Способ получения производных 1, 2-дитиоланов

О П И С А Н И Е п 1683622ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик.08.79, Бюллетень32 лам изобретенийи открытий писания 30,08.79(72) Авторы изобретени Иностранцы о, Клод Котрель и(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪХ 1,2-ДИТИОЛАНОВлуче- бщей озво- адаю 1, обй аксы т вза- динеес - со -сн-сооъ Изобретение относится к способу ния производных 1,2-дитиоланов формулы 1 где Не 1 - шестичленный гетероциклический 10 ароматический радикал, содержащий два атома азота, замещенный или незамещенный галогеном, алкильным радикалом С , алкоксильным радикалом, алкильная часть которого содержит С меркапторадика лом, алкилтиорадикалом, алкильная часть которого содержит С диалкиламинорадикалом, каждая алкильная часть которого содержит С, , пирролидинорадикалом, а К означает алкил С 1 , возможно замещен ный алкоксикарбонилрадикалом, алкильная часть которого содержит С или алкоксикарбонильный радикал, алкильная часть которого содержит С 1 , которые могут найти применение в качестве биологически ак тивных соединений.Известен способ получения дитиоланов взаимодействием пентасульфида фосфора с р-кетопроизводными кислот 11. Использование известной реакции п лило получить новые соединения обл щие ценными свойствами.Целью изобретения является спосо лучения соединений общей формулы ладающих повышенной бислогическо тивностью.Поставленная цель достигается о ваемым способом, заключающимся в что пентасульфид фосфора подвергаю имодействию с гетероциклпческим сое нием общей формулы 11 Не 1 и К имеют вышеуказанные значения,К, означает алкпльный радикал С , в среде растворителя при 50 в 2 С.Предпочтительным является использование в качестве растворителя пиридина, бензола, толуола, ксилола или хлорбензола,Взаимодействие пентасульфида фосфора с Р-кетоэфиром общей формулы 11 обычно проводят в среде инертного по отношению пентасульфиду фосфора органического растворителя при 50 - 200 С.два раза 250 мл. Органическую фазу сушат пад сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (30 мм рт, ст,), получают 47,5 г этил-метил- (2-мстнлтио-ппримидинил) -3-оксопропионата в виде масла каштаново-красного цвета,Метил- метилтио - 4- пиримидинкарбоксилат может быть получен гидрогенолизом 184 г метил- хлор-метнлтио - 4-пиримпдинкарбоксилата в 2000 мл метанола в присутствии 55 г палладия на угле (содержащего 3 вес. % палладия) и 147,5 см триэтиламина. Гидрируют при 25 С под давлепием 6100 мм рт. ст. в течение 6 ч. Отфильтровывают катализатор и промывают его два раза по 100 мл метанола. Метанольные растворы объединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Остаток обрабатывают 500 мл воды и 500 мл этилацетата. Водную фазу декантируют и промывают 4 раза по 250 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают два раза по 100 мл воды, сушат над сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. (30 мм рт. ст.). Остаток перекристаллизуют из 300 мл диизопропилового эфира. Таким образом получают 111 г метил-метилтио-пиримидинкарбоксилата, плавящегося при 68 С.П р и м е р 27. К кипящей суспензии 2,66 г пентасульфида фосфора в 50 мл безводного ксилола добавляют примерно за 1 мин 4,2 г этил-(2-диметиламипо-пиримидинил) - 2 - метил - 3-оксопропионата в 10 мл безводного ксилола. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 6 мпн после окончания добавления, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (30 мм рт. ст.), Полученный остаток обрабатывают 50 мл хлористого метилена и 40 мл водного 2 н. раствора аммиака. После перемешивания, органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют три раза 50 мл хлористого метилена. Объединенные метиленхлоридные фазы промывают 2 раза по 25 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт, ст.) . Маслянистый остаток красно-коричневого цвета обрабатывают 20 мл хлористого метилена, затем фильтруют через 50 г силикагеля, находящихся в колонне диаметром 1,6 см. Элюируют хлористым метиленом. Элюат отбрасывают пока он не окрашен, затем элюируют 220 мл хлористого метилена. Этот элюат отбрасывают. Элюируют еще 800 мл хлористого метплсна и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Полученный остаток обрабатывают 10 мл гексана при 20 С, отсасывают, проО 5 эО 5 зо 35 40 45 50 55 60 65 мывают гексаном при 20 С и высушивают при пониженном давлении, Таким образом получают 0,18 г 5-(2-диметиламино-пиримидинил) -4-метил,2 - дитиол-З-тиона, плавящегося при 135 С,Этил-З-(2 - диметиламино - 5 - пиримидинил) -2-метил-оксопропионат получают путем добавления к кипящему раствору 1,95 г этил-диметиламино - 5- пиримидинкарбоксилата в 20 мл безводного этилпропионата 0,57 г гидрида натрия (50%-ного в минеральном масле) в течение 3 мин. Продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч 15 мин и реакционную среду оставляют охлаждаться до 20 С. Тогда добавляют 55 мл охлажденного водного раствора 0,4 н. соляной кислоты, 50 мл этилацетата, затем 10 мл водного, насыщенного при 20 С раствора бикарбоната натрия для доведения рН раствора до 8. Органическую фазу декантируют, затем водную фазу экстрагируют два раза по 50 мл этилацетата, Объединенные органические фазы промывают два раза по 25 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Таким образом получают 4,2 г сырого этил-(2 - диметнламино-пиримидинил) -2-метил- оксопропионата.Этил- диметиламино- пиримидинкарбоксилат получают путем добавления 65 г порошкообразного цинка в течение 10 мин в раствор, находящийся при температуре кипения с обратным холодильником, 23 г этил-хлор-диметиламино - 5-пиримидинкарбоксилата в смеси 500 мл этанола и 100 мл дистиллированной воды. Продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 24 ч, фильтруют горячим, ополаскивают два раза 50 мл этанола, затем 50 мл дистиллированной воды. Фильтрат затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Пастообразный остаток обрабатывают 100 мл дистиллированной воды. Продукт, который кристаллизуется, отсасывают и промывают два раза по 15 мл дистиллированной воды и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 12,04 г этил-диметиламино-пиридинкарбоксилата, плавящегося при 65 С,П р и м е р 28. К суспензии 155 г пентасульфида фосфора в 1000 мл толуола, нагретой до температуры кипения с обратным холодильником, добавляют за 10 минут.раствор 184,5 г этил- (6-метокси-пиридазинил)-2-метил - 3-оксопропионата в 1000 мл толуола. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси 80 С, находящийся сверху раствор отделяют. Осадок обрабатывают 250 мл толуола при 80"С. Толуольный раствор отделяют от осадка. Охлажденные до 20 С толуольные фазы объединяют, промывают 4 раза 500 мл дис68362221 22тиллированной воды, два раза 500 мл образом получают 77 г этил-этоксикарбо 10 ю .4 -ного водного раствора бикарбоната нил - 5-(2 - ппразпнил)-5 - оксопентаноата вкалия и 5 раз 500 мл дистиллированной во- виде масла оранжевого цвета.ды, сушат над сульфатом магния, фильтру- П р и м е р 30. Следуя методике примеют и выпаривают досуха при пониженном 3 ра 4, но исходя из 364 г этил-этоксикардавлении (30 мм рт. ст.). бонил-(2- пиразинил)-4 - оксобутирата иОстаток обрабатывают 200 мл толуола 159 г пентасульфпда фосфора в 1600 млпри 20 С. Осаждается продукт, который от- пиридина, получают после перекрпсталлиделяют путем фильтрования и промывают зацпи и 300 мл этанола и 16,7 г этилтри раза по 20 мл толуола, три раза по 10 5-(2-ппразинил)-3-тпоксо - 1,2-дитнолмл дистиллированной воды и 4 раза по ил)-ацетата, плавящегося прп 119 С.10 мл диизопропилового эфира. Таким об- Этил - 3 - этоксикарбонил - 4 - (2-пиразиразом получают 1,4 г 5-(6-меркапто-пири- нил)-4-оксобутират получают путем добавдазинил)-4-метил,2 - дитиол-З-тиона, пла- ления за 5 мин при 35"С раствора 228 гвящегося при 245 С. 15 2-этоксикарбонилпиразина и 261 г этилсукК вышеполученному после отфильтровы- цината в 700 мл безводного толуола к сусвания осадка к толуольному раствору до- пензии 144 г трет-бути рата натрия в 300 млбавляют 1300 мл толуола и нагревают до безводного толуола. Затем перемешиваюттемпературы кипения с обратным холодиль- реакционную смесь в течение 12 ч при 20"С,ником. Тогда добавляют в течение 45 мин 20 потом добавляют 130 мл 12 н, соляной киси порциями 173 г пентасульфида фосфора. лоты и 1300 мл дистиллированной воды.Кипячение с обратным холодильником про- Органическую фазу отделяют декантацней,должают в течение 10 мин. После обработ- промывают 500 мл дистиллированной воды,ки, как указано выше, толуольного раство- затем сушат над сульфатом магния. Послеора при 80 С получают 6,1 5-(6-меркапто- 25 фильтрования и концентрирования досухапиридазинил)-4-метил,2 - дитиол-З-тиона, при пониженном давлении, получают 364 гплавящегося при 245 С.Этил- (6 этил-этоксикарбонпл- (2 - пиразинт, ) -41 л) тил-(6-метокси - 3-пиридазинил)-2-ме- оксобутирата в виде масла красного цвета.тил-оксопропионат получают добавлением П р и м е р 31. К суспензип 34,2 г пентапорциями, за 20 минут, 19,2 г гидрида нат- зо сульфида фосфора в 430 мл толуола, нагрерия (50/О-ного раствора в минеральном той до температуры кипения с обратныммасле) к раствору 50 г метил-метокси- холодильником, добавляют раствор 37,5 гпиридазинкарбоксилата в 220 г этилпроппо- этилпиразиноилмалоната в 130 мл толуола.ната при температуре около 98 С. Реак- Реакционную смесь затем кипятят с обратционную смесь поддерживают при темпера ным холодильником в течение часа и фильтуре кипения с обратным холодильником труют кипящей, Нерастворимый продуктеще в течение 30 мин, Затем ее охлаждают промывают 4 раза по 100 мл кипящего тодо 20 С и добавляют осторожно 10 мл эта- луола. Охлажденные фильтрат и промывнола, затем 800 мл дистиллированной воды. ные жидкости последовательно промываютОтделенную водную фазу промывают пу трп раза по 100 мл водного насыщенноготем декантации три раза по 250 мл ди- раствора бикарбоната натрия, затем 100 млизопропилового эфира, добавляют 250 мл воды. Полученный органический растворчистой уксусной кислоты (рН 5 - 6) и снова сушат над безводным сульфатом натрия,промывают три раза по 150 мл этилацета- обрабатывают растительной сажей, затемта. Органические фазы объединяют, высу- д выпаривают досуха прп пониженном давлешивают над сульфатом магния, фильтруют нии (20 мм рт. ст.). Путем перекристаллии выпаривают досуха при пониженном дав- зации полученного остатка пз 50 мл этиллении (30 мм рт. ст.). Таким образом полу- ацетата получают 7,5 г 4-этоксикарбонилчают 37,2 г метил-(6-метокси-пиридази- (2-пиразинил)-1,2-дитиол-З-тиона, плавященил)-2-метил - 3-оксопропионата в виде -о гося при 125 в 1 С.масла желтого цвета,П р и м е р 29. Следуя методике приме- Формул а изобретенияра 4, но исходя из 69,8 г этил-этоксикар. Способ получения производных 1,2-дибонил-(2-пиразинил) - 5 - оксопентаноата, тиолапов общей формулы57,9 г пентасульфида фосфора и 580 мл ппридина, получают после перекристаллизадд3Не 1ции из 130 мл циклогексана, 3,26 г этил-5-(2-пиразинил)-3 - тиоксо - 1,2 - дитиол ил-пропионата, плавящегося при 77 С. где Не 1 - шестпчленный гетероцикличеЭтил- этоксика бонил - 5 - (2 оксикарбонил - 5 - (2 - пирази- бо скпй ароматическпи радикал, содержащийОнил) -5-оксопентаноат получают из 77,6 г два атома азота, замещенный плп незамеэтил-(2- пиразинил) - 3 - оксопропионата, щенный галогеном, алкпльным радикаломг этил Р-хлорпропионата, 66,4 г иодисто- С 1, алкокспльным радикалом, алкильнаяго калия и 50,8 г сухого карбоната калия, часть которого содержит С 1 меркапторасуспендированных в 500 мл ацетона. Таким 65 дикалом, алкплтиорадпкалом, алкпльная5 Составитель Т. ПоповаРедактор Л. Герасимова Техред Н. Строганова Корректор Е. Осипова Заказ 2501/11 Изд.591 Тираж 521 ПодписноеНПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий13035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 часть которого содержит С дпалкплампно-рад.калом, каждая алкильпая часть которого содержит С ., пнрролидипо-радика;ам, а й означает алкил С возможно замеценный алкоксикарбонпл-радикалом, алкпльная часть которого содержит С, илн алкокспкарбоппльпый радикал, алкпльная часть которого содержит С отл ич а ющ н й с я тем, что пентасульфпд фосфора подвергают взаимодсйствцо с гстероциклпческпм соединением общей формулы где Не 1 н К имеют вышеуказанные значения;К, - алкил С в среде ароматического растворителя прп 50 - 200 С.2. Способ по п, 1, отличающийся 20 тем, что в качестве растворителя используют пиридин, бензол, толуол, ксилол или хлорбензол. Источники информации,принятые во внимание при экспсртизе1. Гетероциклические соединения. Том 1.Под ред, Р. Зльдерфилда, Иностраннаялитература, М., 1953, с. 188.Приоритет по признакам:10,02.76 - шестичленный ароматическийгетер оци клич еский радикал,содержащий два атома азота,замещенный атомом галогенаили алкильпым радикаломСалкоксильным радикаломс алкилом С 4, алкилтиорадикалом с алкилом С, , или диалкиламино-радикалом, каждая алкильная часть которогосодержит С ,.23.12.76 - шестичленный ароматическийгетероциклический радикал,замещенный меркапто- илипирролидино-радикалом,Пример 4. Суспензию 128,5 г этилпропил-(2-пиразинил)-3-оксопропионата и 133 г пентасульфида фосфора в 1000 мл пиридина нагревают в течение часа при температуре, близкой к 115 С. После охлаждения до температуры, близкой к 60"С, реакционную смесь выливают в 10000 мл дистиллированной воды, затем оставляют смесь стоять в течение 48 часов при 20 С.Нерастворимый продукт, который образуется, отфильтровывают, затем промывают три раза 500 мл хлористого метилена, Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 250 мл хлористого метилена и раствор фильтруют через 1600 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 7 см, Элюируют 6000 мл чистого хлористого метилена. .р Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют400 мл чистого хлористого металла. Полученный элюат выпаривают досуха при пониженном давлении, После перекристаллизации из 193 мл ацетонитрила получают 11 г 4-пропил-(2-пиразинил)-1,2-дитиол-З- тиона, плавящегося при 125 С.Этил-пропил-(2 - пиразинил)-3 - оксопропионат может быть получен из 145,5 г этил-(2 - пиразинил) - 3 - оксопропионата, 113,5 г бромистого пропила, 124,5 г иодистого калия и 95,2 г сухого карбоната калия, суспендированных в 1000 мл ацетона.Таким образом, после очистки получают 148 г этил-пропил-(2-пиразинил)-3-оксопропионата в виде масла коричневого цвета.П р и м е р 5. Следуя методике примера 4, но исходя из 11,1 г этил-метил- (5-метил-пиразинил) - 3 - оксопропионата и 12,2 г пентасульфида фосфора, суспендировапных в 120 мл пиридина, получают после перекристаллизации из 70 мл ацетонитрила, 1,1 г 4-метил-(5-метил-пиразинил)-1,2-дитиол-З - тиона, плавящегося при 5 162 в 1 С. П р и м е р 1. Суспензию 54,7 г этил-бутил-(2 - пиразинил)-3 - оксопропионата и 53,4 г пентасульфида фосфора в 550 мл толуола нагревают в течение часа при температуре, близкой к 110 С, После охлаждения до 20 С к суспензии добавляют 600 мл хлористого метилена и 600 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 12 ч при 20"С.Суспензию затем фильтруют, водную фазу декантируют и промывают 500 мл хлористого метилена, Объединенные органические фазы промывают два раза 300 мл воды, высушивают над сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток затем растворяют в 50 мл хлористого метилена, полученный в результате раствор фильтруют через 780 г силикагеля, находящихся в колонне диаметром 6 см, Затем элюируют с помощью 1000 см чистого хлористого мети- лена. Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 2500 мл чистого хлористого метилена. Полученный в результате алюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) После перекристаллизации полученного остатка из 40 мл ацетонитрила получают 3,1 г 4-бутил-(2-пиразинил)-1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося при72 С.Этил-бутил - 3-(2 - пиразинил) - 3-оксопропионат может быть получен путем нагревания в течение 20 ч при 60 С суспензии 58,8 г этил-(2-пиразинил)-3-оксопропионата, 67,8 г иодистого бутила и 38,7 г сухого карбоната калия в 400 мл ацетона. После охлаждения до 20 С, реакционную смесь фильтруют и нерастворимый продукт промывают 3 раза по 50 мл ацетона. Филь- трат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 450 мл хлористого метилена и полученный раствор высушивают над безводным сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), Таким образом получают 54,7 г этил-бутил- (2-пиразинил)-3 - оксопропионата в виде масла желтого цвета. П р и м е р 2. Следуя методике примера 1, но исходя из 41,2 г этил-метил-(2- пиразинил)-3-оксопропионата и 42,4 пентасульфида фосфора, суспендированных в 410 мл толуола, получают после перекристаллизации из 30 мл 1,2-дихлорэтана 3,42 г 4-метил-(2-пиразинил)-1,2 - дитиол-тиона, плавящегося при 164 С.Этил-метил-(2- пиразпнил) - 3 - оксопропионат может быть получен из 38,8 г этил - 3-(2 - пиразинил)-3 - оксопропионата, 34,8 г иодистого метила и 25,8 г сухого карбоната калия, суспензированных в 50 мл ацетона. Таким образом получают 41,2 г б этил-метил - 3-(2-пиразинил) - 3-оксопропионата в виде масла желтого цвета.П р и м е р 3. Следуя методике примера1, но исходя из 187,2 г этил-этил-(2-пи разинил)-3-оксопропионата и 210,9 г пентасульфида фосфора, суспендированных в 1870 мл толуола, получают после перекристаллизации из 80 мл ацетонитрила 5,7 г 4-этил-(2 - пиразинил) - 1,2 - дитиол-тио на, плавящегося при 121 С.Этил-этил - 3-(2-пиразинил)-3-оксопропионат может быть получен из 155,2 г этил-(2-пиразинил)-3 - оксопропионата, 153,6 г иодистого этила и 103,2 г сухого карбоната д калия, суспендированных в 400 мл ацетона. Таким образом, получают 180 г этил- этил-(2-пиразинил)-3 - оксопропионата в виде масла коричневого цвета.5Этил-метил- (5 - метил- пиразинил)- 3-оксопропионат может быть получен из 12,6 г этил- (5-метил-пиразинил) -3-оксопропиоцата, 10,6 г иодистого метила и 7,6 сухого карбоната калия, суспендированных в 80 мл ацетона. Таким образом получают 11,4 г этил-метил-(5-метил-пиразинил) -3-оксопропионата в виде масла оранжевого цвета.Этил- (5-метил - 2 - пиразинил) -3 - оксопропионат может быть получен воздействием этилацетата на 5-метил-этоксикарбонилпиразин в толуоле в присутствии этилата натрия при температуре, близкой к 80 С, в течение 4 ч.5-Метил- этоксикарбонилпиразнц получают действием 5-метил-карбоксипиразина на избыток этанола при температуре кипения с обратным холодильником в течение 13 ч в присутствии концентрированной серной кислоты.П р и м е р 6. К суспензии 182 г пентасульфцда фосфора в 1300 мл толуола, нагретой до температуры кипения с обратным холодильником, добавляют за 25 мин раствор 113,8 г этил-метил-(3-пиридазинил)- 3-оксопропионата в 500 мл толуола, Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1 ч после окончания добавления. После охлаждения до 20 С, нерастворимый продукт отфильтровывают, затем перемешивают в течение 45 мин при температуре, близкой к 20 С, со смесью 1500 мл хлороформа, 500 мл дистиллированной воды и 1000 мл 11 н. аммиака, После отфильтровывания нерастворимого остатка, органическую фазу отделяют дека нтацией, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток промывают 500 мл диэтилового эфира, затем 250 мл хлористого метилена, После перекристаллизации из 380 мл 1,2-дихлорэтана получают 4,86 г 4-метил- (З-пиридазинил)-1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося прц 193 С.Этил-метил-(З - пиридазцнил) -3-оксопропионат получают путем добавления за 13 минут при температуре, близкой к 35 С, раствора 304 г этил-(3-пиридазинил)-карбоксилата и 204 г этилпропионата в 1000 мл безводного толуола к суспензии 192 г третбутилата натрия в 3000 мл безводного толуола. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 20 С, затем добавляют 3000 мл дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацпей и после подкисления 150 мл 12 н. соляной кислоты, ее промывают декантацией 1500 мл хлористого метилена, затем три раза 500 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 227,7 г этил-метил-(3-пиридазинил) -3-оксопропионата в виде маслакрасного цвета.П р и м е р 7. Следуя методике примера 6, но из 80 г этил-(3-пирпдазинил)-25 карбонилгексаноата и 106,5 пентасульфидафосфора, суспендированных в 1200 мл толуола, получают после перекристаллизаципиз 10 мл этилацетата, 4 г 4-бутил-(3-пирцдазинил) -1,2-дитиол-З - тпона, плавяще 10 гося при 94 С,Этил-(3 - пиридазинил)-2-карбонцлгексаноат получают из 114 г этпл-пцридазпнилкарбоксилата, 108 г этилгексаноата н72 г трет-бутилата натрия, суспендпровац 15 ных в 1500 мл безводного толуола, Такимобразом получают 160 г этцл-(3-пирпдазинил)-2-карбонилгексаноата в виде маслакоричневого цвета.П р и м е р 8. Следуя методике примера20 6, но из 206 г этил-метил-(4-пирпдазцнил)-3-оксопроппоната ц 220 г пентасульфида фосфора, суспендированных в 2060 млтолуола, получают после перекристаллизации из 120 мл ацетонцтрила 5,15 г 4-метнл 5-(4-пиридазцл)-1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося при 146 - 150 С.Этил-метил- (4-пиридазннпл) - 3-оксопропионат получают из 194 г этцл-пцрндазинилкарбоксилата, 130,5 г этцлпропно 3 о ната и 123 г трет-бутилата натрия, суспендировацных в 3240 мл безводного толуола.Таким образом получают 206 г этил-метил-(4 - пиридазинцл) - 3-оксопропионатав виде масла коричневого цвета.35 П р и м е р 9. Следуя методике примера 6, но из 1,7 г этил-(6-метцл-пцрцдазпнил)-2-метил - 3-оксопропноната и 2,55 гпентасульфида фосфора, суспендпрованны:в 34 мл толуола, получают после промывкпо 3 мл диэтиловым эфиром 0,08 г 5-(6-метил-пиридазинил) - 4-метил,2-дитнол-Зтиона, плавящегося при 168 С.Этил- (6-метил - 3 - пиридазинил) -2 - метил-оксопропионат может быть получениз 4,9 г этил-(6-метил-пирцдазинпл) -карбоксилата, 10,5 г этилпропионата и 3,12 гтрет-бутилата натрия, суспендированных в49 мл трет-бутанола. Таким образом получают 0,6 г этпл-(5-метил-пнрпдазинил)- 2-метил- оксопропионата в виде маслажелтого цвета.Этил- (6 - метил- пиридазцнил) - карбоксилат может быть получен путем кипячения с обратным холодильником в течение17 ч суспензиц 13,8 г (б-метцл-пиридазинил)-карбоновой кислоты в 50 мл этанола,50 мл 1,2-дихлорэтана и 10,6 г чистой метансульфокислоты, После охлаждения до20 С к реакционной смеси добавляют100 мл 107 О-ного водного раствора карбоната натрия. Водную фазу отделяют декантацией и промывают трц раза по 70 млхлористого метилена. Объединенные органические фракции промывают путем деканта 65 ции 30 мл дистиллированной воды ц высушивают над сульфатом натрия, После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении получают 14 г этил-(6-метил- пиридазинил) - карбоксплата в виде масла желтого цвета.(6-Метил- пиридазинил) - карбоновую кислоту получают путем кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч раствора 68,9 г 3-циано-метилпиридазина в смеси 865 мл дистиллированной воды, 290 мл 10 н. раствора едкого натра и 580 мл этанола. После охлаждения до 20 С к реакционной смеси добавляют 250 мл 12 н, соляной кислоты. После концентрирования досуха при пониженном давлении к полученному остатку добавляют 1400 мл этанола и суспензию перемешивают в течение 70 мин при 20 С. Нерастворимый продукт затем отфильтровывают и промывают три раза по 100 мл этанола. Объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 70 г (6-метил-пиридазинил)-карбоновой кислоты, плавящейся при 174"С с разложением.П р и м е р 10, Суспензию 193 г этил- этил-(3-пиридазинил)-3 - оксопропиопата и 231 г пентасульфида фосфора в 3000 мл толуола перемешивают в течение 15 мин при 20 С. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до 20 С нерастворимый продукт отфильтровывают, затем перемешивают в течение 1,5 ч со смесью 3000 мл хлороформа, 1000 мл дистиллированной воды и 1000 мл 11 н, аммиака. Водную фазу затем отделяют декантацией и промывают 500 мл хлороформа. Объединенные органические фракции высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 250 мл хлористого метилена и фильтруют через 1600 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 6,8 см. Затем элюируют 7000 мл чистого хлористого метилена, потом 7000 мл смеси хлористый метилен - метанол (99,5: 0,5 по объему), Эти элюаты отбрасывают. Элюируют 7000 мл хлористого метилена с метанолом (99:1 по объему). Соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении и таким образом полученный остаток промывают последовательно 200 мл диэтилового эфира, затем 3 раза по 30 мл диизот 1 ропилового эфира. Получают после перекристаллизации из 500 мл метанола 7 г 4-этил-(3-пиридазинил) -1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося при 130 С.Этил-этил-(З - пиридазинил) - 3-оксопропионат может быть получен из 201,7 г атил З-пиридазинилкарбоксилата, 153,9 г этилбутирата и 127 г трет-бутилата натрия, суспендированных в 2700 мл безводного толуола. Таким образом получают 215 г 10 15 20 25 30 ) )д 40 45 50 55 00 65 этил-этил- (3-пиридазпнил)-3 - оксопропионата в виде масла зеленого цвета.П р и м е р 11. Следуя методике примера 10, но из 109,8 г этил-пропил-(3-пиридазинил)-3-оксопропионата и 124 г пентасульфида фосфора, суспендированных в 1400 мл толуола, получают после перекристаллизации из 50 метанола 4,05 г 4-пропил-(3-пиридазинил) -1,2-дитпол-З - тиона, плавящегося при 77 С, затем при 103 С.Этил - 2 - пропил - 3-(З - пиридазипил)-3- оксопр оп ион ат может быть получен из 101 г этил - 3 - пиридазинилкарбоксилата, 86,5 г этилвалерата и 63,7 г трет-бутилата натрия, суспендированпых в 1400 мл сухого толуола. Таким образом получают 133,4 г этил-пропил-(3 - ппридазинил) - 3-оксопропионата в виде масла коричневого цвета.П р и м е р 12, Следуя методике примера 10, но из 58 г этил(6-диметиламино- пиридазинил)-2-этил - 3-оксопропионата и 73 г пентасульфида фосфора, суспендированных в 1160 мл толуола, получают после перекристаллизации из 38 мл 1,2-дихлорэтана 5,7 г 5-(6 - диметиламино-пиридазинил) -4-этил,2-дитиол-З-тиоа, плавящегося при 160 С, затем 164 С.Этил -3-(6 - диметиламино- пиридазинпл)-2-этил-оксопропионат получают из 57 г этил-(6-диметиламино-пиридазинил)- карбоксилата, 67, г этилбутирата и 56 г трет-бутилата натрия, суспендировапных в 1260 мл сухого толуола. Таким образом получают 58 г этил-(6 - диметиламино-пиридазинил)-2-этил-оксопропионата в виде масла коричневого цвета,П р и м е р 13, К суспензии 12,99 г пентасульфида фосфора в 115 мл толуола, нагретой до 110 С, добавляют за 15 мин раствор 9,8 г этил- (6-диметиламино- пиридазинил)-2-метил-оксопропионата в 115 мл толуола. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 45 мин. После охлаждения до 20 С к реакционной смеси последовательно добавляют 230 мл дистиллированной воды, 230 мл уксусной кислоты и 230 мл хлороформа. После перемешивания этой смеси в течение 20 ч при 20 С дооавляют 50 мл диметилформамида и 300 г карбоната калия. Водную фазу отделяют декантацией и промывают три раза 100 мл хлороформа. Объединенные органические фазы высушивают пад сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 600 мл хлороформа и полученный в результате раствор фильтруют через 120 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 3,5 см. Элюируют 800 мл чистого хлороформа. Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 700 мл чистого хлороформа и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 1,85 г 5-(6-диметиламино-пиридазинил)-4 - метил - 1,2-дитиол-З- тиона, плавящегося при 216 С.Этил - 3-(6 - диметиламицо - 3-пиридазинил)-2-метил-оксопропиоцат получают цз 22,8 г этил-(6 - диметиламино- пиридазинил)-карбоксилата, 11,93 г этцлпропцоцата и 11,23 г трет-бутилата натрия, суспендцрованных в 400 мл сухого толуола. Таким образом получают 9,8 г этил- (б-дцмети.чамино-пиридазинил) -2 - метил-оксопропиоцата в виде масла коричневого цвета.Этил- (6-диметиламино - 3-пиридазинил)- карбоксилат получают путем нагревания прц температуре около 70 С в течение 4,5 ч суспензии 52,7 г 3-пиано-диметиламццопиридазина в смеси 600 мл дистиллированной воды, 200 мл 10 н. раствора едкого патра и 400 мл этанола. После охлаждения до температуры около 20 С к реакционной смеси добавляют 200 мл хлористого метилена и выдерживают в течение 12 ч при 20 С. Водную фазу отделяют декаптацией, подкцсляют 150 мл 12 н. соляной кислоты и выпаривают досуха при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку добавляют 360 мл этацола, 360 мл 1,2-дихлорэтана и 76 г чистой метансульфокислоты, Полученную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до 20 С нерастворимую часть отфильтровывают ц промывают три раза по 20 мл хлористого метилеца. К полученному таким образом фильтрату добавляют 720 м.ч водного цасьпценцого раствора карбоцата натрия. Нерастворимый продукт отделяют фильтрованием и промывают два раза 200 мл хлористого метцлеца. Водную фазу отделяют декантацией и промывают два раза 100 мл хлористого метплена. Объединенные органические фракции высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженцом давлении. Таким образом получают 50,81 г этил- (6 - диметиламино - 3 - пирцдазцнцл)- карбоксилата, плавящегося при 112 С. 3 - Циано- диметцламццопиридазин может быть получен путем нагреваниая прн 150 С в течение 10 мин суспензии 63,7 г 3 - иод- диметиламинопиридазина и 34,3 г цианистой меди в 380 мл диметцлформамида, После охлаждения до 20 С реакционную смесь выливают в смесь 3000 мл дистиллированной воды, 700 мл хлористого метилена, 101 г бикарбоната аммония и 115 мл 11 и. аммиака. После перемешцванця в течет ие 10 миц прц 20 С водцю сказ отделяют декантацией и промывают топ раза 300 мл хчористого метилепа. Объединенные органические фазы высушцгают цад сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получа 1 от 30,5 г 3-циацо- диметиламцнопиридазг ц, плавящийся при 150 С. о 15 20 25 30 05 4 О 45 50 55 60ИД 3-Иод-диметцламинопиридазиц получают путем перемешиванця прц 20 С в течение 48 ч раствора 203,7 г З,б-дииодпиридазица ц 276 г диметцламица в 1500 мл метанола. После выпаривания досуха при пониженном давлении полученный остаток перемешивают з течение 15 мин с 1500 мл дистиллированной воды. Нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают два раза 200 мл дистиллированной воды, Таким образом получают 113,7 г 6-дцметиламино-З-подпцрцдазцна, плавя 1 цегося при 135 С.П р ц м е р 15. Суспензцю 3 г этил- этил-(6 - пцрролидино - З-пцридазцнил)-3-. оксопропионата ц 3,33 г пентасульфида фосфора в 50 мл толуола нагревают при 105 С в течение 1 ч. После охлаждения до 20 С твердый остаток отфильтровывают, затем перемешивают в течение 1 ч со 100 мл хлороформа, 50 мл 11 ц. аммиака и 50 мл дистиллированной воды. Органическую фазу затем отделяют декантацией, и водную фазу промывают два раза по 25 мл хлороформа. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким обоазом полученный остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена и фильтруют через 90 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 2,5 см. Затем элюцруют 300 мл хлористого метцлена. Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 300 мл смеси хлорцстый метилен - этцлацетат (95 - :5 по объему). Этот элюат отбрасывают. Наконец, элюируют 650 мл смеси хлорцстый метцлен - этилацетат (95 - :5 по объему) . Соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток перемешивают в течение 5 мин с 15 мл диизопропцлового эфира. После фильтрования ц высушивания получают 0,5 г 4-этил-(6-пирро- лидино- пиридазина)-1,2-дцтиол-З-тиона, плавящегося при 190 С.Этил-этил-(6 - пирролидцно-пиридазинил)-3-оксопропионат получают из 5,3 г этил-(6-пцрролидино- пиридазцнил)-карбоксцлата, 5,6 г этилбутирата ц 4,6 г третбутилата натрия, суспендированных в 125 м,ч сухого толуола. Таким образом получают 3 г этил-этил-(б-пцрролидино- пцридазинил)-3-оксопропцоната в виде масла желтого цвета.Этц,ч-(6 - пцрролцдцно- пцрцдазинцл)- карбоксилат получают путем нагревания прц 80 С в течение 5 ч суспензии 5,3 г 3-ццано-пирролидинопиридазина в смеси 50 мл дистиллированной воды. 16,5 мл 10 н. раствора едкого натра и 50 мл этанола. После охлаждения до 20 С к реакционной смссц добавляют 12,5 мл 12 и. соляной кцслотьь Полученный раствор выпаривают досуха прц пониженном давлении. К получен. ому таким образом остатку добавляют30 мл этанола 130 мл 1,2-дихлорэтана и 3,84 г чистой метансульфокислоты. Полученную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. После охлаждения до 20 С добавляют 200 мл хлористого метилена, 20 мл дистиллированной воды, 4 г бикарбоната натрия и 100 г сульфата магния. После фильтрования раствор концентрируют досуха при пониженном давлении, Таким образом получают 5,4 г этил- (6-пирролидино-пиридазинил) - карбоксилата, плавящегося при 134 С.3-Циано-пирролидинопиридазин получают из 123 г 3-иод-пирролидиноппридазина и 60 г цианистой меди (11), суспендированных в 670 мл диметилформамида, Таким образом получают 59,2 г 3-циано-пирролидинопиридазина, плавящегося при 171 - 172 С.3-Иод - 6 - пирролидинопиридазин может быть получен из 164 г З,б-диодпиридазина и 87,7 г пирролидина, суспедированых в 1000 мл метанола, Таким образом получают 137 г З-иод-б-пирролидинопиридазина, плавящегося при 148 - 150 С,Пр имер 16. К суспензии 45,7 г пентасульфида фосфора в 457 мл толуола, нагретой до температуры около 80 С, добавляют за 15 мин раствор 42,8 г этил-хлор-З-(2- пиразинил)-3-оксопропионата в 90 мл толуола. Реакционную смесь затем нагревают в течение 4,5 ч при температуре около 80 С, затем фильтруют при этой температуре, После охлаждения до 20 С, фильтрат промывают путем декантации три раза по 150 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до объема 200 мл. Получепный в результате раствор фильтруют через 400 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 2,5 см. Элюируют 100 мл смеси хлористый метилен - циклогексан (9; 1 по объему) . Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 1250 мл смеси хлористый метилен - циклогексан (9; 1 по объему), Полученный элюат выпаривают досуха при пониженном давлении. Твердый остаток растворяют в 520 мл чистого хлористого метилена. Этот раствор перемешивают в течение 0,5 ч с растительной сажей и безводным сульфатом натрия. После фильтрования, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. После промывки полученного остатка 25 мл диизопропилового эфира и 10 мл сероуглерода, выделяют 1,04 г 4-хлор- (2-пиразинил) -1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося при 212 С.Этил-хлор-(2-пиразинил)-3 - оксопропионат может быть получстт путсч добавления за 35 мин 61,2 г хлористого сульфурпла к раствору 78 г этил-З-(2.пиразинил)-3- оксопропиоата в 780 мл безводного хлористого метплена при 40 С. Смесь затем нато 15 20 25 30 05 то т 5 50 6 о 05 гревают при 40 С в течение 3,5 ч, затем ее охлаждают до 20 С. После этого к реакционной смеси добавляют 500 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 0,5 ч при температуре около 20 С. Органическую фазу затем отделяют декантацией, промывают 250 мл дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия, После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении, получают 77,7 г этил-хлор-(2-пиразпнил)-3 - оксопропионата в виде масла желтого цвета.П р и м е р 17. Суспензию 80 г пентасульфида фосфора в 1200 мл ксилола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем за 2 мин добавляют раствор 50 г этил-метил-оксо-(4-пиримидинил)-пропионата в 200 мл ксилола. Кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин, затем выпаривают досуха растворитель при пониженном давлении (20 мм рт, ст,), потом остаток обрабатывают 1300 мл хлористого метилепа и 800 мл 5 и. водного раствора аммиака. Водную фазу декантируют и промывают 3 раза 400 мл хлористого метилена, Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют через 1200 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 8,5 см. Элюируют затем 11900 мл чистого хлористого метилеа. Элюат отбрасывают. Затем элюируют 15 300 мл чистого хлористого метилена. 11 олученный элюат выпаривают. После промывки полученного остатка 80 мл диизопропплового эфира, затем перекристаллизапии из 500 мл этанола, получают 3,3 г 4-метил- (4 - пиримидинил) -1,2 - дитпол-тиона, плавящегося при 167 С,Этил-метил - 3-оксо-(4-пиримидинил)- пропионат может быть получен путем нагревания до температуры кипения с обратным холодильником суспензпи 50 г гидрида натрия (50-ной в минеральном масле) в 125 мл 1,2-диметоксиэтана, затем добавления 80 мл раствора 69 г метил-пиримидинкарбоксилата и 51 г этилпропиопата в 500 мл 1,2-димстоксиэтана. Когда бурная реакция заканчивается, в течение б мин добавляют остальной раствор. Кипятят с обратным холодильником еще 15 минут до окончания выделения газов, Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Полученный остаток обрабатывают 500 мл ледяной воды и 1500 мл диизопропилового .эфира. Водную фазу подкисляют (рН 4), затем экстрагируют 3000 мл диэтилового эфира. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют тт выпаривают досуха. Таким образо;, по гтатот 50 г этил-метил-оксо-(4-пиримидинил) -пропионата в виде масла цвета меда.П р и м с р 18. Следуя методике примера 16, но из 64 г пентасульфида фосфора в1000 мл ксилола н 55,7 г этил-этил-оксо- (4-пиримнднннл)-пропцоната в 250 мл ксилола, получают 1,5 г 4-этнл-(4-пнрпмцдннил) -1,2-дитиол-З-тноца, плавящегося прн 100 в 1 С.Этил-этил- оксо-(4 - пиримпдпнпл)- пропионат получают из 30,8 г гидрпда натрия (50%-раствора в минеральном масле) в 75 мл 1,2-диметоксиэтана, 44 г этил-пиримидинкарбоксилата и 42,2 г этилбутирата в 300 мл 1,2-диметоксиэтана. Таким образом получают 30 г этил-этил-оксо- (4-пиримидинил) -пропиоцата в виде масла.П р и м е р 19. Следуя методике примера 16 но из 28 г пентасульфида фосфора в 400 мл ксилола ц 24 г этцл-(5-бром- пиримидинил) - 2-метил - 3-оксопропионата в 100 мл ксилола, получают 4,5 г продукта, который перекристаллизуют цз 115 мл изопропанола. Таким образом получают 1,8 г 5- (5-бром-пиримидинил) -4 - метил,2-дцтиол-З-тиона, плавящегося прп 122 С.Этил- (5-бром - 4 - пиримидиш 1 л) -2 - метил-оксопропиоцат получают пз 18,9 г гидрида натрия (50%-ного в минеральном масле) в 50 мл 1,2-диметоксцэтаца, 45,6 г этил- бром- пиримидинкарбоксилата п 19,8 г этилпропиоцата в 40 мл 1,2-дцметокспэтана. Таким образом получают 24 г этил- (5-бром-пиримидицил) - 2-метил- оксопропионата в виде масла.Этил - 5 - бром- пирпмидинкарбоксцлат получают путем добав 1 снця 45,6 г 5-ором-пирпмндинкарбоцовой кислоты к 450 мл хлористого тцоцила ц 0,5 мл дцметплформамида. Постепенно нагревают до температуры кипения с обратнь 1 м холодильником, которую поддерживают вплоть до прекращения выделения газов, Затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100 мл хлористого метилена, затем после охлаждецня в ледяной бане, 315 мл этапола. Перемешивают в течение 1,5 ч при температуре около 20"С, затем кипятят в течение 30 минут с обратным холодильником. Полученный раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 200 мл водного 8% -ного раствора бикарбоцата натрия и 1500 мл дпэтилового эфира. Органическую фазу сушат цад сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 31 г этил-бром-пирпмпдинкарбоксплата т. кип, 87 - 90 С/0,15 мм рт. ст.).5-Бром- пирпмидинкарбонов ю кислоту получают нагреванием при 45"-С суспензцц 416 г формамцдцнацетата в 1800 мл этацола, и очновременным добавлением раствора этцлата натрия, полученного нз 138 г натрия л 3000 мл этацола и, раствора 516 г мукобромистой кислоты в 900 мл этанола. Добавление осуществляют в течение 2 ч при поддерживании температуры 45 - 50 С. Реакционную смесь выдерживают при этой 5 10 15 20 25 00 35 .10 15 50 00 05 температуре 1,5 ч, Полученцый раствор выпарцьают досуха прц пониженном давлении (20 мм рт. ст.) . Остаток обрабатыва 1 от 1000 мл (ледяцой) охлажденной воды и 20 г растительной сажи. После фильтрования раствор промывают 4000 мл этплацетата. Водную фазу дскацтцруют и подкнсляют 500 мл 12 и. соляной кислоты. Отфильтровывают от осадка и фцльтрат экстрагцруют 10 л этнлацетата. Органический слои декацтцруют ц фильтруют через 1000 г спликагеля. Затем элюируют 5 л этанола. Полученный элюат выпаривают досуха прц пониженном давлсццц. После обработки остатка 250 мл дпэтплового эфира получают 74 г 5-бром - 4 - пирцмцдццкарбоцовой кислоты, плавящейся прп 200 С с разложением.П р ц м е р 20. Следуя методике примера 16, цо нз 13,8 г пентасульфцда фосфора в 300 мл ксцлола и 10,3 г этцл-метил- (5 - метцлтпо- ппрцмцдпццл) -3 - оксопропцоцата в 100 мл ксцлола, получают 1,8 г 4-метил-(5 - метцлтцо - 4 - пцрцмцдшшл)- 1,2-дптцол-З-тиоца, плавящегося прп 89 - 90 С после перекрцсталлцзаццц цз метилциклогексана.Этил-метил - 3-(5 -метплтцо- пнрцмцдцнцл)-3-оксопропноцат получают цз 9,9 г гцдрцда натрия (50% -ного раствора в минеральном масле) в 40 мл 1,2-дцметоксцэтаца, 11,7 г этплпропцоцата 18,7 г этнл- метцлтцо - 4 - пцрцмцдццкарбоксплата в 160 мл 1,2-дцметокспэтаца. Таким образом получают 19,5 г этил-метил- (5-метцлтцо- ппрпмцдцццл) -3 - оксопроппоната в виде масла.Этцл-метплтно - 4-пцрцмидгцкарбоксплат получают кипячением с обратным холодильником в течение 20 часов раствора 3,4 г 5-бром-пцрцмцдццкарбоновой кислоты в 34 мл этацола ц 7,4 г эфпрата трехфторцстого бора. К остатку после ког 1 центрцровапця досуха прц пониженном давлении (20 мм рт, ст.) добавляют 50 мл хлористого метцлеца ц нейтрализуют добавлением 8%-ного водного раствора бцкарбоцата натрия, Водную фазу декацтцруют ц экстрагнруют 50 мл хлористого метплеца.Об ьедннегцые органическпе фазы сушат цад сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают прп пониженном давлении. Таким образом получают 3,7 г этцл-метцлтио- ппрпмндццкарбоксплата, плавящегося прп 99 - 100 С,5 - Метилтно - 4 - пцрцмцдццкарбоцолуюкислоту получают кипячением с обратным холодильником л тсчецне 4,5 ч 4,1 г 5-бром-ппрцмндш карбо 1 олой кцслотьц 2,43 г мстплата натрия ц 2.16 г метилмеркаптана в 30 мл этанола. Ост;.ток после выпаривания досуха прц гдлцжсг 1 ом давлении полученного раствора р-стгоряют в 20 мл воды и подкнсляют 12 и. со-.яцой кислоты до рН 1.Образовавшийся осадок отфильтровываюти промывают 15 мл воды. Таким образомполучают 2,8 г 5-меттллтио 4-ттттримидтттткарбоновой кислоты, плавящейся при 270"С сразложением.П р ц м е р 21. Следу методике примера 16, тто ттз 6,4 г псцтасульфттда фосфорав 100 мл ксилола ц 4 г этттгт-гтстттл-отлсо 3-(5-пцрцмидцццл)-цропцоцата в 20 мл ксцлола, получают 1,79 г 4-метил-(5-пирцмцдицил) -1,2-дитиол-З-тцоца, плавящегося прц184 С,Этил-метил-оксо - 3-(5-пцримндиццл) -пропионат получают из 9,6 г гидрида натрия (50%-ного в минеральном масле),15,2 г этил-пирцмцдццкарбоксцлата и10,2 г этилпропиоцата. Таким образом получают 4 г этил-метил-оксо- (5-пирцмидинцл) -пропионата в виде масла,П р и м е р 22, Следуют методике примера 16, но исходят из 49,3 пентасульфидафосфора в 750 мл ксилола ц 33 г этил-этилоксо - 3 -(5 - пиримидинил) - пропионата в200 мл ксилола. После фильтрования черезсиликагель ц перекрцсталлпзацци из ацетона получают 8,4 г 4-этпл-(5-пцримидпнил) -1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося при150 в 1 С.Этил-этил- оксо-(5- пиртлмтлдигтгтл)пропионат может быть получен пз 49,5 ггидрида натрия (50 о/о-ного раствора в минеральном масле) в 125 мл 1,2-диметокспэтана, 71,4 г этил-пнрпмпдицкарбоксилата и 60 г этцлбутирата в 500 мл 1,2-диметоксиэтаца. Таким образом получают 40,2 гэтил-этил-оксо - 3- (5-пттрттглидтлнил) -пропионата в виде масла.П р и м е р 23. Следуют методике примера 16, но исходят из 15,2 г этттл-(6-дттметиламино-пиримидинил) -2 - метил-оксопропцоцата в 95 мл толуола ц 20,6 г пентасульфида фосфора в 290 мл толуола. Посленагревания, экстракцци и фильтрации метпленхлорцдпого раствора через 125 г силпкагеля получают 580 мг продукта, которыйперекристаллизуют из 40 мл метилциклогексана. Таким образом получают 250 мг5- (6-диметцламцно - 4-пиримидицил) - 4-глетил,2-дитцол-З - тиоца, плавящегося прц137 С.Этил -3-(6 - диметцламино - 4-пиримид;тнил) - 2- метил- оксопропионат получаютследующим образом,К суспецзии 9,6 г гидрида натрия(50 о/о-ного раствора в минеральном масле)в 25 см 1,2-диметоксиэтаца добавляют раствор 19,5 г 6-дцметпламтшо-этоксцкарооцилпцрпмцдица и 11,2 г этилпропиоцата в75 см" 1,2-диметоксиэтана при температурекипения с обратным холодттгтьттттко. т. Продолжают ктлпятецтте с ооратцым холод;т,тьником еще в течение 30 г:тттт. Р."ствт ртт "е.тт.выпаривают, затем ос ток обрабатьтватот350 мл диэтилового эттцттта в 70 мл 4 н. соляной кислоты. тс, с,ег.:ттат цц экстпагц.руют еще водную фазу 450 мл дцэтилового10 15 20 25 30 35 10 50 Од 00 05 эфттра. Объедтлттецньте органические фазыпромывают 120 мл 8 о/о раствора бикарбоната натрия. Высушивают над безводнымсульфатом магния, фцльтрутот, концентрируют досуха при пониженном давлении. 1 аким образом получают 15,2 г этцл-(6-диметцламино - 4 - пирцмидцццл) - 2 - метилоксопропцоцата.6-Лттгтетттламттцо- этоксцкарбоцилпиримидцн получают следующим образом.К 73,6 г 4-карбокси-диметиламццопиримидицу добавляют 740 мл хлористого тиопиля, затем постепенно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Кипячение с обратным холодильникомпродолжают еще в течение 1,5 ч. После выпаривания летучих частей, остаток оорабатыватот 560 мл хлористого метилена, Охлакдают па ледяной бане ц добавляют1250 мл этанола. Затем отгоняют летучиечасти ц остаток обрабаттлвают 600 мл этилацетата. После этого добавляют 60 мл8 о/о-ного раствора бикарбоната натрия, затем порошкообразный бикарбоцат натриявплоть до достижения рН 6.Декантируют и промывают водный слой1500 мл этилацетата. Органические фазысушат цад безводным сульфатом магния,фильтруют и концентрируют досуха при поццгкенцом давлении. Полученный остатокрастворяют в 400 мл хлористого метиленац фильтруют через 450 г силикагеля. Элюцруют затем 12 л хлористого метилеца.Элюаты концентрируют при пониженномдавлении. Таким образом получают 75,5 г6-диметиламино- этоксикарбонилпиримидшш, плавящийся при 40 - 42 С.4- Карбокси- дцметиламинопиримидинможет быть получен следующим образом,К 93,6 г 4-карбокси-хлорпиримидинадобавляют 2000 мл водного 40% растворадиметиламина. Выдерживают в течение3 дней, затем концентрируют досуха припониженном давлении. Остаток растворяютв 300 мл воды. Подщелачивают до рН 8 - 9добавлением порошкообразного бикарбоната натрия. Раствор экстрагируют 1000 млдиизопропилового эфира. Водную фазу подкисляют 12 и, соляной кислотой до рН 2 - 3.Осадок отфильтровывают, промывают30 см ледяной (охлажденной) воды, затем120 мл изопропанола. Таким образом получают 73,6 г 4-карбокси-диметиламинопиримидица, плавящегося при 250 С.П р и м е р 24. Следуют методит(е примера 16, но исходят из 16,2 г этил-(5-хлорв 165 мл ксилола и 22 г пентасульфида фосфора в 270 мл ксилола. После фильтрованиячерез 1000 г сцликагеля метиленхлорцдногораствора получают продукт, который переторттстал:тттзутот цз 20 мл метилцтлклогексана.Таким образом получают 450 мг 5-(5-хлор 1-ттгтрттхт:. динил)-4-мстил,2-дитиол - 3-тиоца, плавящегося при 100 С.15 Этил-(5-хлор - 4- пиримидинил) - 2-метил-Оксопропионат моя(ет быть получен следуя методике предыдущего примера, но исходя из 7,9 г гидрида натрия (50%-ного раствора в минеральном масле) ь 50 мл 1,2-диметоксиэтана, 15,2 г 5-хлор-этокснкарбонилпиримидина и 8,5 этилпроппоната в 150 мл 1,2-диметоксиэтана. Получают 18 г этил-(5-хлор- пиримидпннл) -2-мстил-З-оксопропионата.5- Хлор- этоксикарбонилпнримидин может быть получен из 40 г 5-хлор-карбоксипиримидина, обработанного 400 мл этанола и 80 мл эфирата трсхфтористого бора, После кипячения с обратным холодильником в течение 24 ч, удаляют летучке составные части, затем добавляют 250 мл хлористого метилена. Добавляют 100 мл водного 8 ОО раствора бикарбоната натрия, затем доводят рН до 6 добавлением порошкообразпого бикарбоната натрия, Экстрагнруют еще 300 мл хлористого метилена. Выпаривают растворитель, затем остаток перегоняют. Таким образом получают 23 г 5-хлор-этоксикарбонилпиримидина т. кип.132 - 133 С (33 мм рт. ст.).К раствору 169 г мукохлористой кислоты и 203 г формамидинацетата в 3 л метанола добавляют в течение 20 минут 162 г мети- лата натрия, затем нагревают 1 ч прп 35 - 40 С и 1,5 час при температуре кипения с обратным холодильником. Отделяют растворитель, к остатку добавляют 500 мл воды и экстрагируют 2 л этилацетата, рН водной фазы доводят до значения 1 добавлением концентрированной соляной кислоты. Экстрагируют 5 л этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха. Остаток промываюг 300 мл дпэтилового эфира и затем 600 мл диизопропилового эфира. Получают 55,6 г 4-карбокси-хлорпиримидина, плавящегося при 190 С.П р и м е р 25. Следуют методике 16, по исходя из 8 г пентасульфида фосфора в 100 мл ксилола и 5,7 г этил-(5-метоксн- пиримидинил) -2-метпл- оксопропионата в 30 мл ксилола. После нагревания, экстракцпи и фильтрации раствора в хлористом метплене через 200 г силикагеля, элюнруют 2,2 л хлористого метилена. Этот элюат отбрасывают, Затем элюируют 600 мл хлористого метилена, Этот элюат концептриру 1 от досуха и остаток перекристаллизуют из 30 мл метилциклогексана. Таким образом получают 350 мг 5-(5-метоксп-пиримидинил) -4-метил,2 - дитиол-З-тиопа, плавящегося при 136 С,Этил-(5-метокси - 4-пиримидинил) -2-метил-оксопропионат получают следуя методике примера 22, но исходя из 3,65 г гндрида натрия (50% -ного раствора в минеральном масле) 25 мл 1,2-диметоксиэтана и 5,9 г 5-метокси-метоксикарбонилпиримп 10 20 25 30 35 40 15 50 55 60 65 дина н 4 г этнлпропноната в 75 мл 1,2-дпмстокспэта: а.Получают таким образом 5,9 г этпл- (5 - метоксп - 4 - ппрпмпдинил) -2 - метил- оксопроппоната.4-Метоксикарбоннл- метокспппрпмпдпп получают нагреванием 23 г 5-хлор-этокспкарбош 1 лппримпдпна с 15 г метплата натрия в 230 мл метанола в тсчспнс 8 ч. Растворнтель выпаривают и остаток суспснднруют в 1000 мл эфира. Промыва 1 от 50 мл воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, ф 1 льтруот и концентрируют досуха. Таким образом получают 6 г 5-метоксп- метокснкарбонплппрпмиднна, плавящегося прп 75 С.Пример 26. Суспензшо 49.5 г пентасульфпда фосфора в 600 мл кснлола 1 агревают до температуры кипения с обратным холодпльшп(ом п добавляют за 2 минуты раствор 47 г этнл-метил- (2-метплтио- ппрнмндшшл)-3 - оксопропионата в 100 мл кснлола. Получеш 1 ую суспепзпю нагревают в течение 10 мнн при температуре около 135 С, затем добавляют 40 г пснтасульфида фосфора и выдерживают еще 5 мпн при 135 С. После декантацпн раствора, остаток промывают 250 мл ксплола при 20 С. Объединенные ксплольные фазы охлаждают до 20 С, добавляют 500 мл смеси воды со льдом и 200 мл 4 н. раствора аммиака и пере:1 сшпва 1 от в тсчсн 11 с 15 мин прп 20 С, Водную фазу декантнруют и промывают 250 мл ксплола. Объединенные органические фазы промыва 1 От 3 раза 500 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют н выпаривают досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Остаток обрабатывают 50 мл ацетона прп 20 С. Таким образом полученный осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 4,47 г 4-метил- (2-мстилтно- пнрпмидпннл) -1,2 - днтпол-тиона, плавящегося прн 170 - 172 С. После перскрпсталлпзацнп пз ацетоннтрпла продукт плавится при 177 - 178 С.Этпл-метил - 3-(2- метплтпо- ппрпмпдпнпл) -2-оксопропнонат получают нагреванием раствора 36,8 г метил-метил-тпо- пирнмпдинкарбокснлата в 250 мл этплпроппоната до температуры кппенпя с обратным холоднльннком и добавлен 11 я маленькими порциямп, в течение 12 мпн, 6 г гпдрида натрия (50%-ного раствора в минеральном масле), После прекращения нагревания добавляют 250 мл толуола, затем, в течение 12 мнн, маленькими порциями 5,5 г гидрида натрия. Тсмпсратура реакцнонной 1 среды 55 С. Ее нагрева 1 от затем до 95"С, затем оставляют охлаждаться. Реакционную смесь выливают в смесь 75 мл 5 и. соляной кислоты н 1000 мл льда и воды. Перемешивают в течение 10 мпн и декантируют водную фазу, которую промывают два раза 250 мл дпизопропнлового эфира. Органические фазы объединяют н промывают