Способ получения оксимэфиров или их солей

О П И С А Н И Е (,)927111ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскиюСоцарт алмстммесюаРеспублик К ПАТЕввТУ полнительный к патентувлено 02.07.80 (21) 294295 23-04 51) М. КлС 07(31) ЕЕ(331 ВНР 131/О дарственный кюмвтетССРделам кввбрвтвикйя вткрмткй публиковаио 07. 05. 82.бюллетеиБата опубликования описания 07 547.288 (088.8) 17(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИИЭФИРОВИЛИ ИХ СОЛЕЙ сится к способуимэфиров общей каждый Изобретениеполучения новыхформулы- . КСНв С=ЖО А Мв В - ск язН,Х 3ж 1 Ъ Г 1 й и Р кажды есте ознаую .связь, С-С-алкилГразуют и й - водор чают и В водор или в алкил котори лен ил те епь, жать новя .моатом С-С т со кислорода так илом, - прямоцепочечныиили разветвленный Сз.-Сь алкилен,- низший алкилили вместе с соседним атомомазота образуютпиперазинил, который может бытьзамещен С,1-С,ьалкилом или бенли их солей, которы ыми фармакологическ Известен способ и фиров общей формулыводород иливместе образуюдвойную связь;низший алкилили С-С 0-алкенил,4-5,обладают цен ми свойствамиелучения оксимСоставитель Н.АнищенкоРедактор О.Персиянцева Техред 3, фанта Корректор С.йекмар Заказ 3012/49 Тираж 448 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. М 5 Фнлиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,19В. и Й 1каждый низШий алкилили вместе с соседним атомомазота образуютпиперазинил,который может бытьзамещен С-Съалкилом или бензилом;Ки йь, каждый - водород иливместе образуютдвойную связь,Рц- низший .алкилили С-С,-алкенил,и=или их солей, з а к л ю ч а ю щ и йс я в том, что соединение общей формулы где Й-Йц и й имеют указанные значения,У - водород или сера илигде Й, Р 1 и А имеют указанные значения,к галоген или -О-НН,или его солью в присутствии основного конденсирующего средства, и полученное соединение выделяют. либо всвободном виде, либо в виде соли. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР Ю 633472,кл. С 07 С 131/02, опублик, 15.11.78.(перорально) Соединение примера Еили его сол го конденсивой продукт де или в ви О,6,или группу -ИР, где К -водород, С,С 5-алкил илибензил,РЬ - фенил, который можетбыть замещен галогеном,одной или несколькимиС С -алкоксигруппамиили нитрогруппами,А неразветвленный или разветвленный ССц-алкилен,и - 3-10,их солей или четвертичных аммониевыхСолей, который заключается во взаимодействии соответствующего оксима сгалогеналкиламином общей формулыйНа 1-А-Х , знацения радикалов указаны выше. Процесс проводят в инертном растворителе в присутствии основного конденсирующего агента при20-140 С с последующим выделениемцелевого продукта в свободном видеили в виде четвертичной аммониевойсоли (11.Целью изобретения является разработка способа получения новых оксимэфиров, которые обладают высокойбиологической активностью, на основе известного метода.Поставленная цель достигаетсясогласно способу получения биологически активных оксимэфиров, или ихсолей основанному на известной изложенной выше реакции, который заключается в том, цто соединение общейФормулы где й -,Р, и п - имеют указанные значения;У атом водорода или сера или =И-ОН,подвергают взаимодействию с соединением общей, формулы где Й, Р., и А имеют указанные значегалоген или -О-Я 1, ю в присутствии основноующего средства, и целе- выделяют в свободном вие соли. Новые соединения согласно изобретению имеют ценные фармакологические в особенности тормозящие никотиновую смертность, локально-анестезирующее, 5 обезболивающее, а также гипертензивное (гипотензивное), подавляющее максимальный электрошок (МЕШ) и тормозящее спазм сердца, подавляющее язву и моторику свойства, как это 10 было показано многочисленными опытами.Острая токсичность соединений общей Формулы Т, измеряется на белых мышах мужского и женского пола (рола СР 1,Р, вес 18-24 г). Тестовое соединение вводят орально и внутрибрюшинно с дозой 20 мл/кг. Животные наблюдаются после обработки в течение . 4 дней. Результаты опытов приведены 2 О по графическому методу и сведены в табл. 1. 1Таблица 1В Соединение ЛД 0, мг/кг примера Внутрибрю- Пероральношинно Подавление никотиновой смертности определяется на белых мышах по методу Стона. Результаты сведены в табл. 2,Таблица 25 927111Продолжение табл. 24 6 5,2 14 16 14 50 70 1 2 15 Гипотензивное деиствие новых соединений согласно изобретению проверяется на анестезированных кошках.Соединение примера 7 показывает врозах,3 и 5 мг/кг продолжительноеснижение кровяного давления на40 мм 11 д. Это соединение обладаеттакже норадреналин-антагонизирующим(внутривенно ЕДо 2,3 мг/кг) и изопротеренол-антагонизирующим (внутривенно ЕДв 2,5 мг/кг) свойствами.Ироме блокирующего (альфа- и бета-рецепторы) действия это соединениеустраняет окклюзионный эффект соннойартерии. Названное соединение неоказывает влияния на ортостатическуюгипотенэию. У бодрствующих крыс снормальным давлением крови соединениепримера 7 в оральной дозе 100 мг/кгвызывает понижение кровяного давления на 13 мм Нд.Перечисленные результаты опытовпоказывают, что соединения общейФормулы 1 обладают также обезболивающим и гипотензивным свойствами.Ежедневная оральная доза соединений общей формулы 1 составляет в общем 1-100 мг. Однако эти зйаченияносят только информационный характери подлежащие введению дозы в данномслучае могут лежать соответственноврачебному предписанию также нижеили выше укаэанного интервала.П р и м е р 1. Получение 2-н-бутил-(2 "диметиламиноэтоксимино)- -циклогексана.К суспензии 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия в 500 мл безводного толуола при устойчивом перемешивании добавляют раствор 16,9 г (0,1 моль) 2"н-бутил-циклогексанон-оксима и 200 мл безводного толуола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и затем смешивают с 11,8 г (0,11 моль) 1-диметиламино- -хлор-этана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником еще в тригексилфенидил.9,13 Продолжительность дейст" вия 0,253-ной концентрации,мин Относительнаяэффективяост Соед нени прим ра ЕД во конц,2 лидока 1,00 0,19 Обезболив ется на мышах Апйегзот М е 1 ны в табл. 4пределяег й,риведеющее деиствие по методу Ко а 1. РезультатыТ а ерапевтичеий индекс мгорал оединен примера Локально-анестиэирующее деиствие изучается на Мегчць хзсЫаЖсцькрыс по методу Тпяпй и Й Апай, причем в качестве сравнительного вещества применяется диэтиламино,6- -диметилацетанилид (лидокаин). Регистрируется число животных, показывающих характерный моторный паралич, и продолжительность этого действия.В табл, 3 сведены относительное действие, отнесенное к лидокаину 1 с присвоением ему значения 1), и про" должительность действия, наблюдаемая при введении 0,253-ной концентрации.Таблица Продолжение табл. 42. Ь40 7 927течение 6 ч, после чего промываютводой и экстрагируют раствором 15 г(0,1 моль) винной кислоты в 100 млводы (или с 0,11 моль разбавленнойводной соляной кислоты). Водныйраствор с помощью концентрированногораствора гидроокиси аммония подщелачивают до рН 10. Высадившеесямасляное основание экстрагируют дихлорэтаном, После выпарки растворителя остаток фракционируют при пониженном давлении. Выход 18,5 г-циклогексана.Опыт проводят как в примере 1,но вместо 1-диметиламино-хлорэтана применяют 14,9 г (0,11 моль) 1-диэтиламино-хлорэтана. Выход19 3 г (72,1 от теоретического).Точка кипения полученного матовожелтого масла составляет 114115 С/40,0 Ра.Гидрофумарат плавится при 7374,5 С.Вычислено,Ф: С 62,47; Н 9,43,М 7,28ся 10.Найдено,г: С 62,30, Н 9,44;Х 7,31.П р и м е р 3. Получение 2-н-бутил-(3-диметиламинопропоксиимино)-циклогексана.Опыт проводят,. как в примере 1,с тем отличием, что вместо 1-диметил-амино-хлорэтана применяют4513, 3 г (0,11 моль) 1-диметиламино-хлорпропана. Выход 17 г (68,53от теоретического). Точка кипенияполученного матово-желтого масласоставляет 114"115 С/40,0 Ра.0 50Гидрофумарат плавится при 73-75 С.Вычислено,Ф: С 61,59, Н 9,25Ы 7,56.С, С 1 ЧО 5Найдено,l: С 61,70, Н 9,40,И 7,52,П р и м е р 4. Получение 2-н-бутил-(3 -диметиламино-метилпропоксиимино)-циклогексана,11 8Опыт проводят, как в примере 1,с тем отличием, что вместо 1-диметиламино-хлор-этана применяют16,5 г (0,11 моль) 1-диметиламино-хлор-метил-пропан. Выход 18,7 г.Вычислено,4,: С 62,47; Н 9,43;Х 7,28.1 ОНайдено,: С 62,6, Н 9,79,И 7,27П р и м е р 5. Получение 2-н-бутилв (3 -4 -бензилпиперазинил-пропоксиимино)-циклогексан.Суспензию 2,4 г (О,1 моль) гидрида натрия в 100 мл безводного толуола по каплям смешивают с раствором16,9 г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексанон-оксима в 100 мл безводноготолуола. Смесь нагревают с обратнымхолодильником в течение 2 ч и затем добавляют раствор 27,8 г(0,11 моль) 1-/М-бензил-пиперазинил/-3-хлор-пропана и 50 мл безводноготолуола, Реакционную смесь 12 чнагревают до кипения, затем охлаждают и экстрагируют раствором 35 гвинной кислоты в 150 мл воды, Водную фазу с помощью гидроокиси аммония подщелачивают до рН 10 и экстрагируют дихлорэтаном. После удалениярастворителя оставшееся основаниепереводят в соответствующую соль.Выход 27,5 г (71,6/ от теоретического).Точка плавления дигидрофурамата200-202 С,Вычислено,Ф: С 62,72, Н 6,90,И 6,86,снр,о,.Найдено,3: С 62,70, Н 6,68,И 6,82.П р и м е р 6, Получение 2-н-бутил- 3-(4" -метилпиперазинил) -3 ф 1 М 7,36,СЗНЗХ,0 .Найдено,3: С 56,85, Н 7,25, И 7,80.П р и м е р 12. Получение 2-бу/тилиден-/3- (4 -метил-пиперазинил) -пропокси-имино/-циклогептана.Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что натриевую соль получают из 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия и 18,2 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогептанон-оксима в толуоле, и полученная натриевая соль взаимодействует с 19,5 г (0,11 моль) 1-/-метил-пиперазинил/-3-хлор-про- пана. Выход целевого продукта 29,5 г (89, 13 от теоретического) . Точка плавления дигидрофумарата213-216 С.Вычислено,З; С 58,57; Н 7,82;И 7,59й,0,.Найдено,3: С 58,25, Н 7,56;М 7,38.П р и и е р 13. Получение 2-бутилиден-/3 -диметиламино-метил-пропокси-имино/-циклогексана,Опыт проводят, как в примере 1,с тем отличием, что в качестве исходного вещества используют 6,8 г(90,6 от теоретического) .Точка плавления гидрофумарата134-136 РСВычислено,й: С 62,68, Н 8,95,й 7 32Ср Ну Й ОяНайдено,4: С 62,87, Н 8,75,й 7 32.П р и м е р 4. Получение 2-аллил-/4 "-метил-пиперазинил/-пропокси-имино/-циклогексана.Опыт проводят, как в примере 5с тем отличием, что натриевую сольполучают из 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия и 15, 3 г (О, моль) 2-аллилциклогексанон-оксима в толуоле,и полученную натриевую соль смешивают с 19,5 г (0,11 моль) 1-/И-метилпиперазинил/-3-хлор-пропана.Выход целевого продукта 25,2 г(86,1 от теоретического).Точка плавления дигидрофумарата192-195 ф С,Вычислено,: С 57,24, Н 7,30;Х 8,01,33 30 35 40 43 30 33 С язв МзО,Найдено,Ж: С 57,00, Н 7,45,И 8,02,П р и м е р 15. Получение 2-гексилиден-/3 -(4 -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.Опыт проводят, как в примере 5,с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 2,4 г(0,1 моль) 2-октилиден-циклогекса"нон-оксима в толуоле,и образованнуюнатриевую соль смешивают с 19,5 г(84,9 г от теоретического).Точка плавления дигидрофумарата200-203 С.Вычислено,4: С 60,481 Н 8,29,И 7,05.С ьо И ,чъ 0 в .Найдено,/: С 60,62, Н 8,36,Х 27,10,П р и м е р 17. Получение 2-н-бутил/2 -диэтиламиноэтоксиимино/-циклогексана.15,4 г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексана и 22,61 г (0,11 моль) дигидрохлорида диэтиламиноэтоксиамина в течение 1 ч нагревают до кипячения в смеси 150 мл безводного этанола и 74 мл безводного пиридинаи затем упаривают при пониженномдавлении. Остаток подщелачивают дорН 10 с помощью 404-ного водногораствора гидроокиси натрия, образованное основание экстрагируют дихлорэтаном, и экстракт сушат. Выход21,23 г (79,33 от теоретического).Точка кипения 114-115 С/40,0 Раматово-желтое масло.ОГидрофумарат плавится при 73-74 С.92Вычислено,: С 62,47, Н 9,43,И 728.с,я,о,.Найдено,: С 62,30, Н 9,44,И 7,31П р и м е р 18. Получение 2-н-бутил-/2 -диметил-аминоэтокси 1имино/-циклогексана.Опыт проводят, как в примере 17,с тем отличием, цто в кацестве исходного вещества применяют 15,4 г(0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексана и17,7 г (0,11 моль) дигидрохлоридадиметиламиноэтоксиамина. Выход целевого продукта 20,4 г (84,6 г от теоретического).Гидрофумарат плавится при 68-69 С.П р и м е р 19. Получение 2-н-бутил-/3 -диметиламино-метил-пропокси-имино/-циклогексана.Опыт проводят, как в примере 17,с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 15,4 г7111 14 Ф 16 13 30 ЭЗ 36 33 45 30 33 сырья применяют 15,4 г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексана и 31,1 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-/аминооксипропил/-4-метил-пиперазина, Выход 28,9 г (95 В от теоретического).Дигидрофумарат плавится при 211- П р и м е р 23. Получение 2-бутилиден-/3 -(4 -бензил-пиперазиИнил) -пропокси-имино/-циклогексана.Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15,2 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанона и 37,7 г (О,11 моль) тригидрохлорида 1-/аминооксипропил/-4-бензил-пиперазина. Выход 30,62 г (77,9 от теоретического) .Дигидрофумарат плавится при 187- 189 С.П р и и е р 24. Получение 2-пенРтилиден-/3-(4 -бензил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 16,6 г (0,1 моль) 2-пентилиден-циклогексана и 37,7 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-(аминооксипропил)-4-бензил-пиперазина, Выход 27, 83 г (70; от теоретического) .Дигидрофумарат плавится при 200- 202 С. П р и м е р 25. Получение 2-аллил-/3 -(4-метил-пперазинил)- -пропокси-имино/-циклогексана.Опыт проводят, как в примере 1,с темотличием, что в качестве сырьяприменяют 13,8 г (0,1 моль) 2-аллил-циклогексанона и 31,1 г (0,11 моль)тригидрохлорида 1-(аминооксипропил)- -4-метил-пиперазина. Выход 22,68 гП р и м е р 31. Получение 2-бутилиден-/3-(4"-метил-пиперазинил)- -пропокси-имино/-циклогексана.Из 6,9 г (0,3 г-атома) металлического натрия и 50 мл безводного метанола получают раствор метилата натрия, который добавляют в, раствор 16,8 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанон-оксима в 150 мл безводно 5 10 15 го г 5 30 35 4 о 45 го метанола. Посл.: це(п,ц.ия образования водорода осторожно добавляют 27,5 г (0,11 моль) дигидрохлорида 1-/М-метил-пиперазинил/-3-хлор-пропана. Реакционную смесь в течение нескольких часов нагревают докипения, затем отделяют от соли иупаривают. Выход 29,5 г (97,61 оттеоретического).Дигидрофумарат плавится при 196198 С,П р и м е р 32. Получение 2-бутилиден-/3 -(4 -метил-пипераэинил) -пропокси-имино/-циклогексана.К суспензии 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия в 50 мл безводного толуола и 30 мл безводного диметилформамида добавляют раствор 16,8 г(0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанон-оксима в 150 мл безводного толуола. Смесь выдерживают при 100 Св течениеч, после чего добавляют 19,5 г (0,11 моль) 1-/М-метилпиперазинил/-3-хлор-пропана. Реакеционную смесь выдерживают при 100 Св течение нескольких часов, послечего дважды промывают водой по 50 мли сгущают при пониженном давлении,Выход 26,2 г (86,7: от теоретического).Дигидрофумарат плавится при 19697 С.П р и и е р 33. Получение 2-аллил-/3 -(4 -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана,2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия,15,3 г (0,1 моль) 2-аллил-циклогексанон-оксима и 19,5 г (0,11 моль)1-/Ч-метил-пипераэинил/-3-хлор-пропана превращают аналогично примеру 32, с тем отличием, что вместодиметилформамида применяют 30 млбезводного диметилацетамида. Выход26,2 г (88,М от теоретического).Точка плавления дигидрофумарата194-196 С,П р и м е р 34. Получение 2-бу тилиден-/3 -диметиламино-метил-пропокси"имино/-циклогексана,Опыт проводят аналогично примеру 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15,2 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанона и 22,6 г (0,11 моль) дигидрохлорида 1-диметиламино-метил-аминооксипропана. Выход 22,9 г (93". от теоретического) .Точка плавления гидрфумарата 134-136 С .Активное веществогидрофумарат 2-н-бутил-/2 -диме- Втил-аминоэтокси-имино/-циклогексана, мг 25,0Кукурузный крахмал, мл 97,0Поливинилпирролидон, млСтеарат магния,млПри общем весе 300 мг содержание активного вещества 25 мг.Смесь активного вещества и кукурузного крахмала с 10-154-ным водным раствором поливинилпирролидона мокрыми гранулируют и затем сушат при40-45 О С. Сухие гранулы вновь просеивают, смешивают с тальком и стеаратом натрия и переводят в таблетки.П р и м е р 36, Получение драже следующего состава, мг: ИАктивное веществообщей формулы 1Кукурузный крахмалАэросилСтеарат магния 25,0 265,06,0 4,0 При общем весе 300,0 мл содержание активного вещества 25,0 мг.Указанные компоненты гомогенизируют и заполняют в желатиновые капсулы пригодных размеров.П р и м е р 39. Получение капсул следующего состава, мг: 11 18При общем весе 150,0 мг содержание активного вещества 50,0 мг.Получение проводят по методу, описанному в примере 37. Вес зерна драже составляет 150 мл. Эти зерна известным образом покрывают слоем, состоящим из сахара и талька. Готовые драже окрашивают нетоксичным пищевым красителем и полируют воском.П р и м е р 38. Получение капсул следующего состава, мг:Активное веществообщей Формулы 1ЛактозаАэросилСтеарат магния Активное вещество - дигидрофумарат2-бутилиден/3 - -14 -метилпиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана Кукурузный крахмал, мгЖелатинТалькСтеарат магния 50,0 90,0 6,0 4,0 25,0 245 0 8,0 18,0 33 4,0зз где А- прямоцепочечныйили разветвленный С 2-Сб-алкилен; При общем весе 300,0 мг содержание активного вещества 25,0 мг.Смесь активного вещества и кукуо 40 руэного крахмала увлажняют 104-ным водным раствором желатина, просеивают, гранулируют и при 40-45 С сушат. Высушенный гранулят повторно просеивают, гомогенизируют с тальком45 и стеаратом магния и прессуют в драже.П р и м е р 37. Получение драже следующего состава, мг:Активное вещество -дигидрофумарат2-октилиден-/3- (4" -метил-пипераэинил)-пропокси-имино/- -циклогексана 50,0Молочный сахар 97,0Поливинилпирролидон 2,0Стеарат магния 1,0 При общем весе 150,0 мг содержание активного вещества 50,0 мг.Указанные компоненты гомогенизируют и заполняют в желатиновые капсулы пригодных размеров.П р и и е р 40. По известным методам Фармацевтической промышленности получают растворы для инъекций. Ампулы содержат 25,0 г активного вещества общей Формулы 1, растворенного в 5 мл дважды дистиллированной воды. формула изобретения 1. Способ получения оксимэфировобщей Формулы