Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет - (32) 15.02. 77 Государственный комитет СССР по делам изобретений и отнрытийОпубликовано 230581 Ьюллетень Мо 19 Дата опубликования описания 2305,81 Иностранцы Мицуру Есиока, Соитиро Уео, Есио Ха Икуо Киккава, Терудэи Цудэи.и ВатарирмаЛТД Заявител НОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСПОРИНОВ 2Изобретение относ новых производных 1- споринов, которые мо зованы в качествепол синтезе биологически нений.Известен способ и детиацефалоспоринов 1 лучения , формулы тся к син ксадетиац ут быть и упродукто активных зуало львед чения 1-бксмулы О рси оин, ,Ф.осн-он(ЯИ-Сн-СсйкСООВ где Аг - 2- или З-тиенил,фенил, и-ок; сифуйил илиз и-ацетоксифенил; СОВ 1 и СОВ - независимо друг от дру 3 ф, свободная иди защищеннаякарооксильная группа, ацилированием 2 О 7-амина-метокси-оксадетиацефало-. спорина соответствующей арилмалоновой кислотой или ее реакционноспособным производным. Эти соединения обладают биологически активнымисвойствами Г 13Цель изобретения - расширение ассортимента полупродуктов для синтеза биологически активных веществ,Эта цель достигается спосббом пог Осн кСО 08" де к - атом водорода, алкил, арилоксиалкил, аралкил или арил; Х - атом водорода или галогена, окси-, ацилокси-, низший алкилтио-, низший алкилсульфонилокси- или 1-метилтетраэол-илтис-группа; 2 - атом галогена или окси- или . ацилокси-группа; или Х и 2 вместе означают кислород или простую химическую связь; СООВ - свободная или защищенная в виде алкильного или аралкильного сложного эфира карбоксигруппа, который заключается в том, что соединение формулыЯ 1ф еО л л сщ с лсо СО со И С 1 1щ елщщлио фф В 0 б 114 Р х цт 4, )1 е щ х Й ж Сб 1 и Я а 0 О 0 Ф хх И 0 и л ф ЯФо иИ 0 Ю х со Щ лх ял хя СО ео О 0 Се 1 0 Ю хх и л й И ою ио хх сч и И И СЧ е Ию й и х Ч) л с Я хСЧ е И 0 ф 1 щсГехИ3 Л Яемл1Яхоее 1хс лС 1 йГИСО ех ГИщИ щслоЮ-ФеСее щ 0 х И о о о о х о + 0 Хе ЧО о СЧ осо се 1 ха ло й г г- а ои+ хо лоЯ й ха со о сох е"Я хо И е й ф Г 1 Г Ощ Сел С О сщщлВ ф 0 Со с 1Г лл с щьф 0 И 0 31хйСеоИ емлОХ Л 1И ЯИ щееСеИИхИ ейхй .1Д йИфщщ 1 0833162 г 1 гг формула изобретения я соИ г С ХООВ Х-ат ок ал су, Шекм 89/8 Тираж 443 ВНИИПИ Государств по делам изобр 3035, Москва, Жка Подписноеного комитета СССРений и открытийРаушская наб., д, 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов формулы 1 атом водорода, алкил, арилоксиалкил,аралкил или арил;ом водорода или галогена, си-, ацилокси-, низший килтио-, низший алкилльфонилокси- или 1-метилтетразол-илтио-группа;2 - атом галогена или окси- илиацилокси-группа; или Х и 2вместе означают кислород или простую химическую связь СООВ - свободная или защищеннаяв виде алкильного или аралкильного сложного эфиракарбоксигруппа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение формулы 11, где Р , Х, 2и СООВ имеют указанные значения,обрабатывают неорганической кислотой,или сульфокислотой, или сильной карбоновой кислотой, или кислотой Льюиса, в среде в качестве растворителяуглеводорода, или галоидзамещенногоуглеводорода, или простого эфира,или сложного эфира, или кетона, илисульфоксида, или нитрила, или спиртаили карбоновой кислоты, при температуре от -30 до 50 С в течение от5 мин до 10 ч, в случае необходимости с последующим снятием группьФ; защищающей карбоксильную группу, обработкой кислотойИсточники информации,принятые во внимание при экспер изе1. Патент СССР по заявкеР 2464302/23-04, кл. С 07 0 498/04,1976.Я СН ОН ффф Ег" оо+О ) -"2 С 008 КСНССН 2 Х СООВналрцаер,4 со йун,где Я", Х, Е и СООВ" имеют указанные значения, обрабатывают неорганической кислотой или сульфокислотой, или сильной карбоновой кислотой, или кислотой Льюиса, в среде в качестве растворителя углеводорода, или галоидзамещенного углеводорода, или просто-го эфира, или сложного эфира, или кетона, или сульфоксида, ыли нитрила, или спирта или карбоновой кислоты, при температуре от -30 до 50 С в те". чение от 5 мин до 10 ч в случае необ-ходимости с последующим снятием группы, защищающей карбоксильную группу, обработкой кислотой. В качестве минеральной кислотыможно испольэовать, например, соляную, серную или фосфорную кислоту,в качестве сульфокислоты или сильнойкарбоновой кислоты - метансульфокислоту,толуолсульфокислоту, триФторметансульфокислоты или трифторуксусную кислоту, а в качестве кислоты по Льюису - трехфтористый бор,хлорид цинка, хлорид,олова, бромидолова, хлорид сурьмы или треххлорис- д 5тый титан.Реакцию чаще всего ведут в течение от 15 мин до 3 ч, при температуре 15-30 С. При необходимости реак-.оцию можно проводить при перемещивании или в присутствии инертного газа,например азота, аргона или углекислого газа,Типичные инертные растворителивключают как углеводород, напримергексан, циклогекаан, бензол или толуол, как галоидоуглеводород, например дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, тетрахлорметан или хларбензол,как эфир, например диэтиловый эфир,изобутиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, как сложный эфир, например этилацетат, бутилацетат или метилбензоат, как кетон, например ацетон, металэтилкетон или циклогексанон, как сульфоксид, например диме- тилсульфоксид, как нитрил, например ацетонитрил или бензонитрил, или их смеси. Растворители, у которых имеется гидроксильная группа, реагируют с исходными веществами (1), ведя к образованию побочных продуктов, но они могут использоваться в контролируемых условиях протекания, реакции.Типичными примерами таких гидроксильных растворителей являются спирт, например метанол, этанол, третбутанол или бензиловый спирт, кислота, например муравьиная, уксусная или пропионовая или их смеси.Свободная гидроксильная группа оксазолиноазетидина формулы (,11) может быть защищена заранее посредством группировки, блокирующей гидроксильную группу, которая легко удаляется в условиях реакции, например формил или тетрагидропиранил.Преимущественно 1 ч. оксазолиноазетидина (11) растворяют в смеси 5-10 ч галоидуглеводорода, например хлороформа или дихлорметана, и 0- 10 ч. эфирного растворителя, например эфира или диоксана, смешанных с 0,005-5 молярного эквивалента кислоты, например Вфирата фтористого бора, толуолсульфокислоты, сульфата меди, хлорида цинка или хлористого олова, после этого раствор выдержи,вают при температуре 10-60 С в те,чение 0,5-10 ч, что приводит к образованию соответствующего соединения (1),с выходом 50-95.Исходные вещества готовят из 6-эпипенициллин-оксидов в соответствии со следующей последовательностью. реакций25 Сн 2 РИ фАОСН 1 зМСНС =СИ 0СООсн РИ г)пью 3) Иу 0 э кстрагируют этилацетатом. Экстрактпромывают рассолом и выпаривают, Остаток промывают смесью дихлорметана иэфира, в результате этого получают15 г смеси изомеров в 3 положениидибенилметил 7 с-.бензамидо-З-метил-З-окси-детиа-оксацефамд;карбоксилата.ИК-спектр:4 м 3560, 3445,1774, 1739, 1670 см- .Эту. смесь подвергают хроматографическому разделению на колонке с Осиликагелем, деэактивированным10-ным раствором воды, Элюат, полученный при помощи смеси бенэола-этилацетата. (4 г 1), рекристаллизуют изсмеси ацетона и эфира, а затем из 15смеси ацетона и дихлорметана с образованием двух отдельных стереоизомеров,Отщепление группы, блокирующейкарбоксильную группу. 20П р и м е р 2. К раствору 960 мгдифенилметил 7 Р-бензамидо-метокси-ЗИ метил-ацетокси-детиа-оксацефамс карбоксилата в 4 мп анизола. добавляют 10 мл трифторуксуснойкислоты при ОС, после этого смесьперемешивают в течение 15 мин и выпаривают при пониженном давлении,Из смеси эфира и н-гексана образуется остаток, который твердеет ипозволяет получить 470 мг 7 Р-бензамидооГ-ЙеФокси-Заметил-З-ацетокси-детка"1-оксацефамс 6-карбоновойкислоты в виде бесцветного порошка,(70). Т. пл. 208-203 С (разложение).Аналогичным образом из соответствующих дифенилметиловых эфировготовят следующие свободные карбоновые кислоты:17-бензамидо-метокси;ЗЫ-окси-ЗР-метил-детиа-оксацефамЫРИРРЬй 000 1 г гСн сн ЯРЬсооснои(а)К раствору 512 мг соединения (а)в смеси из 10 мп бензола и 1 мл метанола добавляют 0,4 г трифенилфосФина,после этого смесь перемешиваютв течение 1,5 ч при 65 С. Остатокподвигают хроматографическому разделе ию на колонке из 30 г силикагеля, содержащего 10 воды. Элюированиебензолом, содержащим 20-80 уксусной карбоновая кислота. Т. пл. 100113 ОС7 сг-бензамидос-метокси;трифторацетокси-З-метиЛ-детиа-ок"сацефамс-карбоновая кислота.Т. пл. 108-113 С;7 Р- бензамидос-метокси-метил-детиа-оксацефам-карбоноваякислота. Т.пл. 195. в .198 С.ИК спектр: 1 мВкс 3250176617421642 см ;7 с.-бензамидо-З-хлор-хлорметил-детиа-оксацефамс-карбоноваякислота: Т.пл. 118-. 122 ОС (разложение).П р и м е р 3. К раствору 1,125 гдифенилметил 7 с;бензамидо-экзометилен-. детиа-оксацефам-карбоксилата в смеси 15 мл дихлорметана и3,5 мл анизола по,каплям добавляютраствор 625 мг хлористого алюминияв 20 мл нитрометанаЭтот процесс выполняют при перемешивании и температуре в ,20 ОС, после этого смесь продолжают перемешиватьв течение 30 минпри температуре от -10 до -20 С подсредой азота,Реакционную смесь выпивают в ледяную воду, содержащую соляную кислоту,и экстрагируют этилацетатом. Растворэкстракта, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия,после этого промывные воды подкисляют концентрированной соляной кислотой и повторно экстрагируют этилацетатом. Органический слой промываютводой, высушивают и выпаривают. Полу-чают 623 мг 7 Ы бензамидо-экзометилен-детка-оксацефама;карбоно"вой кислоты.Получение исходных соединенийПример 4.1Л,сни С0 2сн сн ОСООСНРЛ 2И)кислоты, позволяет получить 202 мгсоединения,1, К раствору 4,6 г дифенилме.тил 2-(З-бензил-оксо,б-диаза- -оксабицикло(3,2,0)гепт-ен-б-ил)- -3-метил-бутеноата в 70 мл этилацетата добавляют 3,8 мл 2,74 М раствора соляной кислоты в этилацетате и 12 мл 1,47 М раствора хлора в четыреххлористом углероде, после этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15.мин. Затем к реакционной смеси добавляют 80 мл 5-ного водного раствора тиосульФата натрия, 3,4 г бикарбоната натрия и 240 мл ацетона, и полученный общий раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Продукт выделяют посредством экстрагирования этилацетатом, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 3,33 г дифенилметил 2-(З-бензил-оксо,б-диазо- -оксабицикло(3,2,0)гепт-ен-б-ил) - -З-хлорметил-З-бутеноата, т.пл.82-83 С.2. Это вещество растворяют в 25 мл ацетона, смешивают с 3,3 г йодида натрия и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют с целью удаления ацетона и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 5-ным водным раствором тиосульфата .натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 3,0 г соответствующего йодида.3. К раствору 1,59 г остатка, полученного в соответствии с описанной процедурой, в смеси из 13 мл диметилсульфоксида и 3 мл воды добавляют 0,77 г окиси меди, после. этого смесь перемешивают в течение 1 ч при 39 С. Реакционную смесь фильтруют с целью удаления твердых частиц и экстрагируют этилацетатом. Раствор экстракта промывают водой, высушивают над сульФатом натрия и выпаривают. Получают 0,35 г дифенилметил 2-(3-бензил- -оксо,б-диаза-оксабицикло(3,2,0)- гент-ен-б-ил)-3-оксиметил-бутеноата, т.пл. 40-55 С.В табл. 1 и 2 использованы следующие сокращенияРи - фенил;Ясесг - 1-метил,2,3,4-тетразол- -5-ил; С 6 НМО -р - и-нитрофенил;С НСН -р - и-толил;С,Н 4,СМ -р - и-цианофенил;С Н 4 СВ-д - п-,хлорфенил;6Вц- с - , трет-бутил;ОАс -ацетокси,15 = между Х и 2 означает, что СН Х"О- между Х и 2 означает, чтоХ и 2 представляют эпоксиЩ 0 А - амино или замещенная аминогруппа на месте ВСОМН;Чс - вес исходного вещества;(СН)МН - пиперидин;35 -севр - температура реакции;г,с. - комнатная температура;геГ 1 цх - температура кипения собратным холодильником;Ьг - час;40 Ьч - облучениелампой;Ь или д .для 2 - наличие двойной2. 1связи в положении 2(3) или 3(4) вместо остаточной группы в положении 3.о ЮФо о о МБоол оЯоощ ФЮВ 1 яо ОнО ях ыо оо их(М Н о Я х о о о Гф о И ЮО ио ЯфЭ о д оСО о о о о о О о,о й Ф ч Их охх 1 Реб Л о С х 1 й х И И Г С ( Х "1 х"1 й 01 3 в х б Г О й Хд б СЭ ЛО С И б И СЭ сОо ЮИ хдО 333 ЙлххЯсел т 1Щ ефбб бС бО Иц 3 а Х И й 0 В г й ,О4 И 0Гл Х01 .1 йО СО ДИ И Ю в О Ио т. В в о с 1 Г 3 Г И 0 О г.е о г СЭ Е О От О От Х о Г 3 - СЭ С - о О СЭ х 33 Е о ОЭ 1Ф гъ х С 3 И й Р С 1 С 1 е" х И й ф 1 Гс х И С т 3 х й х СО б о о 33 х сх 0 т . й Й-"- СО - о с . О о 0 Ч) воо Г" ОЭ 0 Ст- в в оо С О Свт 0 ф ф га 333-1 т-л ОЭ 3 г о аО а аого С 1 4 СЧ С т 0 3 т йХ гс оС:3 СЭ ОО СС СЭ Й б СЭ И ъ.г в+ С 3а Г 1 Х О ИИ .Г 1 о01Х 3 бх х "й й х х- И г б о о ф П + -1 б й И г т"СО Г 1 Г 11 " ОЭ Гвоо ГЭ Г 1 т л о И в 3" ОЭ г- гИог лЯ хйГ 1 3 в лх Г г хо т СО ИГ 30 Х Г 1 .1й ХИ С 3 СО И Г 3 В фхх оСе С СО И г т" г 1" О О С 3 г И -О б С Га В в еь о уф С 1 ЮГ Ю 1 0 Гт-1 б Я ох И СОб + С 1 б От 0 Г Хй Г 4 Л 1 33й хо С И ОГ 1е х И Я 33 г Я г От От бгИдх+,ОфО 3 Лес 1 х Ю х л й ЮЯ хх г"1 ф б о 30 х ю Е Ф 1 ь х е 1 й 33 е ОЭ б г о е 3 Г 3 х И о О б г ОХб 1 в Е Х О гИ Гс СО Г1 хх б 3 С 3 О ь.1 ОЭ Е О 0 бб 1оц 3 Хб 1хеЛ О03 щб 3офаеб 3 Хй С 1Г г.1О ЕЦ 3лб СаеИСОлхС го ц 3 х И и г 3 Г 3 х л Р 3 Х 3 Г 3 е г 1 СО И 1 ч б 1 Д фх С 3 Л И Х О Р 3й 30 ф с ххб 3 Х0я лх егв х 03 3 Г 1 21о О х б 3 И о б 3 -Ф х Р й 30 С 1 30 х Щ о Щ Мо О б 3 К ХЕ хо И ОЭ бО Л ьб Г б 3 Хг 1 +о б О ог.1 0х б Я О Х Ю б + ф ьб О гС 3 3 Г 3 еСг Хь Ехоб 1Иф3 Г 3 1Сщ 3 ге РЛ + И О.Ф г33еь С 3 Х аС"3ооб г.03 Г 3Ц 3С.вй лД ао б3 Г 3 ф3 Г 3 гсС Л а е О 3 Г, о б 3 0 Р 1 л оо Ищ 3Р Л аоо 3 Л ф Ц 3 Гс СЛ л б 3 г л л о О Гсщ г 1 а8 ОЭ Р 1 г"1 СО 0 30 вСФ,3 е л 3 Г 3 г гщ 1ло СО б 1 о О лцо Р 1 0 сл О Ч) л л -Ф г л СМ г г л еоОЕФР гль га 1О Огщ 1 В3б 30С 3 Л Гсь о ОЭ гщ 1 лц ьщ л О С С 3 гР Гвб 1 б 1И1 Гфх 30 е"1 ое О ОЭ Ю 1. хх б 3 г 1 Я Я хх б 3 Г.б б б 3 С.3 О б 1 с +х ОЭ й СО СС 33Ю х.х б 3 .1 О И СС 3 СО с с Й 33162 а еО хб 3 Х Я И х г б 3 ц 3 лО ООЭ Хг 1 ьб ОЭ О г 1 СЪЦ 3 С + Офе С 3-б С И иг О С 3 О фйС 3 О ьО 1,33Ц 3 3=3 Х+ б 1 ОХИ 13,3 ОЭ 3 Н Ро г г 1 г 4 И С хб 1О еб 3Я хх б 3 О ее Е Ое О Д е с г1 б еСг 3л гх + г И Г 1- СО СОе Св Зьоав х л б,1 й оф г СЦ С с03Я хх б 1 гл иго щб е О 3 Г 3х Ссе г 1 + ьб Я ох Р 1 СО Гс, г ь СО ф 1 с Л 1 ео с 3 Г 3 1 щ30 С 3-1 Я б х сч ОЭ Рб 1 ь е, ОХЕ Х 3 Г 3 С 31и г. б 1 б 1 е 1 сщ гщ 1ьГ О 3 Г О г ц л л л а хЕех3 Г 313 г 3 Я3 Г 3 ОЭхг 103Гвл боЦ 3 Оь+бя гХоОЭбьО Хоь ЕХ 33=3б 1игб С е Ц Ц 3г 1 Г 0 3-1 гь 1 в а ц 3 В Р 1 1 б 0 б 1 Л еьСг Р 1 Л их ц Э л Д о С 1 13 ив Э; СГ а я л Э гщ ОЭ Я б СО Ю б 1 х г б 3 и х оло о а ХИ Дф й еД М с г Се 3 4 ф