Гексахлорплатинаты s-метил-3-(4-метоксифенил)-5r-2-тиониа бициклоалканов, проявляющие антифаговую активность

Гексахлорплатинаты S-метил-3-(4-метоксифенил)-5R-2-тиониабициклоалканов общей формулы I

где если R = H, то n = 3, 4; а если R = C₆H₅, то n=4,
проявляющие антифаговую активность.

Изобретение относится к новым солям платины, конкретно к гексахлорплатинатам S-метил-3-(4-метоксифенил)-5R-2-тиониабициклоалканам общей формулы I

где если R = H, то n=3, 4, а если R = C₆H₅, то n=4,
которые проявляют антифаговую активность и могут найти применение в медицине.
Известны продукты жизнедеятельности гриба Str.verticillus: водорастворимый полипептид, антибиотик блеомицин, и антибиотическое вещество, продуцируемое микроорганизмом Actinomyces coeruleorubidus, рубомицин [I]. К недостаткам известных лекарственных средств следует отнести их сравнительно низкую антифаговую активность.
Наиболее близкими по структуре и по назначению к соединениям формулы I являются гексахлорплатинаты S-карбометоксиалкил-3,5-диарил-2-тиониабицикло[4.4.0]деканов формулы II

где R₁ = C₆C₅, R₂ = C₆H₅, когда n=1, или когда n=2; , R₂ = C₆H₅, когда n=2,
которые проявляют антифаговую и антимикробную активности [2].
Однако соединения формулы II имеют недостаточно высокую антифаговую активность.
Целью изобретения являются соли платины, обладающие повышенной антифаговой активностью.
Описываются соединения платины - гексахлорплатинаты S-метил-3-(4-метоксифенил)-5R-2-тиониабициклоалканов общей формулы I, которые представляют собой бесцветные мелкокристаллические соли, построенные по ионному типу (два органических катиона ориентируются у двухзарядного аниона PtCl^2-), нерастворимые в воде, растворимость их в диметилформамиде (ДМФА) и в диметилсульфоксиде 1:150, в этаноле 1:100. Токсичность (ЛД₅₀) соединений общей формулы I для беспородных белых мышей при однократном внутрибрюшинном введении составляет в среднем величину 89^-26₊₃₇ мг/кг. Помимо антифаговой активности описываемые соединения формулы I проявляют умеренную антимикробную активность в концентрации 50-100 мкг/мл.
Описываемые соединения общей формулы I получают анионообменной реакцией путем взаимодействия соответствующего дииодаргентата S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабициклоалкана, где алкан - это декан или нонан, с платинохлористоводородной кислотой в присутствии уксусной кислоты и уксусного ангидрида.
Пример 1. Гексахлорплатинат S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4.4.0]декана.
К раствору 0,4 г (0,001 моль) платинохлористоводородной кислоты в 4 мл уксусной кислоты добавляют 0,4 мл уксусного ангидрида и 0,6 г (0,001 моль) дииодаргентата S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4.4.0]декана. Через двое суток реакционную смесь разбавляют эфиром. Осадок экстрагируют горячим хлористым метиленом. Экстракт упаривают и добавляют эфир. Получают 0,17 г (54%) гексахлорплатината S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4.4.0]декана, т.пл. 167-169^oC (разл.).
Найдено,%: C 42,96; 42,89; H 5,28; 5,31.
C₃₄H₅₀O₂Cl₆S₂Pt
Вычислено,%: C 42,41; H 5,20.
ИК-спектр, см^-1: _C-H (метиленов) 2845, 2930; _C-H (аром.) 3030; _C-C (аром.) 1520, 1625; _=C-O-C 1030, 1270; 1415.
Пример 2. Гексахлорплатинат S-метил-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиониабицикло[4.4.0]декана.
К раствору 0,25 г (0,0005 моль) платинохлористоводородной кислоты в 3 мл уксусной кислоты добавляют 0,3 г уксусного ангидрида и 0,4 г (0,0005 моль) дииодаргентата S-метил-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиониабицикло[4.4.0]декана. Целевой продукт выделяют, как описано в примере 1. Выход равен 0,24 г (77%), т.пл. 177-178^oC (разл.).
Найдено,%: C 49,87; 50,38; H 5,52; 5,70.
C₄₆H₅₈O₂Cl₆S₂Pt
Вычислено,%: C 49,55; H 5,21.
ИК-спектр, см^-1: _C-H (метиленов) 2845; 2930; _C-H (аром.) 3035; _C-C (аром.) 1610, 1500; _=C-O-C 1030, 1270; 1415.
Пример 3. Гексахлорплатинат S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[3.4.0]нонана.
К смеси 0,32 г (0,0007 моль) платинохлористоводородной кислоты, 3 мл уксусной кислоты и 0,3 мл уксусного ангидрида добавляют 0,5 г (0,0007 моль) дииодаргентата S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[3.4.0]нонана и оставляют на двое суток. Целевой продукт выделяют, как описано в примере 1. Выход равен 0,17 г (54%), т.пл. 128-131^oC (разл.).
Найдено,%: C 41,23; 41,25; H 5,15; 5,39.
C₃₂H₄₂O₂Cl₆S₂Pt
Вычислено,%: C 41,11; H 4,93.
ИК-спектр, см^-1: _C-H (метилен) 2880, 2930; _C-H (аром.) 3025; _C-C (аром.) 1530, 1623; _=C-O-C 1042, 1270; 1460.
Пример 4. Антифаговую активность соединений определяют на системе фаг-бактерии в отношении ДНК-содержащего фага T₆ и РНК-содержащего фага Ms - 2. Индикаторными культурами служат E.coli B и E.coli Hfr C соответственно.
Антифаговый эффект оценивают путем сопоставления числа образовавшихся "негативных пятен" в опыте и в контроле (без вещества) методом агаровых слоев по Грациа[3]. Антифаговую активность выражают в процентах инактивации, которую вычисляют по формуле

где N_о - количество выживших корпускул фага в опыте;
N_к - количество выживших корпускул фага в контроле.
Антимикробную активность определяют методом двукратных серийных разведений в бульоне Хоттингера с pH 7,2 в отношении следующих тест-микробов: Staphylococcus pyogenes var. aureus, 209p, Escherichia coli, M-17, Proteus vulgaris, 39, Pseudomonas aeruginosa, 165, Candida albicans, 42. Вещества растворяют в ДМФА с последующим разведением их стерильной дистиллированной водой до нужной концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице.
Из данных, приведенных в таблице, видно, что полученные соединения общей формулы I проявляют высокую активность в отношении обоих выбранных фагов.
Таким образом, описываемые соединения общей формулы I проявляют выраженное антифаговое действие, превышающее таковое для известных соединений общей формулы II, блеомицина и рубомицина. Кроме того, соединения формулы I, также как и соединения формулы II, проявляют умеренную антимикробную активность в концентрации 50-100 мкг/мл.
Гексахлорплатинаты S-метил-3-(4-метоксифенил)-5R-2-тиониабициклоалканов общей формулы

где если R = H, то n = 3, 4; а если R = C₆H₅, то n=4,
проявляющие антифаговую активность.