Способ получения простых и сложных эфиров n-бензил пипередил-2-арилкарбинолов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПАТЕ атента-висим ы 0737 влево О 8, Х,19 риорите Комитет по еиий и открыти вете Министров о 1 60, Бюллетеньа опубликования описания 27,7111,1971 публнкован цы Робер Авторйобретения Ин Общество хими(ЖУЧНИЯ ПРОСТЫХ И СЛ(ЕНЫХ ЭФИРБЕНЭИЛПИПЕРИДИЛ-АРИЛКАРБИНОЕОВ общей Формулы: Предложен сп соедин по 8; Аъ фенильн вод т найти пршенение в качеств птического средства, Эти соединения содержат 2 ых атома углерода и поэтому могут с овать в двух ствреоизомерных формах:трео-. и эритро:, притом как ний. матов, так и оптически активных соедин Соке Советскик Социалистических Республикерода. Указанн Вост) Мйрель Нк 1 Франпи тданнзя ских 333,4-Диметоксифенил-(пиперидил)-метанол, использован -иый в эритро-форме в примере 13 а ь виде смеси эритро- и трео-форм в примере 14, может быть приготовлен следующим образом.В течение 20 час нагревают раствор 1,024 г вератрового альдегида (т.кип. 1 ч 5 -146 С / О,ви) и 151 г пиколиновой кислоты в 620 мл и-Иимола. Органическую фазу экстрагируют сначала 300 мл шестикормальной соляной кислоты, затем 5 раз по 100 мл этой же кислоты. Кислотную вытяжку промывают эфиром, подщелачгтвают десятинормальным раствором едкого натраи экстрагируют сначала эфиром, затем хлороформом. Эфирныеи хлороформыые вытяжки объединяют, выпаривают растворительи к сухому остатку добавляют 500 мл этилового спирта. Затем подкисляют этот раствор 250 мл 17 М-ного раствора хлористюго водорода в эфире и добавляют 750 мл эфира. Путем фильтрации можно отделить 83 г сырого хлоргидрата 3,4-диметоксифенил(ниридил)-метанола с т.пл, 159-161 С.Основание, выделенное из 70 г этого сырого хлоргидрата,растворяют в 700 мл уксусной кислоты,гидрируют в присутствии платины Адамса обычным способом и получают 60 г 3,4-диметоксифенил-(пиперидил)-метанола в виде сырой смесиэритро- и трео-форм основания,Эту смесь растворяют в 300 мл этилового спирта, подкисляют 50 мл 170-ного раствора хлористого водорода в эяре и добавляют 10 мл аФира. Хлоргидрат 3,4-диметоксифенил-(пиперидил-)-метанола в эритро-форме плохо растворимы в этих условиях и выпадает в виде осадка. Фильтрация дает 44 г хлоргидрата, плавящегося при 204-205 С,после дерекристаллизации из смеси 3 частей этанола и 2 частей эфира. Путемподщелачивавиа мдного ратвра И з этоге хлоргидратв и экстрами хаориеа амат еавзавае, а аеаю эратрефорву, 3,4-виаетеиоаФевил-(аииералвл)-аетевола з величеотве 13 г о теаиератрров илезиеваа П 3-115 оС.Способ получения аростих и слоаннх Эфиров ф -бенэилдиаеридил-арилеарбииолоз в их трео- и еритро-форме в видеоптически активного или рюемического соединения, о т л и ч аю щ и й с я тем, что, в целях получения аналеатичвского средсва, арилпиперидил-карбинолы в соответствующей Форме подвергают бвнзилированию и дальнейшему превращению их в простыеили сложные эфиры или их хлоргидраты известными приемами.11.н,.лр1,"Изменения дыхательного дебита а доза (мг/кг внутривенно),и которой начальный дыхательный дебит увеличивается на 100(Яоо), колеблются в зависимости от хаоактера ааместителя Я,а его положения в бензольном ядре.При терапевтическом применении эти соединения, рацемические или оптически активные, используются главным обраеом в виде оснований или нетоксических солей, например хлоргидрата, сульфата, цитрата, тартрата или оксилата.Эти новые производные Ф-бензилпиперидвл-арилкарбинолов получают путем бензилирования (по классическим методам)соединений общей формулы:в трео- или эритро- форме, в виде рацемата или оптическиактивного соединения, Для выполнения этого процесса можно обработать соединение формулы П бензилгалогенидом,Если А должен представлять собой аляильний или ацильный радикал, то новые соединения могут быть получены эфиризацией или этериикацие И .У -бензилпиперидил-фенилметанолов формулы 1 (где Я - атом водорода) по классическим методам. Если Я, должен представлять собойалкил,то для выполнения этого процесса можно, например, обработать 31 в .бензилпиперидил-Фенилметанол алкилсульфатом в присутствии амида натрия; если Я, должен быть ацвлом, можно исходить из того же 3/ -бензилпиперидил-фенилметанола и действовать на него ангидридом кислоты СООН.П р и м е р 1. К раствору 28,6 г фенил,.(пиперидиа-,.2)- метанола в эритро-форме в 200 мл або.бензола добавляют при перемешивинии 9,5 г хлористого бензила и нагревают реакционную массу 5,5 час с обратним холодильником, После охлаждения и фильтрации бензольный раствор трижды промывают водой (по 50 мл), сушат над безводным сернокислым натрием и выпаривают растворитель на водяной бане при остаточном давлении 20 мм рт,ст, Остаточное масло перегоняют в вакууме и получают 12,3 г фенил-Ц-бензилпиперидил)-метанола в эритро.- форме с температурой кипения 18 Ь/1 мм, К раствору 4 г этого соединения в 125 мл эфира приливают 7 мл 15 -ного раствора хлористого водорода в эфире, Выпавший осадок перекристаллизовывают из 200 мл смеси 95 Я метилзтилкетона и Я изопропилового спирта, отсасывают в вакууме, промывают эфиром и сушат. Таким образом, получают 3,17 г хлоргидрата фенил-(1-бензилдиперидил)-метанола с т.пл. 222.Исходный фенил-(пиперидил)-метанол в эритро-формеполучают следующим образом.785,4 г 2-бензоилпиридина, растворенного в 5 л уксусной кислоты, гидрируют при атмосферном давлении и температуре 25 С в присутствии 40 г предварительно гидрированной платины Адамса. Отфильтровывают катализатор и выпаривают уксусную кислоту в вакууме на водяной бане. Остаток растворяют в 7 л воды и подщелачивают постепенной добавкой 2 л раствора ерого натра (уд.вес 1,33) при перемешивании и внешнем охлаждении. Выпавший осадок отфильтровывают на нутч-фильтре и обильно промывают водой. После сушки аолрчают 781 г основания, плавящегося при 158 оС 4,Это основание, растворенное в этиловом спирте очищаютиутем превращения его вхлоргидрат действием раствора хлористого водорода в этиловомспирте. Полученный хлоргидрат плавится при 195-200 оС. Путемперекристаллизации из смеси спирта с эфиром удается повыситьтемпературу плавления до 202-203 фС. Из хлоргидрата мознорегенерировать основание, которое плавится при 141-142 оС,П р и м е р 2. Раствор 66,3 г 4-метоксифенил-(пиперидил)-метанола в трео-форме с т,пл. 180 С (т.пл. хлоргидрата 153-155 С), 1,32 г йодистого калия и 19 г хлористогобензила в 1,4 л абсолютного спирта кипятят в течение 24 час.После выпаривания растворителя остаток растворяют в 0,8 лкипящего бензола. После Фильтрации, промывки водой и выпаривания,бензольной фазы досуха перекристаллизовывают полученный остаток из 150 мл циклогексана. Таким образом, получают39,6 г (4-метоксифенил)-(1 -бензилпиперидил)-метанола втрео-форме с т.пл. 94,5-95,5 С. Путем добавки к растворуооснования в циклогексане раствора хлористого водорода вэфире можно получить хлоргидрат, которнй после перекристаллизации из воды превращавтся в гидратную форму, плавящуюсяпри 94-96 С,П р и м е р 3. Раствор 5 г 3,4-метилендиоксифенил(пиперидил)-метанола в трео-форме с т.иип. 145 С (т.пл. хлоргидрата 190-192 С), 3,5 г йодистого калия и 2,7 г хлористого бензила в 100 мл этанола кипятят в течение 24 час. После выпаривания спирта и растворения остатка в 60 мл кипящего бензола отфильтровывают 9 г осадка, из которого после растворения в воде, подщелачивания, экстрагированияФхлороформом и Вопаразаииа выоущенной хжороформной Фаэв Жоауха, получают 4,2 г 3,4-метилендвокоифевил-(1 -бевэилшаераЮл 12 )-метанола з трео-форме. Пвае йерекритаалиэацйв иэ гексава это ооедияенже плавжеа арж ЭбоС. Хлоргидрат, перекраотазлнэованннй нв водн, ннавнтон прн 218-219:П р и м е р 4. Нагревают совместно 6 г Ф-этокоифенил(пиперидил)-метанола В трео-форме с т.пл. 157-1% С,о 4,3 г йодистого калия и 3,2 г хлористого бевеила В 150 млэтанола,Далее обрабатывают по методике примера 3 и получают54 г 4 этоксифенил (1 бензилпиперидил 2) метанола в треоформе. Хлоргидрат, получаемый путем растворения 5,4 г этого18 мл нормелвной кипжей соляной кислоты, образует гидратное производное, плавящееся после перекристаллизации из воды при 71-73 оС.П р и м е р 5. Раствор 15 г (3,4-метилендиоксифенил(-пиперидил)-метанола в эритро-Форме (т.пл.хлоргидрата190 С) 10 б г йодистОго келиЯ и 8 г хлористого бензила В250 мл этилового спирта кипятят в течение 24 час. Далееобрабатывают по методике примера 3 и получают 17 г 3,4-метилеядиоксифенил-(1-бензилпиперидил)-метанола в эритроформе, Хлоргидрат, полученный действием раствора хлористоговодорода в эфире иа раствор основания в этом ае растворителе,плавится после перекристаллизации из воды при 227-228 С.оИсходный 3,4-метилендиоксифенил-(пиперидил)-метанолполучают по методике примера 1 гидрированием 3,4-метиленджоксифвнил-(пиперидл)-метанола (т.пл. 71 С) в присут 1 оствии платины Адамса в виде смеси обеих форм, эритро- итрео- с тапл. 134-135 оС.Такой зе продукт моает быть получеж гидрированием3,4-метилендиоксибензоилпиридина с т.нл. 139 С и т.пл,Опикрата 177-178 С при. тех же условиях.30 г снеси оснований с т.пл. 134-135 Ърастворявт в150 мл этилового спирта, подкисляют 36 мл 3,85 в. растворахлористого водорода в эфире и приливают 900 мл эфира. Приэтом выпадает плохо растворимая эритро-форма 3,4-метилендиоксифенил-(пиперидил)-метанола. Таким образом, можноЛ.отделить фильтрацией 28,5 г лоргидрата этого соединения, т.пл. 190 С (соответствующее основание плавится при 234-235 С),П р и м е р 6, Из 100 г фенил-(пиперидил)-метаеола в трео-Форме (т.пл. 173 С) и ЗЬ г хлористого бензила в 1 л абсолютного бензола по методике примера 1 получают 57 г фенил-(1-бензилпиперидил)метанола в трео-Форме с температурой плавления 91-92 С после перекристаллизапии из гексана.оХлоргидрат его плавится при 1881.П р и м е р 7, гаствор 22 г 4-хлорфенил-(пиперидил)- иетанола в трао-Форме, т.ил. 155 й, 500 нг Йодистого калия и 7,5 г хлористого бензила в 300 мл абсолютного спирта кипятят в течение 24 час, выпаривают растворитель и растворяют остаток в 100 мл бензола. Затем добавляют 100 мл петролейнога эфира и дают смеси кристаллизоваться. После фильтрации и випариванея фильтрата получают 14,5 г 4-хлорфенил-(1-бензилпиперидил)-метанола в трео-форме, Это соединение плавится при 100-101 С после перекристаллизации из петролейного эфира. Хлоргидрат его плавится при 230 С.П р и м е р 8, Нагревают с обратным холодильником в течение 4 час смесь 193 г фенил-(1 бензилпиперидал)-метанола в трео-ирме с т.пл. 91 С ю 29,5 г аада натрия в 3,75 лабсолютного бензола. Затем за 30 мин приливают раствор 18 О гэтилпаратолуолсульфоната в 150 мл абсолютного бензола и продолжают кипячение еще в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают, промывают водой и при 50 оС зкстрагируют полунормальной соляной кислотой (5 раз по 100 мл). Гидратированный хлоргидрат фенил-(1-бензилпиперидил)-этоксиметана в трео-Форме выпадает из разбавленной соляной кислоты. в осадок. После фильтрации и сушки получают 179 г продукта, плавящегося между ПО и 120 С после перекристаллизации из метилзтилкетона.П р л м е р 9. По методике примера 8 из 36 г фенил- (1-бензилпиперидил)-метанола в трео-форме, 5,5 г амида натрия в 550 мл .абсолютного бензоила и 26 г ди-(н-пропилсульФата) в 50 вл або.бензола, получают хлоргидрат фенил-(1-бвнзилпиперидил)-н,пропоксиметана в трео-форме, Всего получается 38,8 г продукта с т.пл. 95-ПО С. После перекристаллизации из воды в присутствии обесцвечивающего угля этот продукт плавится при 111-115 С. Анализ ноказывает, что он содержит1,5 молекулы гидратной воды.П р и м е р 10. По методике примера 8 из 4,3 г амиданатрия, 28 г енил-(1-бензилпиперидил)-метанола в трео-Формев 550 мл абсолютного бензола и 25 г нейтрального ди-(н.бутилсульФата) в 75 мл бензола получают трео-Форму хлоргидрата фенил-(1-бензилпиперидил)-и.бутоксиметана, Сначала получают 27,6 г соединения, плавящегося при 80-90 С, но послеодерекристаллизации 4,8 г его из 20 мл воды температура плавления возрастает до 91-94 С при выходе в 3,9 г. По анализуэто соединение кристаллизуется с 1,5 молекулами воды,П р и м е р 11. Нагревают до кипения 21 г фенил-(Т-бензклпииерадил)-метанола в эритро-Форме с температурой кипевиа 185-1901 ам (т.вл. хлсргвдрата 222 С) вместе с З,б г аипща натрия з 550 мл бензола в течение 3 час. Затем приливают раствор 15,0 г этилпаратолуолсульфоната в 30 мл бензола ипродолжают кипячение еще в течение 5 час. Органическую Фазу промывают водой и экстрагируют четырехнормальной соляной кислотой (6 раз по 30 мл). Кислотную вытяжку после промывки бензолом подщелачивают децинормальным раствором едкого натра иэкстрагируют эфиром (3 раза по 50 мл). Из эфирной вытяжкипосле промывки водой, сушки над углекислнм калием, Фильтрациии выпаривания досуха получают 12 г масла. Путем добавки теоретического количества раствора хлористого водорода в эфире к раствору этого масла в гептане получают 12,7 г эритро-Формы хлоргидрата Фенил- (1-бензилпиперидил)-этоксиметана с температурой плавления 164-165 С после перекристаллизации из этилаце тата.П р и м е р 12. 16,2 г вменил-(1-бензилпиперидил)-метанола в трео-Форме с т.пл. 92 оС отворяют в 30 иц уксусного ангидрида и оставляют на ночь. Полученную суспензию растают в 100 мл воды при охлаждении и перемешивании. Подщелачивают раствором едкого натра (уд.вес 1,33) и экстрагируют хлороФормом (4 раза по 100 мл). Вытяжку промывают водой, сушат и выпаривают хлороФорм. Получают 18,3 г бесцветного твердого вещества с температурой плавления 105 . Это основание растворяют в 100 мл изопропилового спирта и превращают его в хлоргидрат добавкой 16 мл 15 М-ного раствора хлористого водородав эфире. Затем добавляют 250 мл абсолютного эфира и отфильтровывают хлоргщрат фенил-(1-бензилпиперидил) ацетоксиметана в трео-форме с т,пл, 200 оС, Выход 19,2 г, что соответствует 92 М теоретическогоП р и м е р 13. По методике примера 3 из 3,4-диметоксиф 1фенил-,(пиперидил)-метанола в эритро-форме получают 3,4-диГметоксифенил-(Г -бензилпиперидил)-метанол в эритро-форме. Хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси 2 частей спирта и 5 частей эфира. Он плавится при 191-192 С.оП р и м е р 14. 35 г хлоргидрата 3,4-диметоксифенил(пиперидил)-метанола в виде смеси эритро- и трео-формобрабатывают при комнатной температуре в течение одного часа раствором У,б мл хлористого тионила в 200 мл хлороформа. После выпаривания досуха получают 36 г сирого масла, которое растворяют в 400 мл воды. Затеи добавляют 400 мл 0,6 н. водного раствора азотнокислого серебра и нагревают 45 мин на водянойбане.После фильтрования раствора от осадка хлористого серебра, подщелачивания Фильтрата и экстракции его хлороформом выпаривают хлороформную вытяжку досуха и получают 20 г трео-формы вышеуказанного диметоксифенилпиперидилметанола, который перекристаллизовывают из изопропилового эФира. Температура плавления его 149-150 С.оИз трео-формы 3,4-диметоксифенил-(пиперидил)-метанола3по метсдике примера 3 получают 3,4-диметоксифенил-(1 -бензилпиперидил)-метанол в трео-форме. Хлоргидрат этого соединенин плавится при 114-116 С после перекристаллизации из смесиодной части этанола и двух частей эфира,