Способ получения индентиазола

(088.8)шасо 1 гог Ьп 811 зЬ5), 691-702,ЕНИЯ ИНДЕНТ Лиса Есих Иаса Тетс Нода (53) 56) гап 54) ИАЗ 1,. А гетеро- астнос- ш-лы относитс циклити к нениям,дентиазо(СН,1-К Г- оди Изобполученсобу пол Х буспоение о осится к спо единений - к новыхения и к-(сн,-р,о исло от низший о 4;ин ил,К СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР 1 асаеси Тсуд ака Иноуе, Т ро Таноуе, К у Саита, Так о Аоки, Хиро (л)547.789.1.07 Арр 11 ей р 11 аг1. 1976, 12( СПОСОБ ПОЛУЧ Изобретение ческим соеди получению ин 1)5 С 07 0 277/60, 417/12 (417/12:С 07 Р 285/04 где Х и У - одинаковые или различныеи каждый - Н, галоид, низший С-С. -алкил, и - 0-4, К( - Н, низший С,-Салкилф КТ низший С 1-СЗ-алкил илиморфолиногруппа, Кз - Н или ацетил,или К и Кз вместе с Н(СН ) образуют группу иррола, при условии, чтопри Х = У = Р=К - Н К 2 не можетбыть алкилом или при Х = У - галоид,К - морфолин, К з - Н К, - не можетбыть .Н, или при Х - Н, 7 - 6-С 1 или7 Р, К - Н, К - морфолин К не может быть алкилом, или при Х = У= К- Н, К - морфолин К не может1быть алкилом, которые могут найтиприменение в качестве противоязвенных препаратов. Цель изобретения -разработка способа получения болееактивных еоединений. Получение ведутреакцией соответствующего бромзамешенного инданона с замешенным производным тиомочевины при 20-120 С вотечение 1-24 ч. 4 табл.,наковые или различные ждый обозначает водо галоид,низший С-С1 28 7-С 1 4 Н -1 О 3180, 610, 14501250, 115, 790 129 Н Т а б л и ц а 4 Испытуемое соединение по примеруСтепеньингибированияязвы,11(дихлоргидрат) 1(соль с малеиновой кислотой)2759617474 (дихлоргидрат)7583 (дихлоргидрат)92 Контрольное лекарство "Нойер"64(дигидрохлорид) бб(дигидрохлорид)6871(дигидрохлорид)72(дигидрохлорид) 80(дигидрохлорид) 82(дигидрохлорид) 84(дигидрохлорид) 87(дигидрохлорид) 96(дигидрохлорид)103 89,0 94,1 89,5 93,5 79,0 85,0 90,0 93,6 95,3о 85,0 83,4 81,595,393,676,3о 2,983,993,4ЯИ77,181,183,488,1 Составитель Н.ГозаловаТехред М.Ходанич Корректор О.Кравцова Редактор О,Головач Тираж 325 Подписное Заказ 3627 ВНИИНИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5или К и К вместе с 11(СН),образуют группу пирролапри условии, чтопри Х = У = К = К = Н К не можетзбыть алкилом, или при Х = У - галоид, К - морфолин, К = Н К неможет быть водород, или при Х - Н,У - 6-С 1 или 7-Р, К - Н К - морфолин К не может быть алкилом, илипри Х = У = К - Н, К - морфолинК не может быть алкилом, которыемогут найти применение в качествепротивоязвенных препаратов,10 Цель изобретения - изыскание новых 15 ,соединений указанной Формулы, обладаю;щих более высоким противоязвенным действием.П р и м е р 1. К 40 мл этанола добавляют 3,5 г -бром-Втор-ин данона и 3,1 г 11-(3-морфолинопропил) тиомочевины, полученную смесь кипятят 10 мин и перемешивают 24 ч,при комнатной температуре с осаждением кристаллов, которые собирают фильт рованием, Отфильтрованные кристаллы промывают этанолом, сушат, переносятв 40 мл 5%-ного водного раствораБаОН экстрагируют этилацетатом,промывают водой, сушат, перегоняют припониженном давлении, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетат-изопропиловый эфир с получением ,в результате 3,9 г 2-(3-морЬолинопропил)амино-.б-фторН-индено 1,2-63тиазола. Полученное соединение имееттемпературу плавления 113-115 С и даоет следующий результат анализа:Найдено,%: С 61,00; Н 6,04;14 12,47. 40СН 11 ОРБВычислено,% С 61 241 Н 6 04 ф1 1,60.П р и м е р 2. В 50 мл 0,1 н. раствора НС 1 растворяют 3 г 2-(3-морфолинопропил)амино-б-ВторН-индено 1,2 йтиазола, оставляют на 3 дня прикомнатной температуре, слабо подшелачивают 5%-ным водным раствором КОН,экстрагируют хлороформом, промывают 0водой, растворитель отгоняют при по-ниженном давлении, остаток выделяюти очищают колоночной хроматографиейна силикагеле с применением для вымывания смеси, состоящеч из хлоро 55форма, метанола и водного аммиака в/соотношении 10:1;0,1, с получениемв результате таутомера (1 г) сле,цующей формулы: Полученное соединение обладаеттакже следующими показателями,ИК-спектр (КВг), см :32701 1600;1485; 1250; 1115; 1065; 860; 755.ЯМР-.спектр (ЭМСО-д) , млн1,59 (к,2 Н), 2,24 (т, 4 Н), 2,28(т, ЗН), 3,54 (т, 4 Н),4,15 (дв, д,1 Н), 6,98 (дв. д, 1 Н), 7,03 (тр.д,1 Н), 7,35 (дв, д, 1 Н).П р и м е р ы 3-122. Соединенияполучены пометодике примера 1 (формула Та).Значения заместителеи соединениии их температуры плавления приведены в табл.1 и 2.П р .и м е р ы 123-129. Соединения синтезированы по методике приме-.ра 2 (формула 1 Ь) .Значения заместителей в соединениях и результаты инфракрасной спектрографии приведены в табл.З.Фармакологические испытания,В испытаниях использованы крысылинии Вистар весом примерно 200 г(самцы), образующие группы в 9-10 жи-вотных и не получивших ни воды, ни пищи за 24 ч до испытаний. Каждое испытуемое соединение вводилось в количестве 50 мг/кг, а используемое длясравнения лекарство "Нойер" производство Дайичи Фармацетикл Ко., Лтд, активный компонент - центраксат в количестве 300 мг/кг. Каждое испытуемоесоединение вводилось перорально каждой крысе первой группы, а сравниваемое лекарство вводилось каждой крысевторой группы за 1 ч до пероральноговведения каждой крысе 1 мл чистогоэтанола. Спустя 1 ч каждую крысуумерщвляют путем обескровливания, ихжелудки фиксируют 30 мин в 10 мл70%-ного этанола. Третьей группе крыс .дают 0,5%-ный раствор трагаканта.Невооруженным глазом определяют длину язв, после чего у испытуемых 1 руппкрыс выявляют соответствующую степеньингибирования по сравнению с третьейгруппой.Как испытуемые соединения, так исравниваемое соединение применяют виспытаниях в виде суспензии или раст