Способ получения -галогеноалкил -нитрозокарбаматов или галогеноалкил-нитрозоаллофанатов стероидных соединений

1 ц 1 5 2714 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских. СоциалистическиХ Республик) 10613/73 32) Приоритет 05.03,73 (31 33) ВеликобританияОпубликовано 30.04.76. Бюллетень М 16 Государственный комитет Совета Министров СССР 53) УДК 547.689.6.0а опубликования описания 20,12.76 72) Авторы изобретени Иностр анц егберг, Ханс Якоб и Андерс Роберт С(Швеция) фекс, Имре Кениветамвик е ти 71) Заявител цострацная фирмаАктиеболагет Лео(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Я-ГАЛОГЕНОАЛКИЛ-МНИТРОЗОКАРБАМАТОВ ИЛИ Ы 4 ГАЛОГЕНОАЛКИЛ М 4 НИТРОЗОАЛЛОФАНАТОВ СТЕРОИДНЫХ СОЕДИНЕНИ 2применения известных ксисоединениям.й способ позволяет п х интересных соединен ической активностыа. способ получения сое ы еакций динении путемк стероидным оПредл ага емьцелый ряд цовьсокой физиологОписываетсяобщей форт.л олучать й свыений АК,К представляет собойО О 11 11 -0-С - Х С - Х - ХО12 1 руппа, име галогеном цело от 0 ть собой К, шестичленленный аля заместиалоген, низил или фетя заместиИзобретение относится к способу полученияновых стероидов, содержащих гетероатом вбоковой цепи молекулы и обладающих высокой физиологической активностью,Известны способы получения алифатцческих М - галогеноалкил-М-нитрозокарбаматовили Х 4-галогеноалкцл-М 4-нцтрозоаллофацатов.При взаимодействии галоидформильных производных с замешенной мочевиной или с замещенным амином образуются соответствующие Ы-галогеноалкилкарбаматы или Х-галогеноалкилаллофанаты, При взаимодействиикарбаматов с замещенным изоцианатом такжеобразуются замещенные аллофанаты.Указанные производные могут быть также 15получены при непосредственном взаимодействии соединений, содержащих оксигруппу с замещенным изоцианатом,Методы М-нитрозировация М-галогеноалкилкарбаматов и Х-галогеноалкилаллофанатов 20также известны, например, взаимодействием снитритом металла, с алкилнитритом, с нитрозилхлоридом и т. д. или взаимодействием сазотной кислотой с последующим восстановлением полученного нитросоединения. 25Предлагают способ получения К-галогеноалкил-М-нитрозокарбаматов пли М 4-галогеноалкилч 4-нцтрозоаллофанатов стероцдных соеГ - 3- илц у-галогеналкильная г ющая 2 - 4 атома углерода, причех мсжет быть хлор, бром, фтор; т представляет собой целое до 1, причем когда т равно 1, К 2 может представля водород, низший алкцл, пяти- цли ный циклоалкил, пяти- или шестич кил, замещенный одним или дву телями, представляющими собой г ший алкил, низший алкоксил, фен нил. замещенный одним плц дву3 телями, представляющими собой галоген, низший алкил или низший алкоксил;л в формуле 1 представляет собой целое число от 1 до 2;А - радикал стсроида, содержащий максимально до 40 атомов углерода, включая заместители, причем стероидным радикалом мокет быть насыщенное или ненасыщенное гонановое ядро или его функциональные производные, имеющие максимально до 4 двойных связей; стероидный радикал присоединяется к К в одном и не более чем в двух положениях 3, 11, 16, 17, 21, заключающийся в том, что Х-галогеноалкилкарбаматы или К-галогеноалкнлаллофанаты общей формулыА - ОС - Я С - МН где А, К, Р, ун и а имеют указанные значения, подвергают нитрозированию, преимущественно взаимодействием с нитритом металла в присутствии кислоты в водных илн безводных условиях, с нитрозилхлоридом и т. д. или с азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида с последующим восстановлением полученного нитросоединения цинком в уксусной кислоте и целевой продукт выделяют известными приемами,В качестве стероида используются преимущественно эстрогены и андрогены, когда и равно 2, гестогсны, кортикоиды и стерины, когда д равно 1.Стероидяый радикал может иметь двойные связи преимущественно для эстрана в 1,3,5 (10),4,6 - положениях, для андростана в 4,5,6-, для ирегнана - в 1,4,5,6-, и холсстана - в 5,7,22-положениях. Любая оксигруппа, присутствующая в А, может быть свободной, этерифицированной алифатической монокарбоновой кислотой, имеющей 10 атомов углерода, или алициклической монокарбоновой кислотой, имеющей 6 или 7 атомов углерода, бензойной кислотой или арилалифатической кислотой, имеющей до 15 атомов углерода, или алифатической дикарбоновой кислотой, имеющей до 4 атомов углерода, бензилдикарбоновой кислотой, моноалкил- (низший) или монофенилфосфорной кислотой или неорганической полиосновной кислотой, причем свободные карбоксильные группы могут быть в виде соли с фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим катионом. Оксигруппа может быть этерифицирована также алифатическим или алициклическим спиртом, имеющим до 6 атомов углерода; оксигруппы в 16- и 17-положениях могут быть в виде ацетонида.Стероидная молекула В положениях 2,4,6,7, 8,9,17,18,19 и 24 может иметь в качестве заместителей метил, этил, метилен, этинил, аллил, фтор и хлор, причем эстрогены могутиметь этинильную группу в ) Х-положении,андрогены - метил в одном или двух 2,4,6,7 и 17-положениях, этил в 17-, фтор в 9-положешш; гестогены - метил в одном нли двух 65 и 16-положениях, этинил или аллил в 17-положениях, хлор в 6-положении; кортпкоиды -метил в одном или двух 6- и 16-положениях,метилен в 16-положении, фтор в одном илидвух 6- и 9-положениях; стерины - метил или10 этил в 24-положении. Галоген в Р находитсяпредпочтительно в р-положении, причем галогеном может быть хлор и фтор, чаще хлор.Алкильная группа К представляет собойэтильную, н-пропильную, н-бутильную, чаще15 этильную группу. Таким образом, К предпочтительно представляет собой С 1 СН 2 СН 2-группу.В качестве К предпочтительно используютмонозамещенный в 3- или 4-положении цикло 20 пентил, циклогексил или фенил, причем заместителем является фтор или хлор, низшаяалкильная или алкоксильная группа, наиболее предпочтительным является К, представляющий собой цнклогексил или 4-алкилцикло 25 гексил.Строение выделенных веществ подтверждается даш)ыми ИК- и ЯМР-спектров и анализом на хлор н азот. Очищают полученные соединения ТСХ,30 35 И) 45 50 55 60 65 П р и м е р 1. Раствор 12,8 г 2-хлорэтиламин гидрохлорида в 80 мл воды обрабатывают 58 мл 2 н. МаОН. Раствор экстрагируют 4 раза по 50 мл хлороформа. После сушки над безводным сульфатом натрия к хлороформному раствору добавляют 15 мл триэтиламина.Полученный раствор добавляют по каплям с перемешиванием и охлаждением к раствору 35,1 г дигидроэпиандростерон-Зр-хлорформиата (который получается из дегидроэпиандростерона и фосгена), растворенного в 250 мл хлороформа, После этого смесь выдерживают при комнатной температуре около 3 час. Раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха.Остаток представляет собой дегидроэпиандростеронр - И- (2-хлорэтил) -карбамат, который после перекристаллизации из ацетона имеет т, пл. 100 - 102 С,Дегидроэпиандростеронр-К - (2-хлорэтил)- карбамат восстанавливают борогидратом натрия в андростендиол3-Я-(2-хлорэтил)-карбамат, т. пл. 198 - 201 С.Аналогично получают следующие соединения из соответствующих замешенных аминов и хлороформиатов стероидов:эстрон-М- (2-хлорэтил) -карба мат, т. пл.125 С;эстрон-И-(2-хлорэтил) -кароамат восстанавливают борогидридом натрия в 17 Д-эстрадиол-К- (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 90 С;эстрадиол-М- (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл.172 С;17 р - ацетаэстрадиол - 17 р-К-(2 - хлорэтил)- карбамат 3-метиловый эфир, т, пл. 151 С;510 15 20 25 30 5эстрадиол - 17 р - К - (2-хлорэтил) -карбамат З-ацетат, т, пл. 110 - 112 С;эстрадиолр-К - (2- хлорэтил) - карбамат З-бензоат, т. пл. 160 С;андростерона-К - (2- хлорэтил) - карбамат, т. пл. 124 - 126 С;андростерон - За-К- (2-хлорэтил)-карбамат восстанавливают борогидридом натрия в андростендиола - К - (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 200 - 204 С;эпиандростеронр-К - (2- хлорэтил) - карбамат, т. пл. 120 - 122 С;дигидротестостерон 17 Д-К- (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 120 - 125 С;тестотеронр-К- (2- хлорэтил) - карбамат, т. пл. 192 С;андростендиолр-К- (2-хлорэтил) -карбамат 17 р-ацетат, т, пл, 141 С;андростендиол - 17 Д - К- (2-хлорэтцл) -карбамат-Зр-ацетат, т. пл. 185 С;андростендиолр, 17 Р-бис-К- (2-хлорэтил)- карбамат, т. пл. 105 - 110 С;андростандиола, 17 р-бис-К- (2-хлорэтил) - карбамат, т. пл. 134 С;дегидроэпиандростерон - 3 р-К- (2-бромэтил)- карбамат, т. пл. 179 - 180 С;дегидроэпиандростерон - 3 Р - К - (2-хлорпропил) -карбамат, т. пл. 158 - 160 С;дегидроэпиандростерон 3 р - К -(3-хлорпропил) -карбамат; т. пл. 140 С;дегидроэпиандростеронр-К - (3 - бромпропил) -карбамат, т. пл. 132 - 135 С;прегненолон - 3 р - К-(2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 158 С;гидрокортизон-К-(2-хлорэтил)- карбамат, т, пл. 164 - 166 С;преднизолон - 21 - К - (2-хлорэтил) -карбамат, т, пл. 155 - 160 С;холестерол -3 р - К - (2 - хлорэтил) -кароамат, т, пл. 127 С;дегидроэпиандростерон - 3 р-К-этилкарбамата, т. пл. 179 - 181 С;дегидроэпиандростерон - 3 р-К- (2-хлорэтил) - К-метилкарбамат. Прим ер 2, К раствору 3,5 г дегилроэпиандростерона в 50 мл 3-хлоропропилизоцианата добавляют 0,3 г диазобициклооктана. Температуру реакционной смеси поддерживают при 60 С около 48 час,Растворитель удаляют в вакууме и оставшееся масло растворяют в смеси хлороформа и бензола (1: 9) и хроматографируют на нейтральной окиси алюминия. Примеси удаляют такой же смесью растворителей. Нужный продукт элюируют хлороформом и бензолом в соотношении 4: 6.Элюат выпаривают, оставшееся масло сушат в вакууме и получают дегидроэпиацлростеронР-К-(3-хлорпропил) -карбамат.Аналогично получают эстралиол,17 Д-бис- К-(2-хлорэтил)-карбамат, т. пл. 130 - 135 С. П р и м е р 3. Раствор 4,25 г дегидроэпиандростеронР-циклогексилкарбамата, получен 35 40 45 50 55 60 65 6ного по примеру 2, и 1,5 г 2-хлорэтилнзоцианата в 50 мл сухого метпленхлорцча кипятят с обратным холодцльццком 48 час. Раствори- тель выпаривают и оставшееся бледно-желтое масло растворяют в смеси эфира ц бензола и хроматогра фируют на нейтральной окиси алюминия для удаления нежелательных примесей. Эсноат выпаривают ц получают легидроэпианлростерон-ЗД - К". - ццклогсксцл - Кф- (2- хлорэтцл) -аллофанат 1. П р и м е р 4. 10,0 г прелнцзолона растворяют в 100 мл сухого пцрцдцна ц прибавляют 8.6 г К-,К"-бцс- (2-хлорэтил) -аллофянилхлорцла в 100 мл пцрцдцна. Раствор выдерживают при комнатной температуре около 2 дней. Темно-красную реакционную смесь гцдрализлот 10 г льда и зятем прибавляют по каплям 250 мл концентрированной соляной кислоты и 100 г льля прц энергичном персмешцвациц, После добавки температура выдерживается 10 - 15 С.Слой экстрагпруют 3 раза по 200 мл этилацетата. Раствор этцлацетатя промывают 2 раза по 100 мл лецоццзцрованой воды, сушат цал безволцым сульфатом натрия ц раствопцтель выпаривают в вакууме.Оставшееся бледно-желтое масло представляет собой прслццзолон- К-".К-бис- (2-хлорэтцл) -яллофянат 1. П р ц м е р 5. Раствор 13,8 г нцтрцта натрия и 25 мл воды медленно прибавляют прп 0 - 5 С и энергичном перемешцвании к раствору 19.7 г дегичооэпцанлростерон - Зр - К- (2-хлорэтил) -карбамата, полученного по примеру 1, в 380 мл муравьиной кислоты. Затем реакционную смесь вылсрживают прц 5 С 1 час, после чего образлощцйся осадок отфильтровывают ц промывают ледяной водой.Получают дегилроэпцандростерон -Зр-К- (2- хлорэтцл)-К-нцтрозокарбямат. который после перекристаллизяцци цз ацетона ц воды имеет т, пл. 172 - 174 С.Аналогично получают следующие соединения из соответствующих псхолных материалов (полученных по примерам 1, 2 и 3):эстрялцолр - К - (2-хлорэтцл)- К-нитрозокарбамат З-ацетат, т. пл. 164 С;анлростерон-За-К-(2-хлорэтцл)- К - цптрозокарбамат, т. пл. 90 С;эпияндростерон-З-М- (2-хлорэтцл) -К-нитрозокарбамат, т. пл. 138 С;тетростерон - 176-К- (2-хлорэтил) -Х-нцтрозокароамат, т. пл. 110 С;яндростендиолД-К -(2-хлорэтил)-нитрозокарбамят-ЗД-ацетат, т. пл. 117 С;дегидроапианлростерон - ЗД - К - (2-бромэтил)-К-нцтрозокарбамат, т. пл. 161 С:дегилроапцанлростерон - Зр - К . (3-хлор- пропил)-Х-нитрозокарбамят, т, пл. 98 С;дегилрояпцандростерон - Зр - К - (3 - бром- пропил)-К-нитрозокарбамат, т. пл, 101 С;прегненолон-Зр - К - (2-хлорэтил)-К-нитрозокарбамат, т, пл, 160 С;7холестерол - Зр - Х - (2- хлорэтил) - Х - цитрозокарбамат, т, пл. 127 С;дегидроэпиандростерон - З - Х - этил - Х- нитрозокарбамат, т. пл. 177 - 179 С.П р и м е р 6. К раствору 3,8 г дегидроэпиандростерон-ЗД-Х-(2-хлорэтил) -карбамата, полученного по примеру 1, в смеси с 60 мл уксусной кислоты и 60 мл уксусного ангидрида, добавляют 15 г нитрита натрия при охлаждении и энергичном перемешивации в течение 5 час при 0 С. Реакционную смесь выдерживают при 0 С около 12 час и затем выливают в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают дегцдроэпиандростерон-Х- (2-хлорэтил) -Х-нитрозокарбамат, который после перекристаллизации из ацетона - воды имеет т. пл. 172 - 174 С.Аналогично получают следующие соединения из соответствующих исходных материалов (полученных по примерам 1, 2 и 3):эстрон - 3 - Х - (2 - хлорэтил) - Х - цитрозокарбамат, т. пл, 171 С;эстрадиол - 3 - Х - (2 - хлорэтил) - Х - нитрозокарбамат - 17 р - ацетат, т. пл. 130 С;эстрадиол - 1713 - Х - (2 - хлорэтил) - Х - цитрозокарбамат-метцловый эфир, т. пл. 85 С;эстрадиол - 1713 - Х - (2 - хлорэтил) - Х - нитрозокарбамат-З-бензоат, т. пл. 140 С;андростерон - Зсс - Х - (2 - хлорэтил) . Х-цитрозокарбамат, т, пл. 96 С;дигидротестостерон - 17 Д - Х - (2 - хлорэтил) - Х-нитрозокарбамат, т, пл. 110 С;19 - нортестостерон - 17 Д - Х - (2 - хлорэтил)- Х-нитрозокарбамат, т. пл. 97 С;андростендиол-ЗД - Х - (2 - хлорэтил)- Х-цитрозокарбамат 17 Д-ацетат, т. пл. 140 С;андростендиол - 33, 173-бис-Х-(2-хлорэтил)- Х-нитрозокарбамат, т. пл. 120 С;андростандиол - За,173-бис-Х -(2-хлорэтил)- Х-нитрозокарбамат, т. пл. 83 С;дегидрозпиандростерон - Зр - Х (2 - хлор- пропил)-Х-нитрозокарбамат, т, пл, 130 С;прегненолон - 3(3 - Х - (2-хлорэтил)-Х-цитрозокарбамат, т. пл. 160 С;холестерол- Х - (2-хлорэтил) - Х-цитрозокарбамат, т. пл. 127 С.П р и м е р 7. 76 г дегидроэпиацдростероц 33-Х- (2-хлорэтил) -ка рба мата, полученного по примеру 1, растворяют в смеси 45 мл уксусной кислоты и 5 мл уксусного ангидрида. Раствор охлаждают в смеси соль - лед и через раствор пропускают быстрый ток трехокиси азота до насыщения, Температуру поддерживают около 0 С 24 час, после чего раствор выливают в смесь лед - вода. Экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают 5-цым раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки раствора над сульфатом натрия рдстворитель выпаривают и получают дегидроэпиандростерон-Х-(2-хлорэтил)- Х-нитрозокарбамат. 8Аналогично получают следующие соединения из соответствующих исходных материалов(полученных по примерам 1, 2 и 3):эстроц- Х - (2-хлорэтил) - Х-цитрозокарба мат, т. пл. 171 С;прегцолон-Зр - Х - (2-хлорэтил) - Х-цитрозокарбамат, т. пл. 160 С;холсстсрол - Зр - Х - (2- хлорэтил) - Х - нитрозока р ба мат, т. пл, 127 С;1 ОП р и м е р 8. К раствору 12,3 г холестерола-Х- (2-хлорэтцл) -карбамата, полученногопо примеру 1, в 600 мл муравьиной кислоты и150 мл уксусного ангидрида прибавляют 5,9 г 15 дцстата калия и 0,5 г пятиокиси фосфора.К смеси приодвляют при охлаждении и энергичном перемешивацци раствор 4,1 г ццтрозилхлорцдд в 8,5 мл уксусного ангидрида исмесь выдерживают при комнатной темпера туре около 20 миц, затем выливают в смесьлед - вода, после чего образующийся осадокотфильтровывают ц промывают ледяной водой. Получают холестерол-Зр-Х- (2-хлорэтил)- Х-ццтрозокарбамат, который после перекри стдллцзации из ацетона и воды имеет т. пл.127 С.Лцдлогцчцо получают следующие соединения из соответствующих исходных продуктов(полученных по црцмсрдм 1, 2 и 3): 00 эстрдц-Х - (2 - хлорэтцл)-Х-цитрозокарбамат, т. пл. 171 С;дегидроэпиандростероц - Зр - Х- (2-хлорэтил)- Х-ццтрозокарбамат, т. пл. 172 - 174 С;црсгцсцолоц-ЗД - М - (2 - хлорэтпл) -М-цитрон зокарбамдт, т. пл. 160 С.П р ц м е р 9. 3,8 г дсгцдроэпцацдростероц-ЗДХ-(2-хлорэтцл) -карбамата, полученного попримеру 1, медленно прибавляют прц энергцчцом персмешцваццц прц 0 С к раствору 1,38 г 40 четырсхокцсц азота и 2,46 г безводного ацетатанатрия в 100 мл уксусцой кислоты, Перемешивают прц 0 С в тсчсцце 1 час и выливают влед - воду, Экстрагцруют эфиром, эфирный раствор промывают 50/О -цым раствором оикарооцдта цатрця. После сушки раствора цадсульфатом натрия растворитель выпаривают,Оставшееся желтое масло представляет сооой дегидроэпиацдростерон - Зр - Х - (2-хлорэтил) -Х-цитрозокарбамат.Аналогично получают следующие соединения из соответствующих исходных продуктовпрегнолон - Зр - Х - метил - Х - (2 - хлорэтил) - И - нитрозоаллофаната;прегнолон - Зр - Х - циклогексил - Х - (2- хлорэтил) - 1" - нитрозоаллофанат;эргостерол - ЗД - Х - (2 - хлорэтил) - Х-нитрозокарбамат;кортикостерон - 1111 - Х - (2 - хлорэтил) - Х- питрозокароамат 21-ацетат;преднизолон - 11 р - М - (2 - хлорэтил) - К- нитрозокарбамат;преднизолон - 11 р - М - (2 - хлорэтил) - М- нитрозокарбамат - 21 - дигидрофосфат;преднизолон - 11 р - К - (2 - хлорэтпл) - Х- нитрозокарбамат - 21 - пивалат.П р и м е р 10. 3,94 г андростадион-Зю,17 Д- бис- К- (2-хлорэтил) -карбамата суспепдируют в 40 мл концетрировапной азотной кислоты (уд. вес. 1,39). К взвеси приоавляот 5 мл летучей азотной кислоты (уд, вес, 1,50), после чего смесь нагревают при перемешивании до полного растворения (2 час прп 50 С). Раствор затем выливают в 200 г льда, осадок отфильтровывают и промывают водой.Полученный андростадиол-За 17 Д-бис- И- (2-хлорэтил) -К-нитрокарбамат суспендир от в 200 мл воды и при перемешивании прибавляют 3 г хлористого аммония. Когда хлористый аммоний растворится, прибавляют 6 г цинковой пыли маленькими порциями с такой скоростью, чтобы температура раствора поднялась до 50 С.По окончании восстановления вещество отфильтровывают, промывают водой и получают андростандиол - За,17 Р - бис-Х- (2-хлорэтил) -Х-нитрозокарбамат, который после перекристаллизации из ацетона и воды имеет т. пл. 83 С,Аналогично получают следуощие соединения:андростандиол - ЗД,17 Д - бис - К - (2-хлорэтил)-М-нитрозокарбамат, т. пл. 120 С;андростендиол - Зр - Х - (2 - хлорэтил) - Х- нитрозокарбамат - 17 р - дигидрофосфат;андростендиол - Зр Х - метил - Ю 4 - (2- хлорэтил) - М" - нитрозоаллофанат - 17 р - дигидрофосфат;андростендиол - З - М - (2 - хлорэтил) - Х- нитрозокарбамат - 17 Р - гемисукционат;этинодиол - Зр - Ю - циклогексил - К 4- (2- хлорэтил) - М - нитрозоаллофанат - 17 р-ацетат;холестерол - Зр - Х (2 - хлорэтил) - М - нитрозокарбамат, т. пл. 127 С.Формула изобретения1. Способ получения И-галогеноалкил-К-нитрозокарбаматов или Х-галогеноалкил-Х 1-итрозоаллофанатов стероидных соединений общей формулы12АК 71 (1)где К представляет сооой 10 где К - р- или у-гасогеалкильная группа,имеющая 2 - 4 атома углерода, причем галогеном может быть фтор, хлор или бром;т представляет собой целое число от 0 15 до 1, причем когда т равно 1, Кможет представлять собой К, водород, низший алкил, пяти- или шестичлеппый пиклоалкил, пяти- или шестичленпый алкил, замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой галоген, низший алкил или низший алкоксил, фепил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, представ ляощими собой галоген, низший алкил или низший алкоксил;п представляет собой целое число отот 1 до 2;А - стероидный радикал, содержащий 30 максимально до 40 атомов углерода, включаязаместители, имеющие максимально до 4 двойных связей, причем стероидный радикал присоединяется к К в одном и не более чем в двух положениях 3, 11, 16, 17, 21 (согласно сте роидной номенклатуре), о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей формулы 20 Л- О г С1- С-НВ В и 2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что нитрозирование соединений общей формулы 11 осуществляют путем взаимодействия с нитрозирующим средством, например нитри том металла в присутствии кислоты или с нитрозилхлоридом и т. д или путем взаимодействия с азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида с последующим восстановлением цинком в уксусной кислоте и выделе нием целевого продукта известными приемагде А, К, К, т и п имеют указанные значения, подвергают нитрозированию или Х-ни трованию с последуощим восстановлениемМ 02-группы, причем чувствительные группы в А при необходимости защицают в процессе реакции, а затем регенерируют и целевой продукт выделяют известными приемами.50