+)декагидров (3,4-ди 74 6хлорфенол)ацетил)3 -8-(1-пирролидинил)хинолина.Аналогично стадии В примера 1, ноисходя из 707 мг 1 4 аКБ(4 аа(,Я/З,Яа)декагидро-(1-пирролидинил)хинолина получают 1,384 г продукта,Полученное масло сгущается затемв 10 мл н-гексана. Затравляют кристаллизацию, отсасывают, прополаскивают н-гексаном, сушат под уменьшеннымдавлением при 20 С и получают 746 млцелевого продукта в щще основания,т,пл. 82-84 С,Приготовление Фумарата.При 600 растворяют 817 мг полу"ченного продукта в 8 мл этанола,Фильтруют, прополаскивают кипящимэтанолом, прибавляют к Фильтрату285 мг Фумаровой кислоты, нагреваютс обратным холодильником при перемешивании. Дают выкристаллизоватьсяохлаждением, отсасывают, прополаскивают этанолом и эфиром, сушат при70 С под уменьшенным давлением и получают 0,49 мг продукта, т,пл. 220 С.Найдено, Х: С 58,4; Н 6,3;И 5,4;, С 1 13,7.Вычислено, Е: С 58,71; Н 6,31;М 5,48; С 1 13,86.Приготовление диастереоизомеров,использованных в примерах 1-4;4 яКБ (4 ао, 8 о, Яао 1( ф) декагидро 8-(1-пирролщинил)хинолин (диастереоизомер цис-А);4 аКБ(4 ас, Я/3, Яао 03(+)декагидро 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастереоиэомер цис-В);4 аКБ(4 аа, Ьа, Яаф) (+)декагющро 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастереоиэомер транс-А);Г 4 аКБ(4 ао, Яр, Яаф) (+)декагидро 8-(1-пирролидинил)хинолин (диастереоизомер транс-В).Эти диастереоизомеры получают восстановлением полученного на стадии Апримера 1 8-пирролидинил,6,7,8-тетрагщрохинолина,Каталитическое восстановление.Вводят в аппарат гидрогенизации6,24 г 8-пиррольщинил,6,7,8-тетрагидро-хинолина, 62 мл метанола,6,2 мп соляной кислоты и 690 мг окиси платины. Подвергают гидрогенизации при 22-25 С под давлением око-,оло 1850 мбар в течение 17 ч; поглощение водорода продолжается около4 ч 30 мин. Отфильтровывают катализатор, прополаскивают и перегоняют7 15988досуха под уменьшенным давлением. Получают 8,67 г продукта восстановления.Кристаллизация хлоргидрата диастереоизомера цис-А.Полученную, смолу растворяют при 550-60 С в 16 мл изопропанола и заатравляют кристаллизацию при 20 С. Затем разбавляют 12,5 мп эАира, отсасывают пропаласкивают смесью изопроЭ0панол; этиловый эАир (1:1), а затемэАиром, сушат под уменьшенным давлением при 50 С, кристаллизуют полученоный продукт в 42,5 мл изопропанола,содержащего 27. воды, отсасывают, про 15поласкивают изопропанолом, а затемэАиром. Получают 2, 156 г целевогопродукта в виде хлоргидрата, т.пл.210 о,Возвращение к основанию,1 г хлоргидрата растворяют в2010 мл воды, прибавляют 2 мл. 2 н. гидроокиси натрия, экстрагируют эАиром,декантируют, промывают водой, насыщенной хлористым натрием. Сушат эфир ный раствор и перегоняют досуха подуменьшенным давлением. Получают0,680 г целевого продукта в виде основания.Приготовительная хроматография маточных растворов кристаллизации хлор 30гидрата диастереоизомера цис-А.Соединяют маточные растворы кристаллизации хлоргидрата изомера цис-Аи производят возврат к основанию в воде и этиловом эАире уксусной кислоты 35с помощью едкого натрия. Экстрагируют,промывают водой, насьппенной хлористымнатрием, сушат и перегоняют досухапод уменьшенным давлением, ПроизводятхроматограАию на днуокиси кремния при 40комнатном давлении (элюант - этиловыйэфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин, 85;10:5). Собирают последовательно диастереоизомеры цис-В,транс-А и цис-А.45 Диастереоизомер цис-В.Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные Аракции элюции и получают 2,059 г целевого продукта.Диастереоизомер транс-А.Доводят досуха под уменьшенным давлением следующие Аракции и получают 0,564 г продукта. Приготовляют:слоргидрат и кристаллизуют в смеси этанол: :эАир (1;1), а затем производят возврат к основанию на 201 мг хлоргидрата в воде, эфире и 2 и. гидроокиси 74 8натрия. Получают 139 мг целевого продукта.Диастереоизомер цис-А.Соответствующие элюанты доводят досуха под уменьшенным давлением и получают 0,686 г коричневой смолы, которая дает хлоргидрат, т.пл. 210 С.Химическое восстановление.При 20 С и под давлением 2,5-3 см рт.ст. нагревают с обратным холодильником раствор, содержащий 10,14 г 8- пирролидинил,6,7,8-тетрагидро-хинолина в 400 мл этанола, а затем при реАлюксе маленькими Аракциями 7 ч вводят 18 г натрия. Донодят до 20 С под азотом и оставляют на ночь, затем заново нагревают с обратным холодильником и вводят маленькими кусочками в течение 5 ч 14 г натрия. Доводят до 20 С в атмосАере азота и выливают реакционную смесь на 400 мл ледяной воды при перемешивании, удаляют этанол перегонкой под уменьшенным давлеонием при ниже чем 50 С,.насыщают остаточную среду 28 г хлористого натрия, экстрагируют эАиром, промывают эфирные слои водой, насьпценной хлористым натрием, сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением, получают 6,68 г целевого сырого продукта в ниде смеси. Затем осуществляют приготовленную хроматографию для разделения диастереоизомерон транс-В, транс"А и цис-А.ХроматограАируют на двуокиси кремния (элюант - этиловый эфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин 85:10:5).Диастереоизомер транс-В. Доводят досуха под уменьшенным давлением Аракции, содержащие первый изомер, и получают 1, 183 г масла. 1, 163 г этого масла растворяют в 2 мл этанола, Аильтруют, прополаскивают этанолом, а затем прибавляют к Аильтрату 830 мг щавелевой кислоты, Полученный растнор медленно разбавляют 40 мл эАира, осадок образуется. Декантируют верхний слой, промывают эАиром смолу, растворяют ее в 7 мп воды, прибавляют 20 мл эАира и 2 мл натрового щелока. Перемешивают в колбе, декантируют, промывают водой, насьшенной хлористым натрием, сушат эАирные растворы, проноласкивают и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,010 г целевого продукта.Диастереоиэомер транс-А. Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные Аракции хроматографии, соот 9 15988 нетстнующие изомеру транс-А, и получают 2,332 г масла. 2,322 г этого масла растворяют в 2,5 мл этанола, разбавляют Фильтрят в 9,5 мл эфира и прибавляют 5 мл раствора соляной кисло 5 ты в этаноле (5,75 н.). Отсасывают полученный хлоргидрат, промывают смесью этанол:эфир (1:1) и эфиром, сушато под уменьшенным давлением при 60 С и получают 2,569 г диастереоизомера в виде хлоргидрата. Возвращение к основанию ведется обработкой 2,464 г хлоргидрата 10 мл воды и 2 мп 32 -ного натрового щелока. Перемешивают, де кантируют, заново экстрагируют эфиром. Эфирные слои промывают водой, насыщенной хлористым натрием, сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,679 г целево го продукта. Диастереоизомер цис-А. Доводят досуха под уменьшенным давлением однородные Фракции хроматографии, соот ветствующей диастереоизомеру цис-А, и получают 0579 г целевого продукта. Растворяют последний в 5 мл изопропанола, прибавляют 2 мл раствора сухой кислоты в изопропяноле (4,4 И), фильт руют, разбавляют в 7 мл эфира, прибавляют О, 15 мл воды, затравляют кристаллизацию, отсасывают, прополаскивают смесью изопропанол:эфир и эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 35 60 ОС и получают 504 мг диастереоизомера цис-А н ниде хлоргидрата, т.пл.210 С. Возврат к основанию ведут на 64 мг хлоргидрата, как для хлоргидрата диастереоизомера транс-А. Получают 40 42 мг целевого продукта.П р и м е р 5. Хлоргидрат 14 аКЯ(4 аа, 8 о, 8 аоО 3(ф) 1- 1(4-хлорфенил)яцетил декагидро-(1-пирролидинил)хинолинаАналогично стадии В примера 1 исхо дя из 554 мг 4-хлорфенилуксусной кислоты, 527 мг карбонилдиимидазола и 520 мг продукта, полученного на стадии А примера 1, и, выдерживая реакционную среду при перемешивании в те чение 5 ч, после кристаллизации хлоргидрята в смеси изопропанол:эфир (1;1) получают 752 мг целевого продукта, т.пл. . 222 Г (разложение).Найдено,: С 63,6; Н 7,6; 55 И бфЯ; С 1 17,8.С,НзГ 1 ИО, НС 1 (397,391) .Вычислено,: С 63,47; Н 7,61;М 7,05; С 1 17,84. 74 10П р и м е р б. Хлоргидрат 74 аКЯ(4 а(, Яа(, Ляс)3(1)1-Г(4-трифторметилФенил)ацетил 3 декагидро-(1-пирролидинил)хинолина.Аналогично примеру 5 исходя из663 мг 4-трифторметилфенилуксуснойкислоты и, выдерживая при перемешивании и течение 16 ч, после кристаллизации хлоргидрата в этаноле получают 92 1 мг целевого продукта, т.пл .о(4 ас, 8 а, 8 аа 03(г) 1(4-бромфенил)ацетилдекагидро-(1-пирролидинил)хинолиня,Аналогично примеру 5, употребляя699 мг 4-бромфенилуксусной кислотыи выдерживая при перемешивании в течение 20 ч, после кристаллизациихлоргидрята в иэопропаноле получают685 мг целевого продукта, т.пл.235 Г (разложение).Найдено,: С 57,4; Н 6,9;И 6,3; С 1 7,8; Вг 18,0.С ,И ВгМ О, НС 1 (441,847).Вычислено,: С 57,09; Н 6,84;М 6,34; С 1 8,02; Бг 18,08.П р и м е р Й. Хлоргидрат 14 аКЯ(4 ао, Я(, Яад)1(+) 1 в (4-нитрофенил)ацетил 1 декагидро-(1-пирролидинил)- хинолина.Аналогично стадии В примера 1 исходя из 471 мг п-нитрофенилуксуснойкислоты, 422 мг карбонилдиимидазолаи 417 мг продукта, приготовленногона стадии Б примера 1, и, выдерживаяпри перемешивании в течение 3 ч, после кристаллизации хлоргидрата в этаноле получают 606 мг целевого продукта, т.пл. 249 С (разложение).Найдено,.: С 61,8; Н 7,5;И 10,1; С 1 8,5.Г,Н М О, НС 1 (407,944).Вычислено,: С 61, 83; Н 7, 41;М 10,30; С 1 8,67.П р и м е р 9. Хлоргидрат 4 аКЯ(4 ао, ЯЫ, Наоми.7(+) 1- К 3,4-диметоксиФенил)ацетил 3 декагидро-(1-пирролидинил)хинолина.Аналогично примеру 8, употребляя510 мг 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании н течение 20 ч, получают 571 мг(4 ао, Яо(, 8 аа) 3 ( й) 1 - (2,4-дихлорфенил)ацетил 3 декагидро-(1-пирролидинил)хинолина.Аналогично примеру 9, употребляя533 мг 2,4-дихлорфенилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании 15в течение 4 ч, получают целевой продукт, т.пл. ) 260 ОГ.Найдено, 7,: С 58,7; Н 6,8;М 6,5; С 1 24,6.С,Н 01 М О, НС 1 (431,836). 20Вычислено, %: С 58,41; Н 6,77;М 6,48; С 1 24,63,П р и м е р 11. Хлоргидрат 4 аКБ(4 ао, Яо, 8 аоО 3(+) 1-Г(1-нафталенил)ацетилдекагидро-(1-пирролидинил) 25хинолина.Аналогично примеру 8, употребляя484 мг -нафтилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании в течение20 ч, получают 769 мг целевого продукта, т.пл. " 262 ОС.Найдено, %: С 72,9; Н 8,2;М 6,8; С 1 8,7С Н М О , НС 1 (413,007) .Вйчислено, %: С 72,70 " Яэ 05 ю З 5М 6,78; С 1 8,58.П р и м е р 12, Хлоргидрат 4 аКБ(4 аа, Я 0(, Лаа 0 (+) 1-2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксопропил 3 декагидро-(1 пирролидинил)хинолина (изомер А).Аналогично примеру 8, употребляя482 мг -метил,4-дихлорфенил уксусной кислоты, Й 1 и выдерживая при перемешивании в течение 24 ч, получают334 мг целевого хлоргидрата. 45Найдено, %: С 59,2; Н 7,0;М 6,3 С 1 23,6.С .Н ,С 1 М,О, НС 1 (445,863).Вычислено, % С 59,26; Н 7,01 рМ 6,28; С 1 23,85. 50П р и м е р 13. Хлоргидрат 4 аКБ(4 ао(, Зо, Яаф 0 (+) 1-2-(3,4-дихлорфенил)-1 оксопропил 3 декагидро-(1-пирролидинил)хинолина (изомер В).При комнатной температуре перемеши вают 40 ч 570 мг -метил,4-дихлорфенилуксусной кислоты, 417 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1,в 5 см хлористого метилена в присут 4 12ствии 20 мг 4-диметиламинопиридина и635 мг дициклогексилкарбодиимида. Отфильтровывают образовавшуюся дихлоргексилмочевину и концентрируют досухафильтрат.под уменьшенным давлением.Остаток забирают в 50 см эфира, промывают водным раствором, насьпценнымбикарбонатом натрия, а затем водойи сушат. Растворители удаляют подуменьшенным давлением, остаток забирают в эфир и отсасывают кристаллический продукт, Маточные растворыкристаллизации концентрируют досухаи получают 905 мг сырого продукта,которые хроматографируют на двуокисикремния (элюант - этиловый эфир уксусной кислоты с 27 триэтиламина). Получают 378 мг изомера А и 303 мг изомера В в виде основания. 287 мг основания (изомер В) растворяют в 1 смзэфира, фильтруют, прополаскивают эфи- .ром и этанолом, к фильтрату прибавляют 0,5 см этанолового растворасоляной кислоты (5,75 н,), концентрируют под уменьшенным давлением до объема в 0,5 см и прибавляют 1 О смээфира. 1(ристаллический продукт отсаосывают, сушат при 70 С под уменьшенным давлением. Собирают 146 мг целеового продукта, т.пл . 254 С (разложение).(4 а(, М, Яаа 03(ф) 1 в Г(бензо(б)тиенил)ацетилдекагидро-Я-(1-пирролидинил)хинолина,Аналогично примеру 8, употребляя500 мг 4-тианафталинуксусной кислотыи выперживая при перемешивании в течение 6 ч, получают 655 мг целевогохлоргидрата, т.пл. ) 260 С.Найдено, %: С 65,8; Н 7,6;М бэб; Б 7,3; С 1 8,7.С.эНзоМ 70, НС 1 (419,032).Вычислено, %: С 65,93; Н 7,46;М бюбЯ Б 7 ф 65 С 1 8 ю 46П р и м е р 15. Фумарат 4 аКБ(4 ас, ЯЫ, Яас) Д 1- (1 Ч-индол-ил)ацетилДдекагидро-(1-пирролидинил)хинолина.Продукт приготовляют в виде основания, как в примере 8, употребляя455 мг 3-индолуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании 40 ч. Фу-,(4 асГ, М, Яаа)3 (+) 1 - (Аенилацетил) декагидро-(1-пирролидинил)хинолина.Аналогично примеру 14, употребляя422 мг Аенилуксусной кислоты, 527 мгкарбонилдиимидазола и 52 1 мг продукта, полученного в примере 1 на стадии Б, и выдерживая при перемешивании 16 ч, после кристаллизации вэтаноле получают 64 1 мл целевого Фу-.марата, т.пл. 228 Г,20Найдено, %; С 67,8; Н 7,8;М 6,3.С, Н д ЧО, СНО(442,560) .Вычислено, %: С 67,85; Н 7,74;М 6,33. 25П р и м е р 17. Фумарат 4 аКБ(4 ао,8 о, Яао)3 (т) 1 в Г(4-метилйенил)ацетилендекагидро-(2-пирролидинил)хинолина.Аналогично примеру 8, но используя390 мг паратолилуксусной кислоты и 30перемешивая в течение 6 ч, получаютпродукт в Аорме основания, которыйпереводят в Аумарат методами, указанными в примере 4, После перекристаллиэации в изопропаноле получают 458 мгцелевого продукта, т.пл, 198 ОС.Найдено, %; С 65,1; Н 7,5;М 5,3.С, Н МО, 1,5 СО+ (514,624) .Вычислено, %: С 65,35; Н 7,44;М 5,4.П р и м е р 18. Фумарат 4 аКБ(4 а е8 о, 8 аЫД (+) 1- К 4-пиридинил) ацетил 3декагидро-(1-пирролидинил)хинолина.Аналогично примеру 8, употребляя452 мг 4-пиридилуксусной кислоты и выдерживая при перемешивании 3 ч, получают продукт в виде основания, который переводят в умарат по способу,указанному в примере 4Получают 50373 мг целевого Аумарата, т.пл. 232 С.Найпено, %: С 62,2; Н 7, 1;М 8,4.С Н эМдО, 1,5 С, Н Од (501,585)Вычислено, %: С 62,26 р Н 7,03;М 8,38.П р и м е р 19. Фумарат 4 аКБ(4 аа,Зо/, Оаа 03 (ф)1-(2-тиенилацетил)декагид-ро-Я-(1-пирролидин)хинолина. Аналогично примеру 13, употребляя 512 мг тиоенуксусной кислоты, 512 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, 816 мг дициклогексилкарбодиимида и 0 мг диметиламинопиридина, после 42 ч перемешивания при комнатной температуре получают продукт в виде основания, которое переводят в фумарат по способу, укаэанному в примере 4. Собирают 648 мг целевого кислого Аумарата, т.пл. 252 Г (разложение).Найдено, %: С 61,5; Н 7,3; М 6,2; Б 7,02.С, Н М ОБ, Г, И О (448,585).Вычислено, %: С 61, 58; Н 7, 19; М 6,24; Б 7,15.П р и м е р 20, ХлоргидратГ 4 аКБ (4 ао(, Яо, Зас) 3 (+) 1-(3,4,5-триметоксибензоил)декагидро-Я-(1-пирролидинил) хинолина11 ри комнатной температуре в течение 40 ч подвергают взаимодействию 510 мг хлорида 3,4,5-триметоксибензоила с 417 мг продукта, полученного на стадии Б примера 1, в зйире. Получают сырой продукт в виде основания, которое переводят в хлоргидрат, как это указано в примере 1. Получают 3 19 мг целевого продукта, т,пл.с 260 С.Найпено, %: С 62 7; Н 8, 1; М 6 фЗ; С 1 8,0.СНд МО, НС 1 (438, 999) .Вычислено, %: С 62,93; Н 8,04; М 6,38; С 1 8,07.П р и м е р 21. Фумарат Г 4 аКБ(4 а(, ЗЫ, ИаК) (+) 1-(4-бромбензоил) декагидро-(1-пирролидинил)хинолина.Аналогично примеру 20, употребляя 483 мг хлорида бромбензола и выдерживая реакцию 22 ч при комнатной температуре, получают сырой продукт в виде основания, которое переводят в ума рат по способу, указанному в примере 4. Собирают 457 мг целевого продукта, т.пл. 206 С (разложение).Найдено, %: С 56,6; Н 6,2;М 5,5; Вг 15,6.Со7 ВгМ О, СП 404 (507, 434) .Вычислено, %: С 56,80: Н 6,16;М 5,52; Вг 15,74.П р и м е р 22, Фумарат 4 аКБ(4 ао,Яо 8, ЯаоО (+ ) 1-(3, 4-дихлорбензоил) де-кагидро-(1-пирролщ 1 инил)хинолина.Аналогично примеру 20, употребляя461 мг хлорида 3,4-дихлорбензоила ивыдерживая реакцию в течение 20 чпри комнатной температуре, получают(4 ао, Яа(, Яас 03 (+) 1-(3,4-дихлорфенил)ацетил"1 декагйдро-диметиламино.хинолина.Стадия А. И,И-приметил,6,7,8-тетрагидро-хинолинамин,Перемешивают в течение 75 мин4,08 г хлоргидрата 8-хлор"5,6,7,8-тетрагидрохинолина, полученного,как.впримере 1, в 20 см 40 -ного водного раствора диметиламина, Нагревают1 ч при 65 ф 2 С дают остыть до комнатной температуры, насыщают реакционную среду хлористым натрием и прибавляют 0,3 см 2 н. гидроокиси натрия. Экстрагируют эфиром, промываютводой, сушат и удаляют растворительпод уменьшенным давлением, 11 олучают3,35 г целевого продукта, употребляе.мого в данном ниде в следующей стадии.Стадия Б. 4 аКБ(4 ао, Зь, ЗааО (Ф)(Ф)И И -диметилдекагидро-хинолинас35мин (изомер цис-В).Каталитическое восстановление.В аппарат гидрогенизации вводят3,35 г полученного на стадии А продукта, 33 см метанола, 3,3 см соля рной кислоты в присутствии 0,37 г80 -ной окиси платины. Гидрогенизиеруют 7 ч при 22-24 С при давлении в1840 мбар. Отфильтровывают катализатор, прополаскинают, концентриРуют лосуха под уменьшенным давлением и получают 4,85 г целевого продукта.Кристаллизация хлоргидрата изомера цис-А.Сухой экстракт забирают в 15 см 5 Оиэопропанола, затравливают кристаллизацию, оставляют 1 ч при комнатнойтемпературе, фильтруют, прополаскива-,ют кристаллы изопропанолом и эфиром,сушат их под уменыпенным давлениемопри 50 С и после перекристаллиэациив этаноле получают 1,27 г целевогопродукта в ниде хлоргидрата, т.пл.1260 С. Возврат к основанию.1,237 г полученного продукта растворяют в 5 см воды, насьпцают хлористым натрием, прибавляют 2 смз 2 н,гидроокиси натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель подуменыпенным давлением. Получают0,962 г целевого продукта в виде основания,Получение изомера цис-В.Соединяют маточные растворы кристаллизации хлоргидрата изомера цис-Аи концентрируют их досуха под уменьшенным давлением. Остаток забираютв 10 см воды, насьпЧают хлористымнатрием, подщелачивают с помощью 2 н,гидроокиси натрия, экстрагируют эфи"ром, сушат и удаляют растворитель подуменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант -этиловый эфир уксусной кислоты:метанол;триэтиламин 85:10:5) собирают384 г целевого продукта.Стадия Ъ. Хлоргидрат 4 аКБ(4 а,8 о, Яав) 3(+) 1 - (3,4-дихлорфенил) ацетил декагидро-й-диметиламинохинолина.1, 160 г дициклогексилкарбодиимидаприбавляют к раствору, содержащему855 г изомера цис-А в виде основанияи 1, 160 г 3,4-дихлорфенилуксуснойкислоты н 15 см хлористого метилена.Перемешивают 18 ч, удаляют Фильтрацией образованную мочевину, концентрируют досуха Фильтрат под уменьшеннымдавлением и забирают осадок в 50 смэфира, промывают водным раствором,насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагируют эфиром, сушат и удаляют растворитель под уменьщенньпч давлением.Собирают 2,5 г продукта в виде основания и растворяют его в 15 см этанола,прибавляют 2 см 5,75 н, этанолозогораствора соляной кислоты, дают выкрис,таллизоваться н течение 1 ч, отфильтровывают и сушат кристаллы, прополаскивают их этанолом, а затем эфиромои сушат при 50 С под уменьшенным давлением. Получают 1,064 г целевого продукта, т.пл. = 256 С. Найдено,: С 56,1; Н 6,7;И 6.3; С 1 25,8.С,Н С 130 НС 1 (405,798) .Вычислено, 7.: С 5 б,24; Н 6,70;И 6,90, С 1 26,21.П р и м е р.,",4, Оксалат 4 аКЯ(4 аф, 8 р, ЯлД(+)1- Г(3,4-дихлорфенил)ацетил 3 декагидро-З-диметиламинохинолина.17 Аналогично стадии В примера 23,исходя из 844 мг изомера цис-В, полученного на стадии Б примера 23, получают 2,065 г продукта в виде оснонания, 1,22 г этого основания и 0,7 г5двуводной щавелевой кислоты растворяют в 5 см этанола, Фильтруют, прополаскивают этанолом прибавляют кфильтрату 30 смз эфира, отсасывают10кристаллы, прополаскинают их смесьюэтанол:эфир (1:3), а затем эфиром и.сушат их под уменьшенным давлениемпри 70 С. Получают 1,132 г целевогооксалата, т.пл. 159 С.Найдено, %: С 54,8; Н 6,0;И 6,9: С 1 15,2.Г П Г 1 И О (459,373) .Вычислено, %: С 54,90; Н 6, 16;И 6,10; С 1 15,44,П р и м е р 25, Хлоргидрат 4 айБ(4 аа, Яа, ЯЫ(+) 1 в (3,4-дихлорфенил)ацетил 1 декагидро-(1-пиперидинил)хинолина.Стадия А, 8-(1-Пиперидинил)-5,6,7, 258-тетрагидрохинолин.3,9 см пиперидина вводят в раствор, состоящий из 2 г хлоргидрата 8 хлор,6,7,8-тетрагидрохинолина в5 см воды, перемешивают 15 мин, нагревают 2,5 ч при 57120, охлаждаютдо комнатной температуры, насыщаютсреду хлористым натрием и экстрагируют эфиром. Растворитель удаляют подуменьшенным давлением и получают2,07 г целевого продукта.35Стадия Б, 4 аКБ(4 а, 8, Яа 41)З(й)Декагидро-(1-пиперидинил)хинолин(изомер транс-Л).В течение 6 ч при давлении1850 мбар и комнатной температуре гид рогенизируют 1,974 г продукта, полученного на стадии А, в 30 см этанолав присутствии 3 см соляной кислотыи 0,2 г окиси платины; отфильтровывают катализатор, прополаскивают и,концентрируют досуха фильтрат подуменьшенным давлением. Остаток забирают в 10 см воды, прибавляют 12 смфнатрового щелока, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат иудаляют растворитель под уменьшенным55давлением, Получают 2,04 г сырого продукта, который хроматографируют надвуокиси кремния (элюант - этиловый 1598874 18эфир уксусной кислоты:метанол:триэтиламин 85:10:5). Получают 551 мг изомера цис-А, 733 мг изомера цис-В, и353 мг изомера транс-А.Стадия В, Хлоргидрат 4 аНБ(4 аа;, Яд(,Яас 4) 3(1) 1 - (3,4-дихлорфенил) ацетилендекагидро-(1-пиперидил)хинолина.В течение 6 ч подвергают нэаимодействию 479 мг 3,4-дихлорфенилуксуснойкислоты с 467 мг изомера цис"А, полученного на стадии Б, в 7,2 см хлористого метилена и присутствии 482 мгдициклогексилкарбодииюща. Отфильтровывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и остаток забирают в 30 см этилового эфирауксусной кислоты. Органический слойпромывают водным раствором, насыщен"ным бикарбонатом натрия, а затем водой, сушат и удаляют растворитель подуменьшенным давлением. Получают 1, 117 гсырого продукта в виде основания, которое переводят в хлоргидрат по способу, указанному в примере 1. Собирают600 мг целевого продукта, т.пл.260 С.Найдено,: С 59,4; Н 7,2;М 6,2; С 1 24 ВО.СПоГ 1 МтО, НС 1 (445,863).Вычислено,; Г 59,26; Н 7,01;И 6,28; С 1 23,85.П р и м е р 26. Фумарат 4 аКЯ(4 аееЯ/ь, Яао 03 (+) 1 в (3,4-дихлорфенил)ацетилдекагидро-Я-(1-пиперидинил)хинолина.Действуют, как на стадии В примера 25, употребляя 550 мг 3,4-дихлорфенилуксуской кислоты и 537 мг изоме"ра цис-В, полученного на стадии Б примера 25, и дают реагировать в течение20 ч при комнатной температуре, Получают 1,296 г сырого продукта в нидеоснования, которое переводят в фумарат, как в примере 4. Собирают 202 мгцелевого продукта, т. пл, 2274)С.Найдено, %: С 59,3; Н 6,8;И 5,1; С 1 13,5,С 2 Н У 4) С 1 МО, С Н О (525, 1 77),Вычислено,: С 59,43; Н 6,52;И 5,33; С 1 13,49.П р и м е р 27. Бромид 4 аНЯ(4 аф(,ЯОЕ, 8 а К) Э (+) 1-. 1- (3, 4-дихлорфекил) аце"тилдекагидро-хиноленил(1"метил)пирролидиния,К 6 г бромща метила прибавляютраствор содержащий 401 мг продуктапримера 1 в виде оснонания в б смтетрагидрофурана. Перемещивают 24 ч