Способ получения тетразолилалкоксикарбостирилов

СОКИ С(;ЕЕТСНИ)(саамгилмчеОЮКРЕСПУБЛИК ИТЕТ СССР ОТКРЫТИЙ З(,р р,-б ДД(1";".тихид; - ;:.;Щ " ъЕНИЯ ПАТЕЙ ксигруппы,имеет С -С,4где,алкиленА - алкилпунктир оЮую эь вуппа лкилентн меет С- и имеет начает в оложении зможную дв3 и 4; свяи гр М 48аэиуки Яахага Методый химии,5.ТЕТРАЗОЛформулы мать толькс 6, 7 илакой групи 8 не мот л и ч арбостирил ной иэ поло и когда В то положени меть этой и й с я т-С -алкил илиФи последняя м ь только одйо 8 нимает .положе7 или 8 име е от оксигрупп ствию с произщей.формулы М О ызи В,.казанные выш аимеют чения галог щим выд гдЕ 1Х с после продукт/елением целевого ОСУДАРСТВЕННЬЙ НОМ ДЕЛАМ ИЗОБРЕП.:НИЙ ОПИСАНИЕ ИЗ(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯАЛКОКСИКАРБОСТИРИЛОВ общ;йЮ - М водород; С-С -алкил; С 1-С 4-алканоил, Фенилимеет С-С 4, бенэоил ибензоил;одород, С -С-алкил нл Ягде В - С-С-алкил, Сз-Сз-циклоалЭкил, (циклоалкил) -алкил, где циклоалкил имеет С -Са и С-С -алкил, не- замещенный Фейил или замещенный од ним или двумя заместителями иэ числа галоид-, нитрогруппа или Ся-С- алкил 1 или фенилалкил, где алкил имеет С-С и Фенил может быть замещен одним или двумя заместителями из числа С-С 4-алкил, где алкил 801064868(51) С 07 О 403/12 Р А 61 К 31/41 где В и вунктир имеют укачения;В - водород, Соксигруппажет заниматположений 4, 5, би если оксигруппа за4, .то положения,5, бзамвстители, отличныподвергают вэаимодейводными тетраэола обМ -вали с использованием агрегометрапри скорости перемешивания 1100 об/мин.Для получения растворов АДФ иликоллагена использовали буфер АуренБероналя с рН 7,35. КонцентрацияАДФ в этих растворах составляла 57,510- М, а раствор коллагена готовили путем обработки 100 мг коллагена 5 мл укаэанного буфера, надосадочную жидкость испольэовали в качестве индукторов агрегации тромбо- . 10цитов. Аденоэин и ацетилсалициловуюкислоту применяли в качестве контрольных веществ при испытании наагрегацию АДФ или коллагеном. Эффектингибирования агрегации тромбоцитовопределяли в процентах, как отношение скорости агрегации в присутствии испытуемого соединения по отношению к скорости агрегации той жесмеси в отсутствии антиагреганта.С-аСкорость агрегациих 100,где а - прозрачность РВР,Ь - прозрачность РВР, содержащего испытуемого соединениеи индуктор агрегации;25с - прозрачность РРР.Испытывали следующие вещества,Предлагаемые соединения:1, 6-/3-(1-Циклогексилтетразол-ил)пропокси/карбостирил2. б-/3-(1-Изопропилтетразол- З 0Таблица 1 Сое- ди- не- ние Концентрация испытуемого соединения, М 10 5 10 4 10 Предлагаемое100,0 100,0 25,9 100,0 58,1 11,8 10,3 100,0 53,5 72,5 100 0 100)0 10,8 100 0 24,7 100,0 27,4 100,0 100,0 43,4100 О 26,8 100,0 91,5 18,6 100,0 32,8 100,0 ф 100,0 10 . 18,2 98,4 42,4 21,8 12 92,6 41,5 89,7 13 44,8. 23,2 86,8 473 15 100,0 35 1 16 91,3 45,3 18. б-/3-(5-Метилтиотетразол- -ил)пропокси/-3,4-карбостирил19. 6-/3-(5-Метилтиотетразол- -ил)пропокси/-3,4-дигидрокарбостирил20. б-/3-(Тетраэол-ил)пропокси/-3,4-дигидрокарбостирил21. 5-/2-Пиперидиноэтокси/-3,4- -дигидрокарбостирил22. 5-/2-Морфолиноэтокси/-3,4- -дйгидрокарбостирил23. 5-/3-Пиперидинопропокси/- -3,4-дигидрокарбостирил24, 6-/2-Морфолиноэтокси/-3,4- ;-дигидрокарбостирил257-/3-Пиперидинопропокси/- 3,4-дигидрокарбостирил26, 8-/2-Пиперидинопропокси/-3,4- -дигидрокарбостирилВ табл. 1 отражен эффект ингибирования карбостирильными производными индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов крови кролика,.ние Сое 5 не- ние 1 1 Известное 12 76,8 13 81,6 35,2 65 17 41,7 43,2 13,3 67,4 18 14 79,4 73,4 0 19 15 785 16 75,6 38,9 2 О 48,4 77,4 25 21 Известное 23 22 о 27 23 31 24 125 26 18. 12 В табл. 2 отражен эффект ингибирования карбостирильными производными индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов крови кролика.Т а б л и ц а 2 ние,о-Ь 10"+ Ингибирование активности циклической АМФ фосфодиэстеразы. Для определения ингибирующей активности10 мл раствора полученного путем.добавления 1.ммоль хлорида магния к50 ммоль трио-буфера с р 8 74, добавляли к тромбоцитам, полученнымдополнительным центрифугированием,описанной выше фракции РРР при скорости 3000 об/мин в течение 10 мин,и суспенднрованные тромбоциты измельчали в тефлоново-керамическомгомогениэаторе. После этого проводили двухкратное замораживание и оттаивание и иэмельчение с помощьюультразвука от генератора мощностьюв 200 В в течение 300 с. После дополнительного 60-минутного центрифугирования под действием силы в100000 г верхний слой отбирали вкачестве неочищенного энэимногораствора.10 мл такого буферного растворапропускали через колонку размерами1,5 е 20 см с ДЕАЕ-целлюлозой, которую 65 предварительно обрабатывали 50 ммоль 32,7 36,8 11 9 9,6 59,6 45,5 3,7 34,2 64,1 75,5 30,5 28,7 59,9 21,3 42,4 26,8 45,1 28,1 61,7 302 10-4 1 О10 Сое- Концентрация испытуемого соедидн- нения, Мне/ Предлагаемое1 100, 063,4Концентрация испытуемого соеди нения, М 1 о -4 10- 10-6 17 7 18 0 19 2,3 20 4,3 21 18 22 13 23 15 24 . 17 25 12 26 14трис-ацетатного буфера (рН 6,0),после чего проводили. промывание иэлюирование 30 мл 50 ммольного трисацетатного буфера и полученныйэлюат подвергали линейному градиентному элюированию с помощью ацетат 5натрия-трисацетатного буфера в интервале концентраций 0-1 ммоль. Линейная скорость составила 0,5 мл/минпри этом отбирали по 5 мл каждойфракции. В результате такой операции получали Фракцию, которая имелаактивность менее 2 и моль/мл/мин привысокой (100 ммоль) концентрациициклического АМФ субстрата, а такжеФракцию с высокой активностью порядка 100 р моль/мл/мин при низкой(0,4 ммоль) концентрации циклического АМФ субстрата. Эту Фракцию использовали в качестве циклическойАИФ Фосфодиэстеразы,0,1 ьк водного раствора каждогоиспытуемого соединения смешивали с40 ммолями трис-буфера (рН 8,0 содержащего 50 мг альбумина коровьейсыворотки и 4 ммоля хлористого магния), содержащего 0,4 ммоля циклической АМФ (тритий циклическая АМФ),и 0,2 мл такого раствора использовали в качестве субстрата.0,2 мл приготовленной выше циклической АМФ Фосфодиэстеразы с уста- ЗОновленной концентрацией добавляли,к указанному субстратному раствору иосуществляли реакцию при 30 С в течение 20 мин, в результате чего получали тритий 5,-АМФ из тритий цикли1 ческой АМФ.Затем реакционную систему погружали в кипящую воду на 2 мин дляостановки реакции, после этого реакционный раствор охлаждали в ледяной 40воде с целью превращения полученнойтритий 5 -АМР в тритий-аденоэин, вполученный раствор добавляли 0,055 -нуклеотидазы змеиного яда и проводили реакцию при 30 С в течение10 мин. Реакционные растворы затемпропускали через катионо-обменнуюсмолу (А 6500% 4 200-400 меш; выпускаемой фирмой В 1 о-Рай, размер колон.ки 0,5 1,5 см), полученный тритийаденоэин собирали, промывали 6 млдистиллированной воды и элюировали.1,5 мл 3 й аммиачной воды. Весьэлюент загружали в сцинтиллятор емкостью 10 мл и устанавливали количество полученного тритий-аденоэинс помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика, которое опредедялоантифосфодиэстеразную активность.Таким образом, определяли зна-,.чение Фосфодиэстеразной активации 60(У 5) испытуемого соединения длякаждой концентрации, а скорость ингибирования Фосфодиэстеразы .(%) определяли из указанного значенияактивации (Уя) и контРольного эначения (У ), йолученного для воды,несодержащей испытуемого соединения,по следующей формуле:Ус -УзСкорость ингибирования -- 100уфосфодиэстеразы (Ъ)В качестве контрольных соединенийприменяли папаверин и 1-метил-изобутилксантинВ табл. 3 представлена скоростьингибирования фосфодизстеразы (%) .Таблица 3 Концентрация раствора испытуемого соединения, М Соединение 10 10 10 10 92,9 83,8 .58,4 44,7 89,9 73,4 55,2 38,6 6 88,4 79,6 57,4 36,5 98,4 68,3 50,6 82,4 54,6 Папа- верин1-Ме- тил- -изо- бу- тил- ксан- тин 7,2 63,4 4,2 Стимуляция кровеснабжения мозговых полушарий.Эффект стимуляции тока крови через мозг измеряли по описанной методике. Собаку (самец весом 12-20 кг) фиксировали в лежачем положении и анестезировали пентобарбиталом натрия (20 мл/кг), форсированное дыхание поддерживали на частоте равной 20 раэ/мин. Затем обнажали череп и удаляли поверхностную кость до появления венозного синуса и делали вывод венозной крови через канюлю. Количество венозной крови измеряли с использованием электромагнитного измерителя потока крови и дальнейшее измерение проводили с .помощью счетчика капель путем измерения числа капель крови в 10 с,Эффект увеличения потока крови через мозг рассчитывали путем сравнения числа капель крови эа 30 с при максимальном увеличении, которое имело место до и после применения испытуемого соединения. Каждое из испытуемых соецинений растворяли вСоединение 15 36,9 3072,2 300 69,0 30 Ф 300 65,8 710 300 75,3 25 300 68,4 300 69,9 300 30 Папаревин .1000 78,9 димйтилформамиде, разбавляли физиологическим раствором и вводили через канюлю в основной бедренной вене.В качестве контрольного соединения прин(енялипапаверин.Полученные результаты представл 5 . ны в табл. 4.1 Таблица 4 Дозировка, Эффект усилемг/кг ния мозговогокровообращения,ф Гипотензивное действие. Гипотен"зивное действие соединений определя- З 5 ли путем определения максимального давления крови у испытуемых животных согласно описанной методике.. Для экспериментов использовали животных двух типов. Для первого типа самцов крыс линии 6 о 1 Й В 1 аС весом 160-180 г анестезировали эфиром, и левую почечную артерию перекрывали серебряным зажимом,имеющим внутренний диаметр 0,2 мм, тогда как правую почечную артерию оставляли беэ вся. ких изменений. Через четыре неделипосле операции отбирали крыс, имеющих максимальное кровяное давление выше 150 мм рт,столба, и их испольэовали в качестве испытуемых животных этих животных не кормили в течение. ночи. Вторую группу животных составляли крысы с увеличенным давлением крови, вызванным введением дезоксикортикостеронацетата (ДОСА) в физио-логическом растворе (ДНР) .Для этого самцов крыс линии Юэаг весом 150-170 г анестезировали эфиром и вылущивали левую почку. Через неделю после операции подкожно вводили однократно 10 мг/кг ДОСА и в качестве питья давали 1 Ъ-ный водный раствор хлористого натрия, Через пять недель после операции отбирали крыс, имеющих максимальное давление крови выше 150 мм рт.столба, и их использовали в качестве испытуемых животных, оставляя н ночь. без еды.1Все испытуемые соединения применяли орально, кровяное давлениеизмеряли перед применением и через 1,2,4,6 и 8 ч после примененияДавление крови измеряли с использованием Рекордера (ВесхпогИ-уре 85, Яап-е 1 .1 пэО и электростигманометра РЕ(Иасго В 1 о-эуэевэ, Ноцвйоп; Тех) .Полученные результаты представле . ны в .табл.5.27 1064868 Определение острой токсичности.Предлагаемые соединения применялиорально на мышах и определяли Ьвмг/кг соединений; получаемых попредлагаемому способу.Полученные результаты представлены. в табл. б; Продолжение табл. б 1000 У 1000 1000 Таблица б О Ы) , мг/кг 1000 1000 У 1000 1000 т 1000 1000 )1000 71000 12 1000 13 1000 1000 20 15 1000 1000 Составитель А. ОрловРедактор С. Юско ТехредЖ. Кастелеьич Корректор .М. Шароши Заказ 10367/61 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5К - И-о-дЯ 1 з 65 Изобретение относится к способу получения новых тетразолилалкоксикарбостирилов., обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине,5Известна реакция О-алкилирования Фенолов алкилгалогенидами и их производными 1 (.Цель изобретения -, пслучение новых тетраэолилалкоксикарбостирилов, 10 обладающих ценными Фармакологическйми свойствами.Поставленная цель достигается согласно способу получения тетразолилалкоксикарбостирилов общей фор- .15 мулы о - ,л-Ьлз фМ 0 где В" - водород; С-С,-алкил, С-С+- алкенил, алканоил с 1-4атомами углерода, Фенилалкил, где алкил имеет С-бенэоил или триметоксибенэоил;ф -. водород, С -С,-алкил, илигруппа формулы кзгде Й - С-С+-алкил, Сэ-С 8-циклоалкйл(циклоалкил) -алкил, где:(циклоалкил)-алкил, гдециклоалкил имеет С -С 8- и С-С 4-алкил, незамещенный фейил или замещенный 45одним или двумя заместителями из числа галоид-,нит,рогруппа или С-С -алкилили фенилалкил, где алкилимеет С-С 4 и фенил можетбыть замещен,одним или двумя заместителями из числаС-С 4-алкил, диалкиламин,где алкил имеет С 1-С 4/ илиалкилендиоксигруппы; гдеалкилен имеет Сл-СЭА - алкилен имеет С-Сл,пунктир означает возможную двойную связь в положении 3 и 4;и группа может занимать только одно иэ положений 4, 5, б, 7 или 8,и когда В является такой группой,то положения 5, б, 7 нли 8 не могутиметь этой группы,в котором оксикарбостирил общейформулы где В и пунктир имеют укаэанные значения;В - водород, С;С -алкил, илиоксигруппа и йоследняя может .занимать только одноположений 4, 5, б, 7,илии если оксигруппа занимает положение 4, то положение 5, б, 7 или .8 имеют заместители, отличные от оксигруппы подвергают взаимодействию с производным тетразола общей формулы Эгде В и А имеют указанные выше значения;Х - галоген,с последующим выделением целевогопродукта.Соединения (1), получаемые поПредлагаемому способу, ингибйруютагрегацию тромбоцитов крови, обладают противовоспалительной:=активностью, противоязвенным, сосудорасюиряющим действием, ингибирует фосфодиэстеразу и могут найти применение в качестве антитромбозныхсредств, улучшающих мозговой кровоток, противояэвенных, антигипертонических и антиастматических средств.Соединения показывают высокуюэффективность при профилактике илилечении вышеуказанных заболеванийпри длительном применении, обладаютневысокой токсичиостью и оказываютмалое побочное действие на сердце,не вызывая тахикардии и миокарднойнедостаточности.,Способ можно проводить в присутствии акцептора галогеноводорода изчисла неорганических оснований, таких как гидроокись натрия или калия,карбонат натрия или калия, кислыйуглекислый калий или натрий, иликарбонат серебра 1 щелочные металлы,как натрий или калий; алкоголяты,такие как метилат или этилат натриямии органических оснований, таких кактриэтиламин, пириднн, Ю,Ю-диметиланилин, Б-метилморфолин, 4-диметил1064868 Справочные пример ы 4 - 13. Используя способ, аналогичный описанному в примере 3, получают следующие соединения: Соединение Агрегатноесостояние т.пл. или т.кип., ес Прн мер Бесцветнаяжидкость т.кип. 205-210 ЯМР: доз(,1,55 (й, 6 Н) 2,3 (в, 2 Н) 2,95 (с, 2 Н) 2,65 (д, 2 Н) 4,7 (в, 1 Н) Бесцветнаяжидкость 1,35-2,65 (в, 16 Н),3,0 (с, 2 Н)3,67 (с, 2 Я),4,2-4,7 (в, 1 Н) ямРз Ь"сдсЕ 3 (тм 8)0,3-2,3 (в, 14 Н) 2,6-31 (в, 2 Н)335-3,77 (в, 2 Н)3,90-4,50 (в 1 Н) ямРв дсдсе (тм 8) 4,67 (8, 2 Н)5,37 (8, 2 Н),7,1-7,6 (в, 5 Н) ямРг д"сдсе (тм 8)4,8 (8, 2 Н) 7 76 (й, 1 Н),8,25-8,60 (в, 2 Н) ямР: г сдсе, (тм 8) Бесцветнаяжидкость 1,3 (с, ЗЮ, 2 75 Все 2 Ю ,4 8 (8 2 Н),7 43 (8 4 Н) Получают 16,1 г 1-циклогексил- хлорметилтетразола в виде бесцветных игольчатых кристаллов, тйл.101- 103 фс. М4 1-Бенэилхлорпропилтетразол 51-фенил-у-хлорпропилтетразол 6 1-Иэопропил- -хлорпропилтетраэол 1-Циклопентил-у-хлорпропилтетразол 8 1-Циклогексиметил- хлорпропил- тетразол 9 1-Циклооктил-у-хлорпропилтетра- эол 10 . 1-Циклогексил-(4-хлорбутилтет- разол 11 ,1-Бензил-хлорметилтетраэол 12 1-(2-Хлор-нитрофенил) -5-хлор- метилтетразол 13 1-(4-Этилфенил) -5-хлорметилтетра- зол1064868 оТ. пл., С Пример Формакристаллов Соединение 5 4-/3-(1-Циклогексилтетраэол-ил) - Бесцветные247-249 172-172,5 219,5-221 156-157 220-221,5 199,5-200 П р и м е р 1. В 200 мл диметил( формамида вносят 3,2 г б-оксикарбостирила, 3,5 г карбоната калия и 7,7 г 1-циклогексилхлорпропилтетраэола и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при 70-80 С.о После завершения реакции диметилФормамид отгоняют при пониженном давлении, Полученный. остаток затем экстрагируют 300 мл хлороформа и хлороформный слой промывают раэбав ,ленным водным раствором едкого натра ;и водой, после чего сушат сульфатом ,натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют и остаток перекристаллизовывают из 15 хлороформа.Получают 3,54 г 6-/3-(1-циклогексилтетразол-ил)пропокси/карбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл, 211-212 С. 20П р и м е р 2, Используя метод примера 1, получают б-/3-(1-этилтетразол-ил)пропокси/карбостирил в виде бледно-желтых кристаллов, т,пл. 179-181,5 оС.25П р и м е р 3. К 100 мл изопропанола добавляют 2,63 г б-окси-. -метилкарбостирила и 2,64 мл 1,5- -диаэобицикло(5,4,0)-ундецена(ДВУ) полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Затем в течение 90 мин по каплям до- бавляют 100 мл иэопропанола, содержащего 5 7 г 1-циклогексилиодпропилтетразола. После завершения добавления реакционную смесь дополнительно кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч и затем концентрируют, Получен 6 5-/3-(1-Бензилтетразол-ил)пропокси/-3,4-дигидрокарбостирил 7 5-/1-Циклогексилтетразол-ил/метокси,4-дигидрокарбостирил, 8 1-Бензил-/1-циклогексилтетразол-ил/метокси,4-дигидро- карбостирил 9 5-/3-(1-Циклогексилтетраэол-ил)пропокси/-3,4-дигидрокарбости- рил 10 5-/3-(1-Циклопентилтетразол-.ил)пропокси/-3,4-дигидрокарбо,стирил ный остаток экстрагируют 300 мл хлороформа, хлороформный слой промывают разбавленным раствором едкого натра и затем разбавленной соляной кислотой. После сушки сульфатом натрия хлороформ отгоняют, полученный ос 9. таток перекристаллиэовывают из ацетона.Получают 4,8 г 1-метил-/3-(1- -циклогексилтетраэол-ил)пропокси/- карбостирила в виде бесцветных ,игольчатых кристаллов, т.пл. 150- 151,5 СП р и м е р 4, К 100 мл этанола добавляют.3,22 г б-оксикарбостирила и 3,51 мл 1,5-диазобицикло (5,4,0)- ундецена(ДВУ) и полученную смесь при неремешивании кипятят с обратным холодильником, Затем по каплям в течение 90 мин добавляют 100 мн этанола, содержащего 7 г 1-бенэил- -5-у-иодпропилтетразола. После завершения добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и затем концентрируютПолученный остаток экстрагируют 300 мл хлороформа, хлороформный слой промывают разбавленным водным раствором едкого натра, разбавленной соляной кислотой и водой и сушат сульфатом натрия, После удаления растворителя полученный остаток перекристаллиэовывают из водного этанола. Получают 4 г 6-/3-(1-бензилтетразол-ил)пропокси/карбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл, 152 154 С.П р и м е р ы 5 - 41. Аналогично получают следующие соединения:25 6-/3-(1-Циклогексилметилтетразол-ил) пропокси/-3,4-днгидро- карбостирил 26 б/4-(1-Циклогексилтетразолил)бутокси/-34-дигидрокарбостиформакристаллов Бесцветныеигольчатыекристаллы Бесцветныеигольчатыекристаллы Продолжение таблицы112 1064868 Продолжение таблицы Т. пл С Формакристаллов Пример Соединение Бесцветная,сиропооб- о разная жидкость ЯМР; СЭСР (ТМЯ);2,3 27 1-Пропионил-б-(1-бензилтетразол-ил)метокси,4-дигидрокарбо- стирил 3 25 (в 6 Н) 106,5-1085 214,5-216(разложение) Желтоватыезернистые кристаллы Бесцветныеигольчатыекристаллы 149-149,557-59 202-203171,5-173,5 34 7-/3-(1-Фенилтетраэол-ил) пропокси/-3,4-дигидрокарбостирил 159-161,5 35 4-Метил-/3-(1-циклогексилтетразол-ил)пропокси/карбостирил 236-238/36 7-/1-Бензилтетразол-ил/метокси 3,4-дигидрокарбостирил 178,5-18037 8-(1-Циклогексилтетраэол-ил)метокси/карбостирил 216-21738 8-/3-(1-Циклогексилтетразол-ил) пропокси/-3,4-дигидрокарбостирил164,5-166 Бесцветные зернистые кристаллы 145-146 40 8-/3-(1-Изопропилтетразол-ил) - пропокси/карбостирил Бесцветныеигольчатыекристаллы 174-176 41 б-/1-Бензилтетраэол-ил метокси/3,4-дигидрокарбостирил 165-167.П р и м е р 42. 3,2 г 6-/3-(.1- , си/-3,4-дигидрокарбостирила и 3,4 Г1064868 14 13 игольчатых кристаллов, т.пл. 154,5155,5 ОС.П р и м е р 44. В 30 мл диметилформамида растворяют 1,8 г б-/3-(1-циклогексилтетразол-ил)пропокси/- 3,4-дигидрокарбостирила и добавляют0,14 г гидрида натрия. При перемешивании и внешнем охлаждении реакционной смеси льдом в течение 1 чпо каплям добавляют 0,41 мл хлорис того ацетила, После завершения прибавления реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, Затем реакционную смесь экстрагируют хлороформом (трижды, пор циями по 100 мл) . Хлороформный слойпромывают насыщенным, раствором хлористого натрия и сушат сульфатомнатрия. После отгонки хлороформаполученный остаток очищают хромато- тО графированием на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат), Выходящие фракции собирают и концентрируют,остаток перекристаллиэовывают иэсмеси хлороформ-петролейный эфир.25 Получают 1,1 г 1-ацтил-б-/3-(1-циклогексилтетразол-ил) пропокси/-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов,т.пл. 124-126,5 С3.П Р и м е р ы 45 - 47 . Кспользуя способ, аналогичный примеру 44,получают следующие соединения; Т. пл.,С Пример формакристаллов Соединение 45 1-Бензоил-/(1-циклогексилтетразол-ил)метокси/-3,4-дигидро,карбостирил Бесцветные.игольчатыекристаллы 156-157 1-/3,4,5-Триметоксибензоил-б-/3-/(1-циклогексилтетраэол-ил)пропокси/3,4-дигидрокарбостирил 46 57-59 ЯМР: гСВСЕ,(, ЗН) 2,35 р3,25 (т, 6 Н)5,2 (Я, 2 Н)5,65 (Я, 2 Н)6,6-6,9 (в, 2 Н)7,0-7,5 (т, 6 Н) 1-Пропионил-б-/(1-бенэилтетразол-ил)метокси/-3,4-дигидро- карбостирил 47 Бесцветнаясиропообразная жидкость П р и м е р 48. В 50 мл диметилформамида растворяют 1,8 г 6-/3-(1- 60 ,-циклогексилтетразол-ил) пропокси/ карбостирипа и затем при перемешивании и внешнем охлаждении реакционного сосуда льдом добавляют 0,15 г .гидрида натрия в течение 30 мин. В 100 мл диоксана, смесь кипятят 9,5 ч и затем охлаждают. После эавершейия реакции растворитель отгоняют, полученный остаток растворяют в хлороформе, органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия, после чего обрабатывают активированным углем. После отгонки растворителя полученный остаток очищают хроматографированием на колонке с силииагелем (элюентг хаороформ-метанол 10:1 (объем-объем) кристаллический продукт перекристаллизовывают из хлороформа.Получают 1,1 г б/-/3-(1-циклогексилтетразол-ил)пропокси/карбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл, 211-212 фС.П р и м е р 43. В 500 мл метанола вносят 2,5 г б-/3-(1-циклогек-. силтетразол-ил)пропокси/карбостирила, добавляют 0,1 г палладиевого катализатора и гидрируют при 2,5 атм при 50 ОС в течение 8 ч, После завершения реакции катализатор отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-петролейный эфир,Получают 1,5 г 6-/3-(1-циклогехсилтетразол-ил)пропокси/-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных реакционную смесь по каплям и приперемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч добавляют0,52 мл бромистого аллила. Реакционную смесь концентрируют, остатокэкстрагируют хлороформом, промываютводой и сушат сульфатом натрия, Пос31064868 16 15 из смеси хлороформ-петролейныйэфир.Получают 1,2 г 1=аллил-/3-(1-циклогексилтетразол-ил)пропокси/карбостирила в виде бесцветных иголь чатых кристаллов, т.пл. 102-103,5 аС.П р и м е р ы 49 - 51. Используя способ, аналогичный примеру 48,получают следующие.соединения:/При- мер Соединение Формакристаллов Т. пл., С Бесцветныеигольчатыекристаллы 150-151,5 139-140 Бесцветныепластннчатыекристаллы 106,5-108,5 П р и м е р ы 52 - 54. Используяметод примера 4, получают следующиесоединения: Т.пл., С Соединение Пример Формакристаллов 6- 3-/1-,1-3,4-Диметоксифенетил)тетраэол-ил/пропокси)карбостирил6-3-/1-(Р,4-Метилендиоксифенетил)тетраэол-ил/пропокси )карбостирил 52 Бесцветныелисточки 206-208 53 Бесцветныепластинки 195-197 6-(3-/1-(р-ДиметиламиноФенетил)тетраэол-ил/пропокси кар-.бостирил 54 141-143 Ингибирование агрегации тромбоцитов крови. Ингибирование агрегации тромбоцитов соединениямй, получаемыми по предлагаемому способу, изучали с использованием агрегометра А.Для исследования брали пробу;пред ставляющую смесь (1:9 по объему) цитрата натрия и крови кролика. Пробу центрифугировали 10 мин со скоростью 1000 об/мин, получали плазму, обогащенную тромбоцитами (РВР), которую: . отделяли. Оставшуюся часть крови дополнительно центрифугировали 15 мин 60 со скоростью 3000 об/мин и получали плазму с дефицитом тромбоцитов (РРР) .Число тромбоцитов в РВР рассчитывали методом Бречера-Клонкайта, и фракцию РВР разбавляли фракцией РРР ле удаления осушающего агента фильтрацией фильтрат концентрируют и остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают водой изатем концентрируютПолученный остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ-метанол50:1) . Фракции собирают и концентрируют, остаток перекристаллизовывают 49 1-Метил-/3-(1-циклогексилтетразол-ил) пропокси/кар- бостирил 50 1-Бензил-/3-(1-циклогексилтетраэол-ил)пропокси/карбо- стирил 51 1-Этил-/3-(1-циклогексилтетразол-ил)пропокси/-3,4.- -дигидрокарбостирил до получения образца РВР с концентрацией тромбоцитов м 3000 в 1 мл для испытания на агрегацию, индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ) .Получали так.же образец, содержащий м 4500 тромбоцитов в 1 мл, для испытания на агрегацию, индуцируемую коллагеном. Укаэанный образец РВР в количестве 0,6 мл добавляли к 0,01 мл раствора испытуемого соединения и полученную смесь помеюали в термостат с температурой 37 С на 1 мин, Затем к смеси добавляли 0,07 мл раствора АДФ или коллагена. Определяли коэффициент пропускания полученной сме-. си, изменение прозрачности эаписы