Способ получения 9-алкиламиноэритромицинов или их солей

(1 ц 645589 Союз Советский Социалистическик Республик(33) ФРГ осударствеииый комите СССР(43) Опубликовано (45) Дата опублико по делам изобретеии и открытий2) Авторы Иностранцы ланд Майер, Эберхард Войтун, Бернд Ветцель,Вольфганг Ройтер, Ганнс Гет и Уве Лехнер(71) Заявитель ИЯ 9-АЛ К ИЛ АМ И Н ОИЛИ ИХ СОЛЕЙ 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕ ЭРИТРОМИЦИ НОк способу получеэритромицина, об- армакологическими относитс изводи ых ными ф вых со- средств олучение н арсенал ганизм. синтеза нного на и сстановленуказан вестных ия двой получения 9-алкилщей формулыСН - ИН - Е,1 Е - эритромициловая группа формулы Х 3,сн -з,с о 30 где Еи указанное значение,Изобретение ния новых про ладающих цен свойствами. Цель изобретения - п единений, расширяющих воздействия на живой ор Это достигается путем ных соединений, основа реакциях Манниха, и во ной связи 11. Предлагаемый способ аминоэритромицинов об К - (СНг) я - СН -Р - атом водорода, метил-, метоксиэтилили этоксиэтил-, фенил-, или бензилрадикал;Р - атом водорода, гидроксил, метилили фенилрадикал;К - гидроксил, неразветвленный илиразветвленный С, - Сз-алкоксил, С 1 - С 5-моноалкиламиногруппа, диметил- пли диэтпламиногруппа, неразветвленная или разветвленная Сг - С,-оксиалкиламиногруппа, диО (оксипропил)-аминогруппа, бензиламиногруппа, которая может быть замещена атомом хлора или метоксигруппой, фениламиногруппа, которая может быть замещена1 - 3 метоксигруппами, гидразино-, К,И-ди 5 метилгидразино-, пиперидиниламино-, К- метилпиперазиниламино-, морфолиниламино-, К,К-метилфенилгидразино- или фенилгидразиногруппа, этоксиэтиламино-, диметиламиноэтиламино- или карбометоксиме 0 тиламиногруппа, тиазолиламино или пиридиламиногруппа;и - число 0 или 1,или их солей с неорганическими или органическими кислотами,25 заключается в том, что эритромициламинобщей формулы3подвергают конденсации с соединением общей формулыК - (СН,) - СН - С = О1111 К 2 К 1 где К, К, К и а имеют указанные значения.Промежуточно образующийся при этом азометин общей формулыК - (СНз)л - СН - С = М - Е1 ЧК 2 К 1 восстанавливают бораном или этоксиалюмогидридом щелочного металла или каталитически возбужденным водородом. Весь процесс ведут при температуре 0 - 25 С.Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид или метиленхлорид.В случае применения каталитически возбужденного водорода восстановление обычно проводят под давлением от 5 до 50 атм,Целевой продукт выделяют в виде основания или соли,В качестве кислот для солеобразования применяют, например, соляную, бромистоводородную, серную, уксусную, лимонную лаурилсульфоновую или яблочную кислоту,Эритромициламин формулы 11, используемый в качестве исходного вещества, получают путем каталитического гидрирования эритромициноксима.Исходные соединения общей формулы 111 известны из литературы, и их можно синтетизировать известными приемами,Примеры 1 - 3 иллюстрируют получение исходных соединений, а примеры 4 - 7 - получение целевых продуктов.П р и м е р 1. Х- (2-Нитроэтил) -эритромициламин.7,34 г эритромициламина (0,01 моль) растворяют в 100 мл абсолютного этанола и при охлаждении льдом добавляют 750 мг (0,012 моль) нитроэтилена, растворенного в 20 мл этанола. Перемешивают в 0,5 ч при температуре 0 С и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в маленьких порциях этилацетата и петролейного эфира (1: 3). Выход 7,8 г (96% от теории); т. пл. 120 С (разложение).Вычислено, %: С 57,97; Н 9,11; М 5,20.СззН 7 з 11 зО 4Найдено, %: С 57,60; Н 9,12; М 4,95.Аналогично получаюта) И-(1-метил-нитро)-этил - эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 0,85 г (0,012 моль) 1-нитропропена, Выход 6,16 г (75% от теории); т. пл, 110 - 115 С (разложение) .Х-(2-Нитропропил)- эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 0,85 г 5 10 15 20 Зо 35 40 45 50 55 60 б 5 4(0,012 моль) 2-нитропропена, Выход 5,6 (68% от теории); т. пл. 120 С (разложение).Ч-(2-Нитро-фенил) - этил - эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 1,78 г (0,01 моль) нитростирола. Выход 7,3 г (83 % от теории); т. пл.145 в 1 С.П р и м е р 2. И- (2-Аминоэтил) -эритромициламин.1 г М-(2-нитроэтил)-эритромициламина (0,0013 моль) гидрируют в 50 мл этанола при давлении водорода 3 атм в присутствии 500 мг двуокиси платины в качестве катализатора до конца поглощения водорода.Реакционную массу отфильтровывают от катализатора и выпаривают досуха. Путем хроматографии на колонне (основная окись алюминия, хлороформ - метанол = 10+1) получают целевое соединение в кристаллическом виде.Ру= 0,1.Выход 600 мг (60% от теории); т. пл.130 - 135 С (разложение).Мол. вес, 778,05.Вычислено, %: С 60,20; Н 9,72; К 5,40.С 39 Н 75 М 3012.Найдено, %: С 60,20; Н 9,77; Х 5,08.Аналогично из соответствующих нитросоединений получают М- (2-амино-метил)- этил - эритромициламин из 0,82 г (0,001 моль) Х-(1-метил-нитро) -этил- эритромициламина. Выход 0,4 г (50% от теории); т, пл. 127 - 130 С (разложение).1 М- (2-Аминопропил) -эритромициламин из 0,82 г (0,001 моль) Х-(2-нитропропил) -эритромициламина. Выход 0,54 г (68% от теории); т. пл. 135 - 140 С (разложение).М(1-Фенил-амино) -этил - эритромициламин из 0,896 г (0,001 моль) И-(2-нитро-фенил) -этилэритромициламина. Выход 0,45 г (53% от теории); т, пл, 146 - 150 С(разложение),П р и м е р 3. М- (3-Аминопропил) - эритромициламин,1,58 г (0,002 моль) М-(2-цианоэтил)-эритромициламина растворяют в 200 мл метанольного аммиака и в присутствии 1,0 г никеля Ренея гидрируют в автоклаве при температуре 90 С и давлении водорода 100 атмв течение 4 ч,После отфильтровывания катализатора растворитель отсасывают под вакуумом и остаток растворяют в 50% -ной уксусной кислоте. Связанный в комплекс никель осаждают (путем введения сероводорода в содержащий ацетат натрия раствор) в виде сульфида никеля. Отсасывают осадок сульфида, в фильтрате устанавливают рН 7,3 добавлением 2 н. натрового щелока и 3 раза экстрагируют хлористым метиленом. Затем значение рН раствора доводят до 10 и снова 3 раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединяют органические фазы, сушат их над сульфатом натрия и выпарива5ют. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из смеси простого эфира и петролейного эфира. Получают белые кристаллы.Выход 1,16 г (73/, от теории); т, пл.120 в 1 С.Мол. вес. 792,08.Вычислено, %: С 60,65; Н 9,80; К 5,31.С 40 Н 77 Кз 012,Найдено, %: С 60,50; Н 9,92; К 5,22.Аналогично получают следующие соединенияК-(3-Амино-метил) - пропил 1 - эритромициламин из 0,802 г (0,001 моль) К-(2-цианопропил) -эритромициламина и каталитически возбужденного водорода. Выход 0,5 г(62% от теории); т. пл. 115 в 1 С.К-(3-Амино-метил) - пропил 1 - эритромициламин из 0,802 г (0,001 моль) К-(2 циано-метил) - этил 1 - эритромициламинаи каталитически возбужденного водорода.Выход 0,55 г (69% от теории); т. пл. 128 -132 оСК-(3-Амино-фенил) - пропил 1 - эритромициламин из 0,864 г (0,001 моль) К-(2 циано-фенил) - этил 1 - эритромициламинаи каталитически возбужденного водорода.Выход 0,6 г (73/0 от теории); т. пл. 135 -140 С,П р и м е р 4. К-(1-Метил- метокси)- этил 1-эритромициламин.К раствору 1,46 г (0,002 моль) эритромициламина в 50 мл метанола добавляют450 мг метоксиацетона. После 2 ч размешивания при 25 С компоненты полностью реагируют. После этого смесь охлаждают до0 С и к ней порциями добавляют 0,38 г(0,001 моль) борана натрия. Раствор размешивают в течение 2 ч, затем упариваютдосуха, поглощают в воде и 3 раза экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные экстракты освобожда.от от растворителя и оставшийся продукт перекристаллизовываютиз водного этанола,Выход 0,77 г (460 от теории); т. пл,(0,003 моль) и 450 г 2-оксипропиональдегида (0,006 моль) в метаноле сразу же послесмешивания охлаждают при 0 С и добавляют 1 г (0,026 моль) борана натрия. Остав,ляют реагировать в течение 2 ч при температуре 0 С и разделяют описанным в примере 5 методом. Путем хроматографии наколонне (основная окись алюминия, хлористый метилен-метанол = 13+1) получаютцелевой продукт в кристаллической форме.Выход 450 мг (20% от теории) .С 40 Н 76 К 2018.Мол. вес 793,06. Масс-спектр М+=792.П р и м е р 6. К-(2-Бснзиламиноэтил)-эритромициламин. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6Раствор 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,30 г (0,002 моль) бензиламиноацетальдегида в 50 мл абсолютного этанола смешивают с 0,5 г палладия на угле и в автоклаве, подвергают гидрированию при температуре 25 С и давлении водорода 5 атм в течение 15 ч.Раствор освобождают от катализатора путем фильтрования, отгоняют спирт и остаток экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты сушат над сульфатом натрия и освобождают от растворителя, остаток перекристаллизовывают из пропанола, Выход 0,42 г (48% от теории); т. пл. 120 в 1 С (медленное разложение начинается при 120 С).П р и м е р 7. Процесс проводят по примеру 6 с той разницей, что гидрировапие проводят под давлением 50 атм в течение 7 ч. Выход 42 г (48% от теории); т, пл. 120 - 130 С (медленное разложение начинается при 120 С).Аналогично получают следующие соединенияК - (1-Фенил-окси) - этил 1-эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,27 г (0,002 моль) оксиацетофенона. Выход 0,23 г (270 от теории); т, пл. 127 - 130 С.К - (1-Метил-фенил-окси) -этил-эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1-окси-фенил-пропанона, Выход 0,26 г (30% от теории); т. пл. 144 - 146 С.К - (1-Бензил-окси)-этил 1 - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1-фенил-окси-пропанона. Выход 0,28 г (31% от теории); т. пл. 132 в 1 С,К - (2,3-Диоксипропил) -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,16 г (0,002 моль) глицеринальдегида. Выход 0,19 г (24% от теории); т. пл. 151 - 153 С,К - (1-Фенил-метокси) - этил 1-эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) метоксиацетофенона. Выход 0,17 г (200 от теории); т. пл. 150 С (разложение).К - (2-Фениламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,27 г (0,002 моль) фениламиноацетальдегида. Выход 0,15 г (18% от теории): т. пл. 164 С (разложение).К - 2-(3,4,5- Триметоксифениламино)- этил 1-эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,45 г (0,002 моль) 3,4,5-триметоксифениламиноацетальдегида. Выход 0,14 (150 от теории); т, пл, )155 С (разложение).К - (2- Метиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,14 г (0,002 моль) метиламиноацетальдегида. Выход 0,18 г (23% от теории); т. пл. 128 - 131 С (разложение).10 15 т. пл 7К - (2-Этиламиноэтил) -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,17 г (0,002 моль) этиламиноацетальдегида, Выход 0,14 г (17% от теории); т. пл.124 - 126 С (разложение) .К - (2-Бутиламиноэтил) -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,25 г (0,002 моль) бутиламиноацетальдегида. Выход 0,16 г (19 от теории); т. пл, 123 в 1 С.И - (2-Пентиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,26 г (0,002 моль) пентиламиноацетальдегида. Выход 0,14 г (17/, от теории); т. пл. 120 - 122 С (разложение).К - 2-(2-Оксиэтиламино) -этил - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,21 г (0,002 моль) 2-оксиэтиламиноацетальдегида, Выход 0,19 г (23 от теории); т. пл, 129 - 131 С (разложение).И - 2- (2-Диметиламиноэтиламино) -этил- эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,23 г (0,002 моль) диметиламиноэтиламиноацетальдегида. Выход 0,21 г (25/о от теории); т. пл, 127 в 1 С (разложение).М - 2- (Кар бом етоксиметиламино) -этил- эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,31 г (0,002 моль) карбометоксиметиламиноацетальдегида.Выход 0,15 г (17 от теории); т. пл. 131 - 134 С (разложение) .М - (2-Бензиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,30 г (0,002 моль) бензиламиноацетальдегида. Выход 0,17 г (20 оот теории); т. пл. 120 - 130 С (разложение),И - 2- (Пиридил-амино) -этил - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,24 г (0,002 моль) (пиридил-амино) -ацетальдегида, Выход 0,13 г (16% от теории); т. пл, 130 - 133 С (разложение). К - 2- (Тиазолил-амино) -этил - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,28 г (0,002 моль) (тиазолил-амино) -альдегида, Выход 0,16 г (19% от теории); т. пл. 126 - 130 С (разложение).И - 2- (Фенилгидразино) -этил-эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,30 г (0,002 моль) фенилгидразиноацетальдегида. Выход 0,14 г (16/о от теории); т. пл. 135 - 139 С.К - 2- (И,И-Метилфенилгидразино) -этил- эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,33 г (0,002 моль) (Х,Х-метилфенилгидразино) - ацетальдегида. Выход 0,19 г (22/о от теории); т. пл, 132 - 136 С (разложение).И - 2- (Гидразино) -этил - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,15 г (0,002 моль) гидразиноацетальдегида. Выход 0,19 г (24% от теории); т. пл, 139 - 142 С (разложение). 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8И - 2- (Морфолиноамино) -этил - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,29 г (0,002 моль) морфолиниламиноацетальдегида. Выход 0,16 г (19/, от теории); т. пл. 133 - 137 С (разложение). К - 2-(Метилпиперазиниламино) - этил- эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,31 г (0,002 моль) метилпиперазиниламиноацетальдегида. Выход 0,15 г (17/о от теории); т. пл. 128 - 133 С (разложение). К - 2- (Пиперидиниламино) -этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,28 г (0,002 моль) пиридиниламиноацетальдегида. Выход 0,21 г (25/о от теории); т, пл. 135 - 137 С (разложение). К -2-(К,И-Диметилгидразино)-этил-эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) диметилгидразиноацетальдегида. Выход 0,16 г (19 от теории); т. пл. 138 С.К - (3-Этиламинопропил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) этиламинопро. пиональдегида. Выход 0,18 г (22% от тео. рии); т. пл. 100 - 120 С (разложение).Кроме того, получают еще следующие соединения:Х - (1-Метил-диэтиламино) -этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эри. тромициламина и 0,26 г (0,002 моль) ди. этиламиноацетона в присутствии борана лития в диоксане. Конденсацию проводят при 0 С, а восстановление при 25 С.Выход 0,16 г (19 /о от теории); т. пл. 122 С (разложение) .К - (1-Метоксиметил-метокси) - этил- эритромициламин из 0,335 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,24 г (0,002 моль) 1,3-диметоксиацетона в присутствии цианборана лития в этаноле. Конденсацию проводят при 10 С, а восстановление при 15 С,Выход 0,21 г (25% от теории); т. пл.И - (1-Этоксиметил-этокси)-этил- эритромициламин из 0,335 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1,3-диэтоксиацетона в присутствии этоксиалюмогидрида натрия в тетрагидрофуране. Конденсацию проводят при 25 С, а восстановление при 0 С.Выход 0,30 г (35% от теории); т. пл.129 в 1 С.И - (2-Изопропиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,002 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) изопропиламиноацетальдегида в присутствии этоксиалюмогидрида натрия. Конденсацию и восстановление проводят при 15 С.Выход 0,11 г (13% от теории);125 - 128 С (разложение),он н.с оси 25 Составитель Г, Конноваактор Т. Никольская Техред С. Антипенко Корректор Р. Беркович аказ 2645/17 Изд,143 Тираж 520 Подписи НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 1. Способ получения 9-алкиламиноэритромицинов общей формулы5К - (СН,) - СН - СН - ИН - ЕК К Р - атом водорода, метил-, метоксиэтилли этоксиэтил-, фенил- или бензилрадикал; К - атом водорода, гидроксил, метилили фенилрадикал; К - гидроксил, неразветвленный или разветвленный С; - Сз-алкоксил, С, - Сз-моноалкиламиногруппа, диметил- или диэтил аминогруппа, неразветвленная или разветвленная оксиалкиламиногруппа С 2 - Сз, ди(оксипропил)-аминогруппа, бензиламиногруппа, которая может быть замещена атомом хлора или метоксигруппой, фенилами ногруппа, которая может быть замещена 1 - 3 метоксигруппами, гидразина-, М,М-диметилгидразино-, пиперидиниламино-, Х- метилпиперазинила мино-, морфолиниламино-, И,И-метилфенилгидразино- или фе нилгидразиногруппа, этоксиэтиламино-; диметиламиноэтиламино- или карбометоксиметиламиногруппа, тиазолиламино- или пиридиламиногруппа; п - число 0 или 1,или их солей, отличающийся тем, чтоэритромициламин формулы где Е имеет указанное значение,подвергают конденсации с соединением общей формулы.К - (СН,) - СН - С ОКа К 1 где К, К, К и и имеют указанные значения,в среде полярного органического растворителя с последующим восстановлением промежуточного азометина общей формулыК - (СН,) - СН - С = И - ЕК 2 К 1 где К, К, К, Е и и имеют указанные значения,бораном или этоксиалюмогидридом щелочного металла или каталитически возбужденным водородом, причем процесс ведутпри температуре 0 - 25 С с последующимвыделением целевого продукта в свободномвиде или в виде соли,2, Способ по п. 1, отл и ч а ю щи й с я тем,что восстановление каталитически возбужденным водородом проводят при давленииот 5 до 50 атм,Приоритет по признакам:07.04,75при К К Е, и и К кроме Кз - алкоксиалкиламино, диалкиламиноалкиламино,карбалкоксиалкиламино, каждый с 1 - 3атомами углерода в алкильном радикале ис 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной,тиазолиламино- и пиридиламиногрупп;19.02.76при К - указанные значения,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., 1968, с.503, 530.