Способ получения ацетгидроксамовых кислот или их солей

о п и-т:йчФг ИЗОБРЕТЕНИЯ СВаЗ СВЕТЕКНК СОцньпйетичбскйм Реепубпин. Кл.С 07 С 131/А б 1 К 31/3 3.03,76 5,02,77 сударственныи комите СССР о делам изобретений н открытий(Франция) Иностранная фирмаЛаборатуар Л.Лафой. (Франция) яиледь 1 ОСОБ ПОЛУЧЕИИЯ АЦЕТГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относитс Я к способу получения новых, не описанных в литературе ацетгидроксамовых кислот или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.Описано получение гидроксамовых кислот взаимодействием гидроксиламина с эфирами карбоновых кислот в10 органическом растворителе при комнатной температуре 1).Целью изобретения является разработка способа получения новых ацетгидроксамовьл кислот, которые бы обладали высокой биологической активностью,Поставленная цель достигается описываемым способом, который основан на известной вышеизложенной реакции.Согласно изобретению описывается способ получения ацетгидроксамовых кислот общей формулы 1В О или раз"а о замешенгалогепа атомамигили заме)ми галогеили амигруппа формулы(IСН-СО-И группа формулы , г -СН -ЯО-,6 атомамиО,ещенна нескол ис 1 де г.з - незам ая одним или лкоксигруппа или замещеними га лог ен) ага:атомами углеЙ (,(НС)1(В где В - алкилгруппа с углерода; группа форму7М-СО/2,-де ги г, - одинаковыличныециклоалкилгруппамами углерода или фенил;группа формулы бу /14, М -Огде Х- неза (ещенная илиная одним или несколькимими фенилгруппа;Х - алкилгруппа с 1-6углерода или незамещеннаящепная одним или несколькнами, трифторметил, нитроногруппами фенилгруппа;689617 20 О,СН-Оо-Ч(группа ФормулыТираж 495 Подписное цНИИПИ Заказ 10090/4 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х - незамещейная или замешеннаяодним или несколькими галогенами фенилгруппа;Х - алкилгруппа с 1-6 атомамиЯуглерода или незамещеннаяили замешенная одним илинесколькимн галогенами,трифторметил-, нитро- илиаминогруппами Фенилгруппа;группа формулы 3 Е - СН - БО9 2Ргде Е - неэамешенная или замешен- щ ная одним или несколькими галогенаьи, алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода, нитро- или метилендиоксигруппами.фенил- или К -нафтилгруппа;группа Формулы, 25Еф- Аргде Е, - незамещенная или замешенная одним или несколькими галогенаьи, трифторметил-, амино- или алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода Фенил- или К-нафтилгруппа или адамантильная групна;А - группа -МН-, -УНСО-, -СОБН-, -ИНСОИН-, -И(С 6 Н ) СОИН- или535 или Е,. может быть бенэгидрильнойгруппой, если А не означает -СОИНгруппу;группа Формулы е,- где Е- фенилгруппа;группа Формулы ис.где У.( - группа -СН -СЧ - ,/У - группа - СН - или -СО-;Ни ВЗ - одинаковые или различные водород или алкилгруппа с 1 -б ато"мами углерода,илиихсолей, отличающийс я тем, что, производное уксуснойкислоты общей формулы 11Н2к "С-С 0-71згде й,(, Н и йз имеют вышеуказанные значения,Е - галоген или алкоксигруппас 1-3 атомаья углерода,подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в сободном видеиди в виде соли.2. Способ по п,1, о т л и ч а юш и й с я тем, что в качестве органического растворителя используютпиридин, если взаимодействию с гидроксиламином подвергают соединениеобщей Формулы 11, где Е - галоген.3. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве органического растворителя используютнизший спирт, если взаимодействиюс гидроксиламином подвергают соединение общей Формулы 11, где Еалкоксигочппа с 1-3 атомами углерода.Приоритет по признакам:23.03,76: В - алкилгруппа с1-6 атомами углерода;группа формулы а. где Е и 2одинаковые Фенил;группа Формулы б, где .Х - незамешенная или замешенная одним илинесколькими галогенами Фенилгруппа,Х 2 - незамещенная или замешеннаяодним или несколькими галогенами,трифторметил-, нитро- или аминогруппами Фенилгруппа;группа Формулы ;группа Формулы Ъ, где ЕЗ - незамещенная или замешенная одним илинесколькими галогенами или алкоксигруппами с 1-4 атомами углеродаФенилгруппа;Н и К 9 - одинаковые или .различные водород или алкилгруппа с 1 -б атомами углерода.15.02.77:Р,( - алкилгруппа с 1 -б атомамиуглерода;группы формулы й.-Эс,;и и Н - одинаковые или различ 2ные, водород или алкилгруппа с 1 б атомами углерода.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Вейганд - Хильгетаг. Методыэксперимента в органической химии.фХигйяф, М., 1968, с. 460.рода, нитро- или метилендиоксигруппами фенил- или сС-нафтилгруппа,"группа формулы24 АРгде 24 - незамещенная или замешенная одним или несколькими галогенами, трифторметил-, амино- или алкокси" группами с 1-4 атомами углерода фенил- или с(, -нафтилгруппа или адамантильная группа;А - группа -ИН-, -УНСО-, -СОИН-, -ИНСОИН-, -Б(С 6 Н) СОБН- илигруппа ли- СО-;,одинаковые или различные водород илиалкилгруппа с 1-6атомами углерода,й, заключающийся в те уксусной кислоты о или их сол что производн щей Формулы 1 12 - С-СО.л НЭи В имеют выш где В+/ Н г еука занныезначения;Е - галоген или алкоксигруппас 1-3 атомами углерода,подвергают взаимодействию с гидроксидамином или его солью в средеорганического растворителя с последующим выделением целевого продуктав свободном виде или в виде соли,В случае, когда взаимодействию сгидроксиламином подвергают соединениобщей формулы 11, где Е - галоген,в качестве органического растворителя используют пиридин.В случае, когда взаимодействиюс гидроксиламином подвергают соединение общей формулы 11, где 2алкоксигруппа, в качестве органичес с(; (Б,"дифенилроксамовая кислокого растворителя используют низшийспирт,П р и м е р 1Трибутилацетогидроксамовая кислота,Раствор 4,56 г (0,02 моль) трибутилуксусной кислоты (т.пл. 34-36 С;т,кип. (0,5 мм рт.ст. 126-127 С) в7,5 мл (0,1 моль) хлористого тионилаперемешивают в течение 30 мин при20 ОС, нагревают в течение 1 ч на водяной бане и отгоняют досуха в вакууме, Полученный таким способом хлорангидрид кислоты добавляют по каплямв раствор 3,5 г (0,05 моль) хлоргидрата гидроксиламина в 25 мл пиридина, перемешивают в течение 1 чпри 20 С, отгоняют досуха в вакууме,извлекают 2 н. НС 1, отсасывают нафильтре, промывают водой, высушивают,промывают пентаном и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира.Получают целевой продукт с выходсм48, т.пл. 133-134 С,П р и м е р 2. 3-(5,5-Дифенилгидантоинил)-ацетогидроксамовая кислотаАЗ-(5,5- Дифенилгидантоин)-этилацетат.Раствор 12,6 г (0,05 моля) 5,5-дифеннл-гидантоина и 6,1 мл(О, 055 моля) этилбромацетата в 100 млабсолютного этилового спирта нагревают с обратным холодильником и добавляют по каплям в течение 3 ч раствор этилата натрия, приготовленныйиз 1,15 г (0,05 г/атома) натрия и100 мл этилового спирта. Раствор нагревают еще в течение 1 ч, бромистыйнатрий фильтруют при нагревании, остаток охлаждают и сушат. Таким способом получают 16,2 г (выход 96%),эфира," т.пл, 184-185 С,А, Целевое соединение. Смешивают13, б г (0,04 моль) 3- (5,5-дифенилгидантоин) -этилацетата с растворомгидроксиламина, приготовленным исходяиз 4,2 г (0,06 моль) хлоргидрата гидроксиламина и 2,3 г натрия в 200 млметанола. После выдерживания в течение одной ночи при 20 ОС отгоняютдосуха в вакууме, добавляют 100 млводы, фильтруют и осаждают фильтратб н, НС 1, остаток сушат, промываютводой, высушивают и перекристалли-.зуют из метанола. Таким способом получают целевое соединение с выходом78. у этого продукта наблюдаетсяодве точки плавления при 132 - 134 Си 214-216 С,Пример 3.карбамйл) -ацетогидта.А, И,И-Дифенилкарбамилэтилацетат,К раствору 17 г (0,1 моль) дифениламина в 150 мл бензола добавляютпо каплям при перемешивании 7,8 г(0,05 моль) этилмалонилхлорида, оставляют на ночь и отфильтровываютФильтрат промывают 1 н. ПИ, разбав .леиньш бикарбонатом, затем водой.,сушат, отгоняют досуха н вакууме,извлекают петролейным эфиром и высушивают. Получают таким способом12 г (выход 853) эфира;т.пл. 7576 С,Б. Целевое соединение. Получаютраствор гидроксиламина исходя из7 г (0,1 моль) хлоргидрата гидроксиламина, 3,95 г (0,17 г/атома) натрияи 250 мл метанола, Хлорид натрия отфильтровывают, добанляют 19,8 г(0,07 моль) И,И-дифенилкарбамилэтилацетата и оставляют на ночь .Остаток отгоняют досуха н вакууме,извлекают водой, Фильтруют, ФильтратпОДкисл 5 от и В ыс ушив аотОсаДакпрамыВают ВОДОЙ и диизапрапиланьмэфирам, сушат и перекристаллизонынаотиз этилового спирта. Таким способамполучают целевое соединение с Выходам 58; т.пл. 150-151 С.П р и м е р 4. а. - (Бензгидрилкарбаксамид) -ацетогидраксамоная кислота.А, Хлорангидрид дифенилуксуснайкислоты, При Охлаждении смешивают21,2 г (0,1 моль) дифенилуксуснайкислоты и 75 мл (приблизительна1 моль) хлористого тианила, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 чрзатем охлаждают отгоняют избытокхлористого тианила, извлекают хлорангидрид кислоть (который кристаллизуется при низкой температуре,т,пл, 5, 50 С). Таким способом получают 22,9 г хларакгидрида кислоты(выход около 99%) . Б. о - (Бензгидр 55 лкарбаксамида) - -этилацетат. Готовят раствор 0,2 моль этилонаго эфира гл 55 цина (основания) н метаналернейтрализул 10 В-ный метанальный раствор 28 г (0,2 моль) соответствующего хлоргидрата растнарам металата натрия (5 г натрия в 50 мл метанола,чта соответствует пр 5 близителько0,218 моль метилата), Хларид натрия Отфильтраньнают, Отгоняют метакар 5, разбавляют эфир безнадньм бекзслом, цобавляют при соответствующей температуре (15-25 С) хлорангидрид кислоты в растворе и безводном бензоле, при этом набюдс экзотермический эффект, максимальная температура около 35 С. Затем реакционную смесь нагревают с абратньм холодильникам В течение 2 ч, охлаждают, Фильтру.от образовавшийся осадок, отгоняют бекзол и получают масло, кристаллизующееся в смеси диэтилоный эфир - диизапропиловый эфир (50:50) . Осадок отсасывают и сушат, получал при этом 19 г этилового эфира ор -(бекзгидрилкарбоксамидоуксуснай кислоты) р т.пл, = 106 - 108 С, выход 64 В.,В, Целевое соединение. Растворяют:),064 моль (19 г) полученного ранееэфира н метачоле и готовят метанольный раствор 0,10 моль гидроксиламина(оснонания) в присутствии избыткар 5 ет 55 лата натрия (О, 065 моль)добавляя 0,165 моль метилата натрия к0,1 моль хлоргидрата гидроксиламинан растворе метанола, отфильтровываютхларид натрия, смешивают оба метаноль"ных раствора и оставляют реакционнуюсмесь при подходящей температуре в течение как минимум 15 ч. Метанол отгонл 5 от, вещества извлекают водой, подкисленной добавлением 3 н. НС 1, осажпая таким способом 16,6 г СР 40400.Остаток сушат и перекристаллизовывают из этилацетата, получая 13 гцелевого соединения;т, пл, 156 С,общий выход 46.П р и м е р 5. - (10-ФеноЯ тиазикил)-прапионгидроксамат натрия.А . (-(10-Фенотиазинил) -метилпропионат. Раствор 25 г -(10-фенотиазинил)-пропианитрила в 200 мл метанола нагревают в течение 20 ч с обратным холодильником с 25 г едкогонатра в гранулах, растворенного в75 мл воды. Спирт отгоняют в вакууме,раствор Фильтруют через уголь, осажца от концентрированной НС( отсасывают, перекристаллизовынают из метанола и сушат, Таким способом получают 20 г кислоты; т.пл. 161-162 С,Затем нагревают полученную кислотун растворе 40 мл дихлорэтана с 10 млметанола и 0,5 мл концентрированнойсерной кислоты в течение 4 ч с обрати:т:. калад 55 льником, промывают водой,эн;см разбавленным бикарбОнатОмр суша т Фильтруют через уголь, отга отв вакууме и перекристаллизовынаот4 О из р 5 ета 55 ала, получая при этом 19 г(выход 73) ме=илавага эфира.,т пл 66 - 64 о СБ. 2 Целенае соединение, Готовятраствор гидраксиламина из 10,5 г(0,15 моль) хларгидрида гидраксиламина и 10,4 г (0,2 моль) метилатакатри в 150 ил метанола. РастворФильтруют ат хлорида натрия и добавляют к Фильтрату 2,8 г (0,08 моль).5Р- (10-Фенотиазинил) -метилпрапионата.После ныдержинания н течение 48 чпри соответствующей температуре иэраствора отгоняют растноритель досуха, добавляют 100 мл воды и 10 млконцентрированного едкого натра.Остаток отсасывают при охлаждении,промывают 20 мл ледяной воды и перекристаллизонынают из 100 мл воды,получая таким способом целевойпродукт с выходом 56, т.пл, 1 556.р 160 С (с разложением),П р и м е р б. 2- (И, И-Дифенилк арбамил) -пропионгидрок с амон а я к исВлота,А. 2- (И, М-Дифенилкарбамил) -этил-.65 пропианат, Готовят раствор зтилатанатрия из 1,15 г (О, 05 г/атома)натрия в 5 мл этанола, добавляют14,15 г (0,05 моль) И,Б-дифенилкарбамилэтилацетата, затем добавляют покаплям при перемешивании к полученному раствору 7,8 г (0,055 моль) Яиодистого метилак концу прибавления температура повышается и начинается кипение с обратньм холодильником, ее поддерживают в течение0,25 ч, отгоняют растворитель ввакууме, извлекают эфиром, проьываютразбавленной НС 1, затем разбавленнымибикарбонатом и водой. Продукт сушат,отгоняют в вакууме растворитель и:кристаллизуют из петролейного. эфиГа. Таким способом получают указан 15ный эфир; т.пл, 39-40 С; выход 88,Б. Целевое соединение, 4,9 г(0,125 г/атома) натрия маленькимикусочками добавляют в 50 мл безводного метанола и используют 2/3 получен ного таким способом раствора этилата натрия для нейтралйзации раствора 5,25 г (0,075 моль) хлоргидрата,гидроксиламина в 50 мл безводногометанола, добавляют 15 г (005 моль) 22-(И,И-дифенилкарбамил)-этилпропио,ната, после чего добавляют на холодуоставшуюся треть раствора этилата,натрия. Реакционную смесь оставляютна ночь при температуре 5 С, отгоняют досуха в вакууме, извлекают эфиром и отсасывают натриевую соль, изк от орой за т ем г от ов ят раств ор в в оде,подкисленной концентрированной соляной кислотой, После отсасывания,сушки и перекристаллизации из ацетонитрила получают целевой продукт;т, пл, 1 71-1 72 С; выход 68.П р и м е р 7.2 - (И,И-Дифенилкарбамил) -бутирогидроксамовая кислота.40А, 2- (И,И-Дифенилкарбамил) -этилбутират,1) В раствор 25,5 г (015 моль) диФениламина в 150 мл бензола добавляют по каплям при перемешивании при 4520 С раствор 14,3 г (0,075 моль)оЬ-этоксикарб онилбутирилхлорида в75 мл бензола, оставляют на ночь иФильтруют хлоргидрат дифениламина.Фильтрат промывают разбавленной НСО, 0разбавленным бикарббнатом натрияи водой, сушат, отгоняют в вакууме,перекристаллизовывают из диизопропилового,эфира и получают указанныйаминоэфир; т.пл . 64-65 С ", выход 90.2) 1."отовят раствор этилата натрия из 0,46 г (0,02 г/атома) натрияв 15 мл этанола, добавляют 5,66 г(0,02 моль) Б,И -дийенилкарбамилэтилацетата, затем по каплям 4 г(0,025 моль) йодистого этила, Реакционную смесь нагревают с обратнымхолоцильником в течение 2 ч, до достижения рН 7, отгоняют в вакууме досуха, извлекают 100 мл эфира и обрабатывают этот .раствор так же как АЗ в примере 7 А. Таким способом получают то же соединение с выходом 88,Б. Целевое соединение. Растворхлоргидрата гидроксиламина (7 г,0,1 моль) в 50 мл метанола подщелачивают раствором этилата натрия 3,7 г(0,16 г/атома) натрия в 50 мл абсолютного этанола . Раствор фильтруюти добавляют к фильтрату 18,6 г-этилбутирата, все оставляют на ночь,отгоняют в вакууме спирт, извлекаютэфиром и отсасывают соль натрия. За-.тем соль натрия растворяют в воде,подкисляют 3 н. НСР, отсасывают ипромывают водой. После перекристаллизации из ацетона получают целевойпродукт; т,пл, 159-160 С; выход 64.П р и м е р 8. И,И-(Дициклогексил) -карбамилацетогидроксамовая кислота,А11,И-(Дициклогексил)-карбамилэтилацетат.Раствор 15 г (0,1 моль) этилмалонилхлорида в 100 мл безводного бензола добавляют по каплям при перемешивании при 250 С в раствор 36 г (0,2 моль) дициклогексиламина в 200 мл безводного бензола, оставляют все на ночь, фильтруют, промывают фильтрат .разбавленной НСС, затем разбавленным бикарбонатом натрия и водой, сушат, отгоняют в вакууме растворитель, добавляют 100 мл петролейного эфира и отсасываютТаким способом получают 29 г аминоэфира; выход 99; т.пл. 30-35 С.Б, Целевое соединение. Смешивают при охлаждении 28 г (0,1 моль) И,И-дициклогексилкарбамилэтилацетата, 10,5 г (0,15 моль) хлоргидрата гидроксиламина в 200 мл безводного метанола и добавляют раствор 5,75 г (0,25 г/атома) натрия в 100 мл метанола, выдерживают 18 часов, отгоняют досуха в вакууме, извлекают водой, подкисляют Зн .НС 1. После отсасывания, сушки и перекристаллизации из этилового спирта получают це,левой продукт; т.пл. 198-200 С (с разложением); выход 68.И р и м е р 9. 2-3 в (5,5-Дифенилгидантоинил) 1-пропионгидроксамовая кислота.А. 2-3-(5,5-Дифенилгидантоинил - -этилпропионат. Раствор 12,6 г (0,05 моль) 5,5-дифенилгидантоина и 10 г (0,055 моль) 2-бромэтилпропионата в 100 мл этилового спирта нагревают с обратным холодильником, добавляют по каплям при перемешивании в течение 2 ч раствор 1,15 г (0,05 г/атома) натрия в 100 мл этилового спирта, выдерживают при кипонии с обратным холодильником 1 ч, удаляют этанол в вакууме, извлекают 250 мл эфира, промывают разбавленным ИаОН и водой. Остаток сушат, пеое 689617гоняют и перекристаллизовывают издиизопропилового эфира, получая таким способом 14,6 г (выход 83) эфира, кипящего при 94-95 С.Б. Целевое соединение. Смешиваютпри охлаждении раствор 5,25 г 5(0,075 моль) хлоргидрата гидроксиламина в 150 мл безводного метанолас раствором 2,88 г (0,125 г/атома)натрия в 75 мл метанола, отфильтровывают хлористый натрий и добавляют к Фильтрату 17,6 г (0,05 моль)2-(3-(5,5-дифенилгидантоил) -этилпропионата и оставляют на ночь,после чего отгоняют досуха в вакууме,извлекают 200 мл воды, подкисляют3 н. НСВ, добавляют 50 мл эфира, 15отсасывают и промывают последовательно водой и эфиром. После перекристаллизации из метанола получают целевой продукт, который имеет двойнуюточку плавления 128 - 130 С и 205-206 С 12 О.выход 60.П р и м е р 10. 3-(5-Этил-фенилгидантоил) -ацетогидроксамовая кислота.А. 5-Этил-фенилгидантоин. Раствор 26,8 г (0,2 моль) этилйенилкетона (пропиофенона) 80 г (0,8 моль)карбоната аммония, растворенного в300 мл воды и 28 г цианида калия в300 мл этилового спирта нагревают собратным холодильником в течение 8 ч,охлаждают раствор, выливая его всмесь воды со льдом; при этом гидантоин выпадает в осадок. Осадок отсасывают на фильтре и промывают водой,получая таким способом 5-этил-фенил(гидантоина); тпл. 202 С; выход 66.Б. 3-(5-Этил-фенилгидантоинил) -(0,11 моль) этилбромацетата в 200 млбезводного этанола нагревают с обратным холодильником при перемешивании и добавляют в этот раствор покаплям в течение 3 ч раствор этилата 45натрия, приготовленный из расчета2,3 г (0,1 г/атома) натрия и 200 млбезводного этанола. Раствор нагревают еще в течение 1 ч, после чего отгоняют спирт. Полученный осадок отсасывают на Фильтре и промывают водой, получая при этом 27,2 г эфира(0,1 г/атома) натрия в 100 мл метанола, и оставляют полученный растворона ночь при 20 С, после чего отгоняют досуха в вакууме, добавляют100 мл воды и фильтруют. Растворподкисляют 3 н, НСГ, экстрагируюторганическую фазу этилацетатом,пос ле чего отгоняют растворитель . Приэтом получают масло, которое растворяют в минимуме этилацетата при легком нагревании, охлаждают раствор,отсасывают на фильтре и промываютэтилацетатом. После отсасывания иперекристаллиэации из этилового спирта получают целевое соединение;т,пл. 201-202 С; выход 43.П р и м е р 11. (4-Хлорфенил) --карбамилацетогидроксамовая кислота.А. (4-Хлорфенил) -карбамилэтилацетат. К раствору 12,7 г (0,1 моль)4-хлоранилина в 100 мл безводногобензола добавляют по каплям при перемешивании раствор 7,5 г (0,05 моль)этилмалонилхлорида в 25 мл безводного бензола. Раствор перемешивают втечение еще .2 ч при соответствующейтемпературе, отсасывают осадокхлоргидрата 4-хлоранилина, фильтратотгоняют досуха в вакууме, остатокизвлекают диизопропиловым эфиром иотсасывают, получая таким способом11,5 г (выход 95) указанного соединения; т,пл. 82 С.Б. Целевое соединение. Растворы,содержащие 3,5 г (0,05 моль) хлоргидрата гидроксиламина, 0,1 мольметилата натрия и 12,1 г (0,05 моль)И-(4-хлорфенил) -карбамилэтилацетатасмешивают и выдерживают в течение4 ч при 20 С, после чего отгоняютдосуха в вакууме, извлекают 100 млводы, фильтруют и подкисляют 3 н.НС 6. Остаток отсасывают, промываютводой и сушат, После перекристаллизации из этанола (95-ного) получаютцелевой продукт; т,пл. 212-213 С(0,1 моль) тиомочевины в 50 мл водынагревают с обратным холодильникомв течение 30 мин при перемешивании,затем вливают при температуре 60 -70 С раствор 16 г (0,4 моль) Иа 011в 25 мл воды, нагревают с обратнымхолодильником в течение 15 мин, приливают при температуре 60 - 70 С раствор 15 г (0,15 моль) хлоруксуснойкислоты, 7 г карбоната натрия и 50 млводы и выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч.Раствор подкисляют концентрированнойНС 1, экстрагируют эфиром, промываютводой, сушат и разгоняют. Остатокизвлекают петролейным эфиром и отсасывают на фильтре, получая 21 г(выход 83) продукта; т.пл. 63-64 С.Б, 3,4-Дихлорбензилтиоацетогидроксамовая кислота. Этерифицируют20,2 г (0,08 моль) 3,4-дихлорбензилтиоуксусной кислоты с 10 мл метанола,0,6 мл концентрированной серной кислоты и 100 мл дихлорэтана, Смесь нагревают в течение 4 ч с Обратным холодильником, промывают водой и разбавленным бикарбонатом и сушат, после чего разгоняют в вакууме. Маслообазный остаток орабатывают в метадоле раствороь гидроксиламина 5(0,1 моль) в присутствии 0,18 моль метилата натрия, после чего оставляют на ночь, разгоняют досуха в вакууме, извлекают водой, Фильтруют через уголь и осаждают 3 н. НС 1 . Остаток экстрагируют эфиром, сушат, разгоняют и кристаллизуют из диизопропипового эФира получая таким способом 15 г (выход 71) продУкта;т.пл. 75-760 С.В. Целевое соединение. 14,6 г(0,055 моль) ранее полученного продукта в 50 мл СН СО 2 Н окисляют 5,2 млН О(130 объемов) и после ьыдерживания в течение 1 ч при 45-50 С отсасывают и промывают эФиром. После переОкристаллизации из диоксана получаютпродукт; выход 55; т.пл. 191-192 С.П р и м е р 13. Действуют какописано в примере 2, заменяя 5,5-ди-Фенилгидрантоин на 5,5-ди-(п-хлорке в 2 Бнил) -гидантоин (т,пл. 319-320 С) иполучают последовательно 3-(5,5-ди-(хлорФенил) -гидантоияил -зтилацетат(0,05 моль) этилмалонилхлорица в100 мл бензола, перемешивают в токеазота в течение 16 ч, промываютразбавленным бикарбонатом, затем во,дой, посл чего сушат и Фильтруют(1через уголь. Остаток разгоняют в вакууме и обрабатывают полученный такимспособом маслообразный продукт, представляющий собой 5-(10,11-дигидродибензо(Ь,азепино) -этилкарбонил- А.)ацетат, раствором гидроксиламица,полученным из 35 г (0,05 моль)хлоргидрата гидроксиламина, 2,3 гнатрия и 200 мл метанола. После выдерживания в течение ночи отгоняют 50в вакууме метанол, извлекают 150 млводы, Фильтруют через уголь, осаждают кислоту 3 н. НС, отсасываютна Фильтре и сушат. После перекристаллизации из метанола получают целевое, соединение в виде порошкасветло-розового цвета; т.пл, 201202 С (с разложением); выход 76.П р и м е р 15, Хлоргидрат 4-аминофенипдарбамилацетогидроксамовойкислоты,Л. 4-Нитрофеиилкарбамилэтилацетат. В раствор 27,6 г (0,2 моль)и-нитроанилина в 200 мл хлористогометилена, кипяшйй с обратным холодильником, добавляют по каплям01раствор 15 г (О, 1 моль) этилмалонилхлорида в 50 мл хлористого метилена,и оставляют смесь на ночь, послечего Фильтруют осадок хлоргидратап-нитроанилина, разгоняют Физтьтратв вакууме, извлекают диизопропиловьтм эфиром, отсасывают и перекристаллизовывают из этилацетата, получая22 г (выход 87) продукта; т.пл, 102"103 С.Б. 4-АминоФенилкарбамилэтилацетат.25,5 г полученного ранее соединениявосстанавливают водородом в растворев 250 мл этанола в присутствии катализатора (2 г палладия на активированном угле) . Катализатор отфильтровывают, раствор разгоняют в вакуума,извлекают остаток диизопропиловымэфиром, отсасывают и получают 21,5 го(0,2 г/атома) натрия в 250 мл безводного метанола оставляют на 2 ч,после чего отгоняют метанол в вакууме,извлекают остаток 100 мл воды, подкисляют б н. НС 6 и отсасывают. Послеперекристаллизации из 80 мл водыполучают целевой продукт; т.пл. 164.о,165 С (с разложением) . Выход составляет 64П р и м е р 16. Хлоргидрат 4-аминобензамидоацетогидроксамовой кислоты.Р,. 4-Аыинобензамидоэтилацетат.17,6 г (0,07 моль) 4-нитробензамидоэтилацетата в растворе в 250 млэтанола восстанавливают водородом вприсутствии катализатора (2активированном угле), Фильтруют катализатор, разгоняют досухав вакууме, извлекают 100 мл диизопропилового эФира и отсасывают нафильтре, получая таким спОсОбОм15 г (выход 87) продукта;т.пл. 9394 С.Б, Целевое соединение. В 150 млметанола вводят маленькими кусочками 5,75 г (0,25 г/атома) натрия,затем выливают полученный растворметилата натрия в охлажденном состоянци в раствор 10,5 г (0,15 моль)хлоргидрата гидроксиламина в 100 млбезводного метанола, Полученнуюсмесь перемешивают при охлаждении в течение получаса, отфильтровывают осадок хлорида натрия и добавляют к Фильтрату 22,2 д (0,1 моль)4-аминобензамидоэтилацетата и оставляют на ночь, после чего разгоняют досуха в вакууме, извлекают100 мл воды и осаждают хлоргидрат,добавляя б и. НСЬ; до рН 1, затемотсасывают на фильтре, и промывают10 мл холодной воды. После перекристаллизации из смеси метанол-во,да (4:1 по объему) получают целевой13 689617 продукт; т. пл, 182-185 ф С (с разло"жением), Выход 72.П р и м е р 17. 2-(1-Фенилбенэимидазолил)-ацетогидроксамовая кислота,А, 2-,(1-Фенилбенэимидазолил) -этилацетат. Растворяют 11,75 г (0,64 моль)о-аминодиФениламина в 90 мл метанола перемешивают при 20 С и добавляют к нему 1,5 г (0,064 моль)хлоргидрата этилкарбоксимнноэтилацетата, выдерживают в течение 2 ч, отфильтровывают образовавшийся хлористый аммоний и разгоняют Фильтратв вакууме. Остаток извлекают эФиром, промывают водой, сушат, отгоняют эФир, кристаллизуют остатокиз петролейного эАира, отсасываютна фильтре и перекристаллизовываютиз диизопропилового эФира, получаятаким способом 16 г (выход 89)эфира; т,пл. 84 С, 20Б. Целевое соединение. Готовятраствор гидроксиламина из 3,5 г(0,1 г/атома) натрия в 50 мл безводного метанола. Образовавшийся хлориднатрия отфильтровывают и добавляютк фильтрату 14 г (0,05 моль) 2-(1-фенилбензимидазолил) -этилацетата иоставляют реакционную смесь на ночь. З 0Растворитель отгоняют досуха, извлекают остаток водой, нейтрализуют3 н, НС 1,отсасывают на фильтре, промывают водой и сушат, После перекристаллизации из метанола получают целе- З 5вой продукт; т.пл. 212 в 2 С (с разложением); выход 68,П р и м е р 18, 3,4-ДихлорФенилкарбамндацетогидроксамовая кислота.А. 3,4-ДихлорФенилкарбамилэтилацетат. К раствору 32,4 г (0,2 моль) 403,4-дихлоранилина в 200 мл хлористогометилена добавляют пои перемешиваниипри 20 С по каплям раствор 15 го(О, 1 моль) этилмелонилхлорида в100 мл хлористого метилена, перемешивают еше 2 ч и отсасывают на Фильтре осадок хлоргидрата 3,4-дихлоранилина. Фильтрат разгоняют досуха иперекристаллизовывают осадок хлоргидрата 3,4-дихлоранилина. Фильтратразгоняют досуха и перекристаллизовывают остаток из диизопропиловогоэфира, получая таким способом 2,45 г(выход 89) продукта; т,пл. 74-75 С.Б, Целевое соединение. Готовятраствор метилата натрия из 3,7 г(0,16 г/атома) натрия и 100 мл безводного метанола и добавляют этотраствор при охлаждении к раствору5,6 г (0,08 моль) хлоргидрата гидроксиламина в 100 мл безводного метанола. Образовавшийся осадок хлорида натрия отФильтровывают и добавляют к Фильтрату 22 г (0,078 моль)3,4-дихлорФенилкарбамоилацетата.Реакционную смесь оставляют на ночь, 65 14после чего разгоняют досуха в вакууме, извлекают остаток водой, подкисляют 3 н. НС 1 , отсасывают на фильтре и сушат . После перекристаллизации из этанола получают целевой продукт; т.пл. 201-202 С; выход 62.П р и м е р 193,4-Дихлоранияиноацетогидроксамовая кислота.А. 3,4-Дихлоранилиноуксусная кислота. Раствор 32,4 г (0,2 моль) 13,4-дихлоранилина и 28 г (0,2 моль) ацетата натрия в 200 мл уксусной кислоты и 40 мл воды перемешивают при нагревании с обратным холодильником, после чего к нему добавляют по каплям в течение получаса раствор 28,5 г (0,3 моль) хлоруксусной кислоты и 15,9 г (0,15 моль) карбоната натрия в 100 мл воды. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником, добавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты и отгоняют уксусную кислоту в вакууме. Остаток извлекают эФиром, промывают водой, экстрагируют кислоту разбавленным бикарбонатом натрия, переосаждают 3 н. НС 0, отсасывают на фильтре и сушат. При этом получают 27,2 г (вьвсод 62) кислоты; т.пл. 128-130 С.Б. 3,4-Дихлоранилинэтидацетат. Раствор 27,5 г (0,125 моль) 3,4 - -дихлоранилиноуксусной кислоты 190 мл дихлорэтана, 15 мл (0,2 моль) этанола и 1,5 мл концентрированной серной кислоты нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником, после чего промывают водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия, сушат и разгоняют досуха в вакууме. Эфир перекристаллизонывают из этанола; выход 78: т.пл. 103-104 С.В. Целевое соединение. На холоду смешивают раствор метилата натрия, состояший из 3,22 г (0,14 г/атома) натрия в 75 мл метанола и раствор 4,9 г (0,07 моль),хлоргидрата гидроксиламина в 100 мл метанола, отФильтровывают хлорид натрия и добавляют к Фильтрату 16,1 г (0,065 моль) 3,4-днхлоранилинэтилацетата. Реакционную смесь оставляют на ночь, разгоняют досуха в вакууме, извлекают водой, Фильтруют через уголь, осаждают 3 н. НСГ и отсасывают на фильтре. После перекристаллизации из зтилацетата получают таким образом целевой продукт с выходом 36; т.пл. 138-140 С (с разложением) .Н р и м е р 20. 3,4,5-Триметоксифенилкарбамилацетогицроксамовая кислота.А. 3,4,5-Триметоксифенилкарбамилэтилацетат. В раствор 18,3 г (0,1 моль) 3,4,5-триметоксианилина в 150 мл безводнОгО бензола добавляют при нагревании с обратным холодильником 7,5 г этилмалонилхлорида в 50 мл безводного бензола, Реак 6896171615ционную смесь выдерживают в течение1 ч, при нагревании с обратным холодильником, охлаждают, отсасываютна Фильтре, промывают осадок двумяпорциями эйира по 50 мл. Фильтратпромывают разбавленной НС и водой,сушат, разгоняют и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - диизопропиловый эфир (1:1 по объему), получаятаким способом 12 г (выход 80) продукта; т,пл. 93 С.В, Целевое соединение. 4,15 г(0,18 г/атома) натрия добавляют ввиде маленьких кусочков в 100 млбезводного метанола, .затем полученный охлажденный раствор выливаютв раствор 7 г (0,1 моль) хлоргидратагидроксиамина в 100 мл метанола, отфильтровывают хлорид натрия и добавляют к йильтрату 23,8 г (0,08 моль)3,4,5-триметоксифенилкарбамилэтилацетата, Реакционную смесь оставляютна ночь, отгоняют растворитель досуха в вакууме извлекают остаток водой, подкисляют 3 н. НС 1,отсасываютна фильтре, промывают холодной водой и диизопропиловым эйиром. Послеперекристаллизации иэ метанола получают целевой продукт с выходом49; т.пл. 195 в 196 (с разложением) .П р и и е р 21. 3-Трихлорметилйенилкарбамилацетуксусная кислота.Действуя как указано в примере20, но с заменой 3,4,5-триметоксианилина на З-трийторметиланилин,получают последовательно:1) 3-трифторметилйенилкарбамилэтилацетат; т.пл. 67 ОС;2) целевой продукт; т.пл. 206207 ОС (с разложением), который перекристаллизовывают из этанола.. П р и м е р 22. 2,6-Дихлорфенилкарбамилацетогидроксамовая кислота.Действуя как указано в примере20, но с заменой 3,4,5-триметоксианилина на 2,б-дихлоранилин, получают послецонательно:1) 2,б-дихлорфенилкарбамилэтилацетат; т.пл. 115-116 С;2) целевой продукт; т,пл. 175176 ОС (с разложением), который перекристаллизовывают из смеси этанолдиизопропиловый эфир,П р и м е р 23, 5-Фенилуреидоацетогидроксамовая кислота.й. 5-Фенилуреидоэтилацетат.В раствор 17,6 (0,17 моль) аминозтилацетата в 200 мл безводногобензола добавляют при перемешиваниипо каплям, поцдерживая темпЕратурураствора до 40 С, 21 г (19 мл0,175 моль) йенилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течеоние 2 ч при 20 С и оставляют на ночь,после чего остаток отсасывают нафильтре и промывают диизопропиловымэфиром, сушат и получают 26,6 г(0,1 моль) полученного ранее продукта обрабатывают раствором гидроксиламина, приготовленным из 7,7 г(0,11 моль) хлоргидрата гидроксиламина, 5,07 г натрия и 200 мл метанола.Раствор оставляют на 3 ч, после чего отгоняют растворитель досуха ввакууме, извлекают остаток 300 млводы и подкисляют на холоду 3 н.НС 8 . Осадок отсасывают на Фильтре,промывают сначала водой, затем дииэо"пропиловым эфиром и сушат. После перекристаллизации иэ этанола получаютцелевой продукт (выход 57); т.пл.165-166 С15П р и м е р 24. 5-(и-Хлорйенил)- -уреидоацетогидроксамовая кислота.Действуя как описано в примере 23,но с заменой фенилизоцианата на и О -хлорйенилизоцианат, получают последовательно:1) 5-(и-хлорйенил) -уреидоэтилацетат (выход 62); т.пл. 160-161 С;2) целевой продукт после перекристаллизации иэ смеси диметилформамид - этанол (1:1 по объему); выход 58; т.пл. 220-222 С (с разложегнием) .П р и м е р 25. о(;Нафтилкарбамилацетогидроксамовая кислота.А. с(,-найтилкарбамилэтилацетат.Раствор 28,6 г (0,2 моль) о(,-нафтиламина в 200 мл безводного бензоланагревают до кипения с обратнымхолодильником при перемешивании ивводят по каплям раствор 15 г(0,1 моль) этилмалонилхлорида в50 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают еще в течение1 ч с обратным холодильником, от О сасывают на фильтре осадок хлоргидрата с(,-найтиламина и промываютего эфиром; йильтрат промывают разбавленной НСГ и водой, сушат, отгоняют досуха в вакууме, извлекают 45 остаток диизопропиловым эфиром,отсасывают на Фильтре и перекристаллизовывают из смеси этилацетатпетролейный эйир (1:1 но объему),получая таким способом 23,5 г (вы О ход 91) продукта; т,пл, 80-81 С.Б, Целевое соединение. 19,3 г(0,075 моль) сС -нафтилкарбамилэтилацетата обрабатывают раствором гидроксиламина, приготовленным из5,6 г (0,08 моль) хлоргидрата гидроксиламина и 3,68 г натрия в 250 млметанола. Реакционную смесь выдерживают в течение 5 ч, отгоняют растворитель досуха в вакууме, остатокизвлекают 400 мл холодной воды,Фильтруют через уголь, осаждают нахолоду 3 н. НСВ отсасывают нафильтре И промывают водой. После перекристаллизации из этанола получаютцелевой продукт с выходом 62;65 "т.пл. 184-186 С (с разложением) .(0,07 моль) карбоната калия и 0,1 гйодистого калия в 180 мл этанола нагревают с обратным холодильником приперемешивании в течение 4 ч и оставляют на ночь, Затем реакционную смесь10разгоняют досуха в вакууме, извле,кают остаток 250 мл эфира, триждыпромывают водой, экстрагируют 3 н.НС 6 г осаждают НаСО, отсасывают осадок на Фильтре, йоомывают водой исушат, Таким способом получают 21,5 г(ныход 91) продукта; т.пл. 54-56 С,Б, Целевое соединение. Готонятраствор гидроксиламина из 4,2 г(0,06 моль) хлоргидрата гидроксилагина и 2,5 г (0,11 г/атома) натрия н250 мл метанола, Фильтруют его идобавляют к фильтрату 16,9 г(0,05 моль) ранее полученного продукта. Реакционную смесь оставляют наночь, отгоняют растворитель досухав вакууме, извлекают остаток водой,нейтрализуют его 3 н. НС 1, экстрагируют хлористым метиленом, промываютводой и сушат. Растноритель отгоняютв вакууме, извлекают остаток зтанолом с НСВ, отсасывают его на Фильтре и перекристаллизонынают из этанола, получая таким способом целевоесоединение (ныход 42); т,пл. 206208 С (с разложением) .П р и м е р 27. И,И-Дийенилуреидоацетогидроксамовая кислота.А. И,М-Дифенилуреидозтйлацетат.Готовят раствор метилата натрия из4,6 г (0,2 г/атома) натрия н 200 мл 40безводного метанола, который затемвыливают при охлаждении в раствор28 г (0,2 моль) хлоргидрата зтиламинацетата в 150 мл метанола. Образовавшийся осадок хлорида натрия отФильтронынают, Фильтрат разгоняютдосуха н вакууме, извлекают остаток200 мл бензола, сушат сульфатом натрия, Фильтруют и разгоняют. Маслообразный остаток извлекают 100 млбензола и добавляют по каплям при25-35 С в раствор 21 г (0,09 моль)дифенилкарбамилхлорида в 50 мл бензола. Реакционную смесь перемеши,вают еще н течение 4 ч при 30 С,промывают водой, сушат, отгоняют досуха н вакууме растворитель и перекристаллизонывают из этанола, получая таким способом 20,8 г (ныход78) продукта; т.пл. 106 С. 60Б. Целевое соединение, 15,1 г(0,06 моль) ранее полученного продукта добавляют н 250 мл метанольного раствора гидроксиламина, полученного из 5,6 г (0,08 гюль) хлоргидрата гидроксиламина и 3,45 г натрия. Реакционную смесь выдерживают в течение 24 ч, разгоняют досуха в вакууме, остаток извлекают водой, осаждают 3 н. НСг,отсасывают на фильтре, про" )инают водой, сушат и перекристаляизовынают иэ диметилформамида, по" пучая таким способом целевой продукт; выход 65; т.пл, 228-230 С (с разложением).П р и м е р 28. 1"Адамантилкарбамилацетогидроксамовая кислота,А. 1-Адамантилкарбамилэтилацетат. При 20 С перемешивают до полного растворения 30,4 г (0,2 моль) 1 -адамантанамина в 200 мл безводного бензола и вводят в течение 1 ч раствор 15 г (0,1 моль) этилмалонилхло" рида н 30 мл бензола. Реакционную смесь оставляют на ночь, отфильтровывают образовавшийся хлоргидрат адамантанамина, промывают его бензолом, разгоняют Аильтрат досуха в вакууме, извлекают остаток диизопропиловым эфиром и отсасывают на Фильтре. Требуемый продукт получают; выход 70; т.пл. 97-98 С.Б. Целевое соединение, 15,1 г (0,057 моль) ранее полученного продукта добавляют в метанольный растнор гидроксиламина, полученный из 4,2 г (0,06 моль) хлоргидрата гидроксиламина и 2,75 г натрия в 150 мл безводного метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 25 С, отгоНяют в вакууме досуха метанол, извлекают остаток 300 мт. воды, подкисляют 3 н. НС 6, отсасывают на Фильтре, промывают водой, сушат и перекристаллиэонывают из зтанола, получая таким способом целевой продукт; выход 57; т.пл,215 о216 С (с разложением) .Формула изобретения1. Способ получения ацетгидрокса мовых кислот обшей Формулы 1О3-С-с4 гМИОНгде В.,- алкилгруппа с 1-6 атомами углерода.группа формулы О.й-СО-г2где Е,( и Е - одинаконые или раз - личные циклоалкилгруппа с 5-6 атомаги углерода или вменил;группа Формулы б