Способ получения метиловых эфиров 2-гетарил-3 метоксиакриловой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСИИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСГ 1 У БЛИК 5 08, 231/14, 233/66,(51 07 Э 49/10 КОМИТЕТОТКРЫТИЯМ ГОСУДАРСТВЕННЫПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ СССР Е ИЗОБРЕТЕНИ ОПИС ПАТЕНТ(72) Пол де Фр Снелл, Джон Ма мент и Вивьен (53) 547. 741. 7 (088. 8)(56) Общая орг ред, Р. Бартон, 1982, т. 2, с. йн, Брай тин Клау Кен Кевин Бьюнтони (СВ,)(57) Изличе скилучения3-метокпа Форм СОБ ПОЛУЧЕНИЯТАРИЛ-МЕТОКСИ ретение касае соединений, вметиловых эфиро акриловой кисл А 1-С 1 СОСН ,ся гетероцикастности по 2-г ет арилты формулы 1 де А - групЯ 1 И,Л где К = Н СИ, фенилэтил, ГЕ-фенилэтилен, фенилтио, пиридилтио, формил С -апкилкарбонил 1 он может быть замешен С 13, С,-алкоксикарбонил он может быть замещен С 13, аллилоксикарбонил, фенилацетил, метоксикарбонилпропионил, этоксикарбонилацетил, фе- . нилпропионил, метоксалил, этоксалил, С, -алкил- или диалкиламинокарбонил, фениламинокарбонил, бензоил; 1.он может быть моно- или дизамещен Р, С 1, С-алкилом, С 1 -алкоксилом или карбоксилом 1, пиридилкарбонилон может быть замешен С 11, тианилкарбонил, фурилкарбонил, феноксикарбонил, феноксиметилкарбонил или бензилоксикарбонил Г. =Н, фенилацетил или бензоил; Р. =Н, СИЗ, метоксикарбонил, р один или два С 1; Р.,=с -алкил, бензоил 1 он может бытьмоно- или дизамещен Г, С 1, СЕз или метоксилом 1 или тиенилкарбонил; Г.=Е 1-фенилэте- С нил он может быть замешен С 13; В= фенил или Е -фенилэтенил, которые Е обладают фунгицидным действием. Цель фффф изобретения - создание новых актив- ДЬ ных соединений укаэанного класса. ОО Синтез их ведут реакцией соединенияформулы П НС-СН=СЕА 3-ССОЗ-ОС 1:.З, где (д А - см. выше, или его соли щелочного металла с диметилсульфатом или метил- ф галогенидом в органическом инертном растворителе, причем при использовании соединения формулы 11 в свободном виде процесс ведут в присутствии основания. Новые соединения проявляют фунгицидную активность в отношении патогенных микроорганизмов, пара- ( ф зитирующих на пшенице, ячмене, яблоне, рисе, земпяном орехе, винограде и томатах, а также некоторые из них активны в отношении грибов. 8 табл.: ние фунгицидная активность 1 Землянойорех Виноград Томаты Пшеница . Ячмень Яблоня Рис 4 4 3 4 4 0 0 4 4 3 0 3 3 0 3 3 3 2 4 0 4 4 0 4 0 4 4 3 4 3 4 4 4 4 4 Т абл ц а б СоединеПатогенный организм (сельскохозяйственная культура) ние Пшеница Ячмень Яблоня Рис Земляной Виноград Помиорех доры 4 0 0 4 0 2 3 0 3 4 О 0 0 4 4 4 4 4 4 0 О 4 0 Э 4 4 О 4 0 59 60 62 66 67 69 74 75 76 77 80 81 83 84 86 88 89 90 92 93 94 95 96 97 98 99 100 .1 01 02 103 04 105 06 107 108 4 4 4 О О 3 О 4 О, 4 4 4 О 4 О 4 3 О 4 3 4 4 3 3 4 -7 3.0 О 0 0 О Э 3 3 О 1 4 2 4 Э О 4 О 4 0 0 3 4 4 3 О.4 4 4 4 4 4 0 3 3 1 2 О 2 3 О 3 Э 2 4 2 0 4 4 4 4 Э 3 Э 0 0 4 2 4 3 О 2 3 О О О 0 О О О О О 0 О О О О Э О О Э О О 0 О Э 0 О 420 1482524 19 Продолжение табл,61 ультура)с иногра Ганнзм (сельскохоэяйствен мень емпяной Врек д 0 0 О 0 4 1 4 абли Патогенный организм (сельскохозяйственная культура) Соединеиеабл. 3 Пшеница Ячмень 1 оия Рис Арахис Виноград Томаты 0 0 0 0 4 Табл Сс а Рс С Рр мербл С 4 4 4 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 и е. 9 - влияние иа рост отсутствует, 2 - частичное подавление роста грибов 4 - полное подавление роста грибов. Приме Составитель И.Бочаровайцева Техред д,Сердюкова Корректор С.Шекм едактор Заказ 2703/58 Тираж. 352 ПодписноеВИИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СС113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г,у улГагарина 5579В 2851 0 2 4 2 4 4 Ф2 2 22 4руют в ДМФ (30 мл) в атмосфере азота.К нему добавляют по каплям при комнатной температуре метил(2-стирилпиррол-ил) ацетат (1,6 г, 0,0066 моль)и метилформиат (8,2 мл, 0,13 моль) в5ДМФ (10 мл), Через 4 ч смесь выливают в 200 мл насыщенного бикарбонатанатрия, экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х"100 мл), затем водный слойнейтрализуют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют снова диэтиловым эфиром (2 100 мл 7. Данноевещество промывается солевым раствором, сушится и упаривается, даваяметил 3-гидрокси- (Е)-2-стирилпиррол-ил 1 акрилат (2,0 г) в видеоранжево-желтого масла, Данное вещество использовалось в следующей реакции без дополнительной очистки. 20К перемешиваемой суспензии карбоната калия (1,8 г, 0,013 моль) в ДМФ(50 мл) добавляют по каппям метил3-гидрокси- (Е)-2-стириппирролил/акрилат) 5(2,0 г, 0,0074 моль) в 25ДМФ (20 мл). После перемешивания втечение 2 ч при комнатной температуре добавляется по каплям диметилсульфат (0,63 мл, 0,0067 моль) (слегкаэкзотермическая, реакция). Смесь перемешивают в течение 16 ч, затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагчруютдиэтиловым эфиром (2 100 мл). Экстракты промывают солевым раствором,35сушат и упаривают при пониженномдавлении, давая вязкое оранжевое масло, Очистка с помощью хроматографиина колонке с использованием силикагеля со смесью диэтилового эфира ибензина 60-80 О (1:1) в качестве элюента дает целевое соединение (700 мг,37 выход) в виде бледно-желтоготвердого вещества, плавящегося при126-128 ОС,П р и м е р 2. (2)-Метил-метокси-(2-бензоилпиррол-ил)акрилата(40 мл) и по каплям при перемешиваниипри комнатной температуре добавляют2-бензоилпиррол (10 г, 0,058 моль) вДМФ (10 мл). Смесь оставляют на 16 ч,затем охлаждают до 0 С, при этом добавляют по каплям метилбромацетат(50 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2100 мл). Экстракты промывают солевым раствором (2 х 75 мл); сушат и упаривают, давая метил(2-бензоил-пиррол-ип)ацетат (12,6 г,897) в виде коричневого масла, которое кристаллизуется при стоянии.Гидрид натрия (1,44 г, 557. в масле, 0,033 моль) промывают бензином 60 - 80 и суспендируют в ДМФ (15 мл), К смеси по каплям при комнатной температуре добавляют метил(2.-бензоилпиррол-ил)ацетат (4,0 г,0,0165 моль) в ДМФ (15 мл) и метилформи,зт (20,3 мп, 0,33 моль). Через 4 ч смесь выливают в 200 мл 107 карбоната калия, промывают диэтиловым эфиром (2 "100 мл), затем водная фаза нейтрализуется концентрированной соляной кислотой и ,экстрагируется диэтиловым эфиром (200 мл). Эти экстракты промывают солевым раствором, сушат и упаривают, давая метил-гидрокси-(2-бензоилпиррол-ил)акрилат (3,86 г,863) в виде белого кристаллического твердого вещества, главящегося при 12- 113 С.К перемешиваемой суспензии карбоната калия (5,0 г, 0,03; моль) в ДМФ (50 ьш) добавляют по каплям метил 3-гидракси-(2-бензоилпиррол-ил ) акрилат (5,0 г, 0,0185 моль) в ДМФ (10 мл). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре.по каплям добавляют диметилсульфат (1,75 мл, 0,0185 моль) (слегка экзотермическая реакция). Данную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром (2100 мл). Экстракты промывают солевым раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении, давая вязкое оранжевое масло, Очистка с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента этилацетата дает целевое соединение (3,7 г, 707) в виде белого кристаллическогО твердого вещества, плавящегося при 78- 79 С.П р и м е, р 3. (2)-Метил-метокси-(5-фенил,2,4-триазол-ил) акрилата (соединение 1, табл. 5).п- (Диметиламино)метилен 1 бензамид (2,0 г, 0,011 моль) и гидрохлоридная соль ацетата метилгидразина (1,9 г, 0,011 моль) подогревают в уксусной524 6 5 1482 кислоте при 90 фС н течение 1,5 ч. Уксусная кислота упаривается при пониженном давлении, и остаток нейтрализуется насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем экстраги 5 руют в хлороформ (2 х 100 мл), промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении, давая метил (5- фенил- 2,4-триазол"1-ил) ацетат в виде светлого масла (2,3 г, 96 ).Гибрид натрия (0,88 г, 0,018 моль, 503 дисперсия в масле) промывают сухим бензином 40-60 и суспендируют в ДМФ (15 мл). При комнатной температуре, при перемешивании на протяжении 10 мин добавляют смесь метил (5-фенил,2,4-триазол-ил)ацетата (2,0 г, 0,009 моль) и метилформиата (11,4 мл, 0,18 моль) в ДМФ (15 ип). 20 Через 2 ч добавляют водный карбонат калия (200 мл, 10 ) и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х :"100 мл)," затем водный слой нейтралиФзуют концентрированной соляной кисло : той, а затем экстрагируют этилацета" том (3 150 мл ). Этилацетатный экстракт промывают солевым раствором исушат, затем упаривают при пониженном давлении давая метил 3-гидрокси- З 0 2-(5-фенил,2,4-триазол"ил)акрилат (2,2 г) в виде желтого масла.К перемешиваемой суспензии карбоната калия (2,6 г, 0,018 моль) в ДМФ (25 мл) добавляют по каплям метил Э-гидрокси- (5-фенил,2, 4" триазол 351-ил)акрилат (2,2 г, 0,009 моль) в ДМФ (1 О мп). После перемешивания вФтечение 1,5 ч при комнатной темпера" туре добавляют диметилсульфат (0,87 мл, 0,009 моль) (легкая экзотермия). Данную смесь перемешивают в течение Э ч, затем выпивают в воду (150 мл) и экстрагируют этил-ацетатом(375 мл). Экстракты промывают соле 45 вым раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении, давая чистое масло. Очистка с помощью хроматографии на колонкеиз силикагеля с использованием в качестве элюента этилацетата дает целевое соединение (1,5 г, 64 ) в виде чистого масла,П р и м е р 4. (2)-Метил-метокси-(пиррол-ил)акрилата (соединение 55, табл, 1).Раствор хлористоводородной соли сложного меткпового эфира глицина (6,30 г) и ацетата капия (8,00 г) в воде (10 мл) добавляют к ледяной ук Э сусной кислоте (50 мл). Полученную в результате смесь нагревают до кипения с обратным холодильником, в виде одной порции добавляют 2,5-диметокситетрагидрофуран ( 6,60 г) и нагревание при кипячении с обратным холодильником продолжают в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат, концентрируют при пониженном давлении и перегоняют при 125 С и давлении приблизительно 15 торр с использованием аппарата для молекулярной перегонки, давая метил пиррол-ил-ацетат (2,62 г, 38 выход) в виде бесцветной жидкости, ИК спектр (пленка) 1750 см- .Раствор метил пиррол-ил-ацетата (2,00 г) в метилформиате (4,4 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензия гидрида натрия (0,38 г) в сухом толуоле (10 мп), охлажденной на ледяной бане. Смесь подогревают до комнатной температуры, добавляют 2 капли сухого метанола (бурное вы-. деление газа) и смесь медленно нагревают до 50 С, после чего смесь становится сначала светлой, затем отлагается густое не совсем белое твердое вещество. Смесь нагревают при 50 С в течение 30 мин, охлаждают и разбавляют эфиром. Твердое ве.щество отфильтровывают, промывают эфиром и частично сушат, давая белое твердое вещество (3,12 г), ИК спектр (пленка). 1665, 1640 см . Метнлиодид (0,93 мл) в виде одной порции добавляют к перемешиваемой суспензии дан-. ного твердого вещества в ДМФ (20 мп). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. .Экстракты промывают водой, сушат и концентрируют, давая белое твердое вещество (2,35 г), которое растирают с бензином и сушат, давая целевое соединение (1,73 г, ббвыход) ввиде белого твердого вещества, точка плавления 88-89 фС, ИК спектр (нуйол) 1700, 1635 см , спектр ПМР (СДС 1 ): 3,77 (ЭН, синглет), 3,9 1 (ЭН, синглет), 6,26 (2 Н, триплет, Л 5 .Гц), 6,69 (2 Н, триплет, Л 5 Гц), 7,51 (1 Н, синглет).В табл. 1 представлены производные пиррола, в табл. 2 - производные имидазола, в табл. Э - производные1482524 Проведены также следующие испытания.0 Испытуемые соединения готовили вшаровой мельнице с водным дисперсолом,Т или в виде растворов в ацетоне илиацетон в этано. Их разбавляли до100 млн долей водой и аликвоты по2,5 мл вносили в чашки Петри. Аликвоты дополнительно разбавляли до25 млн долей (активного компонента )картофельным агаром с декстрозой,Чаши засевали патогенными грибами,используя либо суспензию спор или мицелиальную массу, и затем выдерживают при соответствующих температурах( 9-25 С ). Контроль роста проводиличерез два дня, используя индексы 0,225 или 4. Результаты испытаний приведены в табл. 8. (Ся - С 1 айоярогтцщБрпаегоярегщцщ, Рр - Рц 11 ц 1 а 1 та Рц 1- 1 ц 1 цпя, Аг - А 1 гегпагта Тепц 1 я, АпАярегцд 11 ця Бддег, Тч - ТттсЬойегщаЯгоде, Рд - Рептст 11 тцщ Птдтгагцщ,Сщ - Со 11 еготг 1 сЬцщ Мовы.-., Вс - ВогГугдя Стпетеа, Рс - Рцяат 1 цщ Сц 1 щогцщ, Сс - СеоггдсЬцщ Сапдтдцщ, Ча -Чегг 1 сд 111.цщ А 1 Ьо-Атгцщ, Рс - РЬугорпгпога Стппащопп, Сс - Со 11 егоггсЬцщ35СойГеапцщ, СЬ - Ряецоосегсояроге 11 аЕегроггтсЬотйея, СЬСегсоярота Вег 1 со 1 а, Бп - Бергог 1 а 1 ойогцщ).Таким образом, данный способ позволяет получать новые метиловые эфиры 2-гетарил- метоксиакриловой кислоты, обладающие фунгицидной активностью,Формула изобретения Борьбу с зоболеванием регистрируют по следующей шкале; 4 = отсутствие5 заболевания; 3 = следы - 57. заболевания от необработанных растений; 26-257. заболевания от необработанных растений; 1 = 26-5597 заболевания Ъ -ИАИ1 ЯБпираэола, в табл, 4 - производные 1,2,4-триазола, полученные по предлагаемому способу.Соединения 1 испытывались против .множества грибковых заболеваний листвы растений.Применяемая технология следующая.Растения выращивают в компосте для горшков в минигоршках диаметром 4 см.Испытываемые соединения преобразовывают в препаративные формы или с помощью измельчения бусинками с водным дисперзолем Т или в виде раствора в ацетоне или смеси ацетон/этанол, который разбавляют до требуемой концентрации непосредственно перед использованием. От заболеваний листвы препаративные формы (100 част./млн активного ингредиента ) распыляют на листву и применяют к корням растений в почве, Опрыскивающие препараты ( спреп) применяют для максимального удерживания и корни дренируют до конечной концентрации эквивалентной приблизительна 40 млн. дол.активн. ингр./сухую почву. Когда опрыскиваю - щие препараты применяют по отношению к хлебным злакам, добавляют Твин 20 для достижения окончательиой концент. - трации 0057.В случае большинства испытаний соединение применялось по отношению к почве (корням) и к листве (при опрыскивании) за один или два дня до заражения растения болезнью. Исклю чение составляет испытание с ячменем, при котором растения инокулировапись болезнетворными.организмами за 24 ч до обработкиПатогенные организмы, паразитирующие на листве, применяют путем опрыскивания в виде суспензии спор листьев испытываемых растенийПосле инокулирования растения помещают в соответствующие условия окружающей среды для обеспечения возможности проникновения инфекции, а затем инкубируют до тех пор, пока заболевание не готово для оценки. Период между инокуляцией и оценкой варьируется от 4 до 14 дн. в зависимости от заболеваний и окружающей среды. от необработанных растений; 0 " 601007 заболевания от необработанныхрастений; - = испытаний не проводились. Результаты испытаний представлены в табл. 5 - 7. Способ получения метиловых эфиров2-гетарил-метоксиакриловой кислотыобщей формулы 50Н 30-1-Н=1(.ООСН 3(Е)-фенилэтенил, фенилтио,пиридилтио, формил, С-С - валкилкарбонил, незамещенныйили замещенный хлором,С 1-С. -5алкоксикарбонил, неэ амещенныйили замещенный хлором, аллилоксикарбонил, фенилацетил,метоксикарбонилпропионил,этоксикарбонилацетил, фенилпропионил, метоксалил, этоксалил, С,-С-алкил- или диалкиламинокарбонил, фениламинокарбонил, бензоил, незаме-. 15щенный или моно- или дизамещенный фтором, хлором,С 1-С"алкилом, С-С-алкоксиломили карбоксилом, пиридилкарбонил, незамещенный или замещенный хлором, тиенилкарбонил, фурилкарбонил, феноксикарбонил, феноксиметилкарбонил или бензилоксикарбонил;водород, фенилацетил или бензоил;водород, метил, метоксикарбонил, один или два хлора;С 1-С-алкил, бензоил, незамещенной или моно-, или дизаме" З 0щенный фтором, хлором, метилом ипи метоксилом, или тиенилкарбонил;(Е)-фенилэтенил, незамещенныйили замещенный хлором; 10К " фенил или (Е)-фенилэтенил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулыАНО - СН = С - СООСН (и) где А имеет укаэанные значения, или его соль. щелочного металла подвергают взаимодействию с диметилсульфатом или метилгалогенидом в органическом инертном растворителе, причем при использовании соединения общей формулы И в свободном виде процесс ведут в присутствии основания. Приоритет по признакам:18.06.85 при К 1 - циано, фенилэтил, (Е)-фенилэтенил, или фениламинокарбонил, К - (Е)-фенилэтенил, неэамещенный или замещенный хлором.17.04,86 при В, - С,-С-алкилкарбонил, незамещенный или замещенный хлором, бенэонл, незамещенный или моно-, или дизамещенный фтором, хлором, С,-С-алкил, С -С-алкоксилом или карбоксилом, пиридинкарбонил, тиенилкарбонил, фурилкарбонил, феноксикарбонил, феноксиметнлкарбонил или бенэилоксикарбонил, Р. - метил илн метоксикарбонил, Е- С,-С -алкил, бензоил, незамещенный или моно- ипи дизамещенный фтором, хлором, метилом ипи метоксилом или тиенокарбонил, 5 Фенил или (Е) фенилэтенилгТаблица 1И 2 3 75 С, Н,СО76 СНО77 Сн СО78 Н79 С.,НОСОСН,СО80 С 1 СН СН СН СО81 2-НООСС 11 СО82 -СНОСОСО83 С 1 СНСО84 СН,СО85 С Н ОСОСО86 С Н ОСОСО87 н88 СН СНСН СО89 (СН ) СНСН Со90 сн Рсосн,сн,со91.192 СН 5 СНСН СО93 3-ГС КСО94 3-СНС Нд СО95 (СН).,СНСН ОСО96 СЕ 1 СН СО97 Н98 С Н СО99 С Н,ЫНСО100 С НОСО101 С 1. ИНСО102 (С 1.) СО03 нС 1 СНОСО104 СНОСО105106 СС 1 СН ОСО107 4 Сьн 41 СО108 С НОСО 5-С 1Н Н Н Н СН СО Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н СН ОСОСН СН СО Н Н Н Н Н Н Н5-СН5-Сн,Н Н Н Н Н Н НН Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Таблица 2 бли а О.,оединеие ицидная акти Землянойорех е 1 2 3 4 4 4 4 3 0 4 4 10 1.1 12 0 4 4 0 4 4 4 4 4 20 0 0 0 0 4 36 38 40 3 0 4 0 4 4 4 0 4 4 43 45 54 0 0 56 4 4 Пш9 20 21 22 23 24 25 26 27 ца Ячмень Ябло л., Изомер иноград Томат