Способ получения производных 5-замещенных -пиронов

ОПИСАНИЕИЗОВЕЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических . Республик 976850во аелам нэобретеннй . и открытийОпубликовано 23,.82,БюллетеньМ 43 Дата опубликования описания 25,11.82 Иностранцыбарри Питер Кэарк, Вильям ДиеЯис Росс и Алек(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5"ЗАМЕЩЕННЫЙ )-ПИРОНОВ .Ф)г О У1 Л нс с" 1-ен,е В 2 имеет указанныеВ - С-С алкил,бдвор гают взаииодейстпатом общей Формулы(СООВф)ачения; гд вию с диалкилокИзобретение относится к способу получения новых соединений - производ ных 5-замещенных-пиронов общей Формуль 1 то К 1 - СООТГ-группа, -СО 11 НВф-группа,цианогруппа или 5-тетразолил, где В - атом водорода3или С -С "алкил;1 ЬК - группа Формулы й -(г);, гдеп - целое число, равное 0или 1 р г - О 5 5 О 502 илиСО-группа;К - Фенил, незамещенный или замещенный одной или двумягруппами, выбранными из следующих заместителей: атомгалогена, С-С+-алкил, Сз"С"циклодлкил С 1-Сс-алкокси-бензилокси- или окси-группа,которые обладает ценными Фармацевти- ческими свойствами и могут быть использованы для лечения гипертензивных состояний,.например астиы.Способ основан на известной реак" ции образования"пиронового кольца циклизацией 1-фенил 4-Фениламино-.-1,4"бутадиен-она в присутствии кислоты 1.Цельиизобретения является полу" чение новых производных з -пирона сэормули ( 1), обладающих ценными биологически активными свойствами.Эта цель достигается теи, что соединение общей Формулыгде В" имеет указанные эначенил,в присутствии основания и подученноесоединение общей формулы 0 Исоов В 1 Р-.СИ От 5 ЗОПираноны формулы (1) и их йарма" цецтически приемлемые соли являются полезными при профилактическом и терапевтическом лечении безотлагательных гипертензивных болезней, включая астму, и при облегчении эСайы авй 6- пай 1 сцэ. Они также являются малотоксичными. Эта активность показана на морских свинках с использованием любого "текста прерывистого дыхания у морских свинок", описанного Ионгаром и Билдом или Бруклехмурсом, или с помощью теста Терксгеймер. Например соедине 45 ния йормулы (1), которые показывают более 153 ингибирования медиатора, оказывают облегчающее действие в "тесте с прерывистым дыханием" у морс,ких свинок, В случае теста Терксгеймер", который основан на аллергицеском бронхоспаэме, индуцированном у морских свинок, очень похожем на аст" матицеский приступ у человека, соединенил (1) проявляют активность при дозировке в интервале от 25 до 200 мг/кг Соединения формулы (1) могут бытьвведены различными путями, хотя отлиФгде В Ви Вимеют укаэанные зна вцения,подвергают циклизации в присутствиикислоты и выделяют целевой продуктобщей йормулы (1), где В " - СООВ-группа, в которой В Э - атом водородаили С 1-С 6-алкил и/или переводят егов соединение общеи йормулы (1), гдеВ - цианогруппа 5-тетразолил или-СОФИ- группа, или,выделяют целевойпродукт общей формулы (1), где В 4 -йенил, моно- или дизамещенный С 1-С 4 алкоксигруппой, и/или переводят. егов соединение общей йормулц (1), гдеВ+ - Фенил, моно- или дизамещенныйоксигруппой, и выделяют целевой продукт и/или переводят его в соединениеобщей формулы (1), где В 4 - йенил,"моно- или дизамещенный бензилкосигруппой. чительной особенностью соединения йор"мулы (1) оказывается то, что они являются эффективными при оральном применении. Следовательно, эти соединениямогут быть введены орально и ректально, местно и парентерально, напримериньекцией, в обычно применяемых Фор"мах фармацевтических композиций. Такие композиции готовят по методикам,хорошо известным в фармации, и обычноони включают по крайней мере одно активное соединение или соль. При приготовлении композиций активный ингредиент обычно смешивают с носителемили разбавляют носителем, или заключают внутрь носителя, который может бытьв аиде капсулы, мешочка, бумажногоили другого контейнера, Когда носитель служит разбавителем, он можетбыть твердым, полутвердыи или жидкимматериалом, который работает как носитель лекарства, экципиент или средадля активного ингредиента. Следовательно, композиция может быть в видетаблеток, лепешок, мешочков, облаток,элексиров, суспензий, аэрозолей (ваиде твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 весактивного соединения, мягких или твер"дых желатиновых капсул свечей, суспензий для инъекций и стерильных упаковок порошков,Примерами некоторых подходящих но-.сителей являются лактоза, декстроза,сахароза, сорбит, маннит, крахмалы,камедь, фосфат кальция, алгинаты,трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилоксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло, Эти композиции могутбыть сформулированы таким образом,чтобы обеспечить быстрое, длительноеили замедленное выделение активногоингредиента после введения больному.Предпочтительно композиции формулируют в единичных формах дозы, каждая доза содержит от 5 до 500 мг,обычно от 25 до 200 мг активного ингредиента.Термин "единицйая форма дозы" относится к йиэически дискретнымединицам, пригодным для единых дозировок людям и животным, Каждая единица содержит заранее определенное коли"цество активного материала, рассчитан-.ное для получения желаемого терапевтического действия, вместе с требуе"мым фармацевтическим носителем.Активные соединения явллются эйрективными в широком интервале дози5ровок и, например, дозировки на деньобычно попадают в интервал от 0,5до 300 мг/кг, а при лечении взрослыхлюдей - в интервал от 5 до 100 мг/кг.Одйако количество соединения, дейст"вительно введенного, должно быть оп"ределено врачом с учетом относящихсяк делу условий, включая состояние,которое должно быть излечено.П р и м е р 1. 4"Диметиламино-3-Фенил"3"бутен-он,Нагревают при перемешивании смесь26,8 мл бензилметилкетона и 30,0 млдиметилформамид диметилацеталя в дистилллционной аппаратуре на масляной 15бане при 95-1 ООфС в течение полуторачасов. Иедленно отгоняют метанол. Остальные летучие вещества удаляют ввакууме и полученное масло кристаллизуют из смеси эфир - петролейный 20эфир (40-60 С) для получения целевого соединения (т.п. 66 ОС).П р и м е р и 2-15, Соединения,приведенные в табл, 1,получают по методике, описанной в примере 1. 25 9768 О 30 ееЬ пл, Г4-СН 31"84 Прим ФенилКипятят 15 С аствор 1,7 5 мл уксусн т нс(ск,) 1 Таблица 1Фг г гП р и м е р 16, 4-Диметиламино- -3-(-метоксифенил)-З-бутен-он. ЬНагревают при перемешивании смесь8,2 г 1-(4-иетоксифенил)"2-пропанонаи Ч,5 мл диметилйормамид диэтилацеталя на масляной бане при 95-100 С в течение 30 мин. Летучий материал удаля"ют в вакууме, а остаток кристаллизу"ют из смеси эфир - петролейный эфир(40-60 ОС) с получением целевого со"единения (т.пл. 56-58 Г),П р и м е р 17. Этиловый эфир4-оксо.-5-фениле 4 Н-пиран-карбоновойкислоты,Прибавлнют раствор 30,3 г 4-диееметиламино-фенил-бутен"она и43,5 мл диэтилоксалата в 75 мл этанола к перемешиваемому раствору этила"та натрия, полученного при растворении 5,5 г натрия в 150 мл этанола. Перемешиваемую смесь кипятят с обрат"ным холодильником в течение часа,охландают до 20-25 Г и подкисляют, дообавляя 150 мл 5 н. соляной кислоты.Смесь перемешивают еще в течение часа,затем охлаждают до 5 ОГ и разбавляют300 ил воды. Твердый целевой продуктперекристаллизовывают из снеси этано"ла с водой (т.пл. 110-12 С).П р и м е р 18-26. Приведенныев табл. 2 соединения получают по методике,.описанной в примере 17. г гее р 27 4-Лиэтиламино-"бутен-он. с обратным холодильником 5 г диэтилстириламина в ого ангидрида в течение50 8Получают этиловый эйир 5- (2-метоксифенокси)-4-оксоН-пиран- карбоновойкислоты (т,пл. 74" 76 С) по методикепримера 17 и гидролизуют его по методике примера 29, получая кислотный целевой продукт (т.пл202-203 С),П р и м е р 33. 4"Оксо"фенилтио"4 Н-пиран-карбоновая кислота.Получают этиловый эфир 4-оксо-ФенилтиоН-пиран-карбоновой кислоты (т.пл, 79-81 С) по методике примера 17 и гидролизуют ее по методикепримера 29, получая целевой продукт(т.пл. 178-181 оС).П р и м е р 34. Пропиловый эфир5-(4-метоксифенилтио)-4-оксоН-пиран-карбоновой кислоты,Получают этиловый эфир 5-(4-метокси"фенилтио)"4"оксо"4 Н-пиран-карбоновойкислоты (т.пл. 90-92 С) по методике,описанной в примере 17, и гидролизуют его до кислоты (т.пл, 190- 193 С)по методике, описанной в примере 29.Раствор 5,4 г этой кислоты в 50 млчетыреххлористого углерода, 2,9 млпропанола и 2,7 мл триэтиламина кипя"тят с обратным холодильником в тече"ние 7 ч, охлаждают, промывают разбавленной соляной кислотой, затем раство-.ром карбоната натрия, сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смесиэтилацетат - петролейный эфир (6080 С), получая целевой продукт(т.п. 91-93 С).П р и и е р 35И-Метил-оксо-5-фенил"4 Н"пиран-карбоксамид.Кипятят с обратным холодильникомпри перемешивании суспензию 4,3,4-оксо"фенилН-пиран-карбоновой кислоты в 50 мл сухого бензола и 10 млтионилхлорида в течение 12 ч. Прозрач"ный раствор разбавляют петролейнымэфиром (60-80 сС), 50 мл, и охлаждают,получая кристаллы хлорангидрида в(0,388 г) в сухом пиридине (4,5 мл)добавляют и перемешиваемой, охлажденной суспензии 2,5 г хлорангидрида кислоты в 15 мл сухого пиридина. Растворперемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем охлаждаюти разбавляют 50 мл воды. Твердый целевой продукт сушат и перекристаллизовывают из смеси хлороформ - петролейный эфир (60-80 ОС), т.пл. 196- 198 ОС,П р и м е р 315" (4-Иетоксифенил) "4-оксо" 4 Н-пиран- карбоновая ки слота.По методике примера 17 получаютэтиловый эпир 5-(4-метоксифенил)-4-оксоН-пиран-карбоновой кислоты(т.пл, 121"123 С) и гидролизуют егопо методике, описанной в примере 29,получая целевой продукт (т.пл. 232234 ОС с разложением),ЯП р и м е р 32. 5-(2-Иетоксифенокси)-4-оксоН-пиран"карбоновая кислота. часа, а затем перегоняют в вакууме (0,02 мм) в колбе "сосуд-в-сосуде" (выш 150 ОГ). Продукт перекристаллизовывают из смеси эфир - петролейный эфир (40-60 С) при низкой температуре,б получая кристаллы целевого продукта, который плавится примерно при комнатной температуре.Ото соединение вводят в реакцию с диэтилоксалатом по методике, опи" 1 О санной в примере 17, получают продукт, этиловый эфир 4-оксо"5-фенилН-пи" ран-карбоновой кислоты, идентичный продукту примера 17.П р и м е р 28. 4-Оксо-фенил -4 И"пиран-карбоновая кислота.Нагревают 4,9 г этилового эфира 4-оксо-йенилН-пиран-карбоновой кислоты с 12 мл концентрированной соляной кислоты на паровой бане в те" 20 чение полутора часов, Смесь охлаждают и твердый целевой продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата - диметилформамида (т.пл. 225-227 ОС с разложением). 25П р и м е р 29. 5-(4-Млорфенилф тио)-4-оксоН"пиран"2-карбоновая кислота1;ипятят с обратным холодильником раствор 5,0 г этилового эфира 5-(4- 30 -хлорфенилтио)-4-оксоН-пиран 12-карбоновой кислоты в 400 мл диоксана и 20 мл концентрированной соляной кислоты в течение 2 ч, затем упаривают ввакууме. Твердый остаток сушат и пере 15кристаллизовывают из смеси эфир - петролейный эфир (60-80 С) для полученияцелевого продукта (т.пл, 165-167 ОС сразложением).П р и м е р 30. 5-(4-Метилфенил- ф 0сульфонил)-4-оксоН-пиран-карбоновая кислота.Это соединение получают по методике, описанной в примере 29 (т.пл,210 С с разложением). 45 Н р и м е р ы 36-37. Соединения,приведенные в табл. 3, получают пометодике, описанной в примере 35.976 0 СОЫНВ Таблиц мер К р Т, ОС36 1 СН Сн о 182-104 37 п - Су Нс Н 157-160 3 ъ"уП р и м е р 38,4-Оксо-фенил-й- (5- -тетразолил) -4 Н-пиран-карбоксамид. -Нагревают в ловушке Дина и Старка при перемешивании суспензию 0,9 г гидрата 5-аминотетразола в 50 мл бензола до тех пор, пока не отгонится вода. Смесь охлаждают и Фильтруют, а твердый продукт немедленно растворяют в сухом пиридине (20 мл). Прибавляют частями 2,0 г твердого хлорангидрида 4-оксо-вменилН-пиран"карбоновой кислоты (полученной по методи р ке примера 35) к охлажденному пиридиновому раствору при перемешивании. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, охлаждают и разбавляют 50 мл воды. Твердый целевой продукт перекристаллизовывают из диметилформамида (т.пл. 300 ОС).П р и м е р 39, И-Бутил-оксо" -5-Фенокси"4 Н-пиран-карбоксамид.Гидролизуют до кислоты (204-206 С)3 с разложением ) этиловый эфир 4-оксо- -5-фенокси"4 Н-пиран-карбоновой кислоты по методике примера 29. Кипятят с обратным холодильником при перемецивании суспензию 3,6 г этой кис-, лоты в 40 мл сухого бензола и 7,7 мл тионилхлорида в течение 12 ч. Полученный прозрачный раствор упаривают в вакууме. Оставшееся масло дважды растворяют в сухом бензоле и повторно15 выпаривают, получая сырой хлорангидрид кислоты, который вводят во взаимодействие с 1,5 мл бутиламина в сухом пиридине по методике примера 35. случая целевой продукт (т.пл,149-151 С),П р и м е р 40, 5-(4-Иетоксифенил)-4"оксоН-пиран-карбоксамид.Прибавляют холодный концентрированный раствор (30,"-ный) 80 мл аммиака и перемешиваемой суспензии 12,4 г этилового эфира 5-(4-метоксипенил)- -4-оксоН"пиран-карбоновой кислоты в 120 мл этанола при 5- 10 С. Смесь перемешивают еще 30 мин при 0-5 С,350 10затем твердый целевой продукт промывают водой и сушат (т.пл. 262-263 фСс разложением),П р и м е р 41, 5"(4-Иетоксифенил)-4-оксоН"пиран-карбонитрил.Суспензию 8,0 г 5-(4-метоксифе"нил)"4-оксоН.-пиран-карбоксамидаи 17,1 г трифенилфосфина в 80 мл четыреххлористого углерода, 160 мп хлористого метилена и 4,55 мл триэтиламина перемешивают 3,5 ч при комнатнойтемпературе. Прибавляют 2 н. растворсоляной кислоты в количестве 100 млк перемешиваемой смеси при охлажде"нии, затем слой растворителя промыва.ют водой, сушат и выпаривают. Твердыйостаток кристаллизуют из смеси хлоро"форм - петролейный эфир (60-80 С),получая целевой продукт (т,пл. 165167 оС)П р и м е р 42. 4-Оксо"5"Фенил-4 Н-пиран-карбонитрил,Прибавляют 40 мл концентрированно"го аммиачного раствора к перемешиваемой суспензии 4,8 г этилового эира4-оксо-Фенил"4 Н-пиран"2-карбоновойкислоты в 40 мл этанола при 10-15 ОС.Смесь затем перемешивают еще 30 минпри 1 ООС. Затем твердый продуктперекристаллизовывают из смеси диметилформамид - этанол, получают 4-оксо-ФенилН-пиран-карбоксамид(т.пл. 245-248 С с разложением).Суспензию 3,5 г этого амида и8,54 г трифенилфосфина в 10 мл четыреххлористого углерода, 20 мл хлористого метилена, 2,3 мл триэтиламинаперемешивают 4 ч при комнатной температуре. Прибавляют 60 г льда и30 мл 2 н. соляной кислоты с последующим добавлением хлороформа для растворения всего твердого материала. Слойрастворителя промывают водой, сушати выпаривают, а остаток кристаллизуютиз смеси хлороФорм - петролейный эфир(60-80 фС), а затем из этанола, получают целевой продукт (т.пл. 177179 С).П р и м е р.43. 5"Фенил-тетразол-илН"пиран-он,Перемешивают при комнатной темпе"ратуре в течение часа смесь 2,0 г4-оксо-ФенилН-пиран-карбонитрила, 1,0 г азида натрия и 0,8 г хлористого аммония и 20 мл диметилформамида. Прибавляют 20 г льда и подкисляютрозрачный раствор 20 мл 2 н. сбляой кислоты, получая целевое твердоеПрибавляют по каплям 8,8 мл трехбромистого бора к перемешиваемому раствору 435 г этилового эфира -(4-метоксифенокси)-4-оксоН"пиран 45 -2-карбоновой кислоты в 50 мл хлорис того метилена при осторожном кипячении с обратным холодильником. Раствор кипятят с обратным холодильником еще 2 ч, затем охлаждают и осторожно разбавляют 25 мл воды, Твердый продукт перекристаллизовывают из воды (т.пп. 257-258 С с разложением),П р и м е р 495-(2-Оксифенок" си)-4-оксоН-пиран-карбоновая кис"Я .пота.Это соединение получают по методике, описанной в примере 48 (т.пл.193194 ОС с разложением). вещество, которое перекристаллизовывают иэ этанола, получают целевой про"дукт (т,пп. 237-238 С с разложением).П р и м е р 44. 5-(4-Иетоксифенил)"2"тетразол"илН"пиран"4-он.Это соединение получают по методике, описанной в примере 43. (Т.пл,242-245 С с разложением ),й р и м е р 45, Этиловый эфир5-(4-оксибенил)-4-оксо"4 Н-пиран"2- 1 вкарбоновой кислоты.Прибавляют по каплям 3,0 мл трехбромистого бора к перемешиваемомураствору 3,2 г этилового эфира 5-(2"метоксийенил)-4-оксоН-пиран-карбоновой кислоты в 100 мл хлористогометилена при 5-10 Г. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре,затем охлаждают до 5 С и тщательногОпромывают 50 мл воды, Твердый целевой 26продукт перекристаллизовывают из этанола (т.пл. 187-189 С),П р и м е р 4 п, Этиловый эфир5-(4-оксифенокси)-4-оксоН-пиран-карбоновой кислоты,Получают этиловый эфир 5-(4-метоксифенокси)-4-оксоН-пиран-карбоновой,кислоты по методике примера 17 и отщепляют метоксигруппу по методике,описанной в примере 45, получая целе. 30вой продукт (т.пл. 206-208 Сф П р и и е р 47. Этиловый эфир5"(2-оксифенокси)-4-оксоИ-пиран"2 карбоновой- кислоты,Это соединение получают по методи- уке, подобной методике, описанной впримере 45 (т.пл. 111-113 С),П р и м е р 48. 5-(4-Оксифенокси)-4"оксо"4 Н"пиран-карбоновая кислота. 4 О 50 12П р и м е р 50, 5-(4-Нетоксибен-зоил)-4-оксоН-пиран-карбоноваякислота,.Обработка этилового эфира 5-(4 гметоксибензоил)-4-оксоН-пиран"карбоновой кислоты трехбромистым бо"ром в условиях, описанных в примере 45, вызывает отщепление сложноэфирной группы, получают целевой продукт (т,пл. 185-190)С с разложением).П р и м е р 51. 3-(3,4-ДиметоксиФенил)-4-диметиламино-бутен-он.Это соединение получают по методике, описанной в примере 1 (т.пл. 94 С).П р и м е р 52. Этиловый эфир5"(3,4"диметоксифенил)-4-оксоН"пиран-карбоновой кислоты,Это соединение получают по методике, описанной в примере 17 (т,пл,141143 С).П р и м е р 53. 5-(3,4-Диметоксифенип)-4-оксоН"пиран-карбоноваякислота.Это соединение получают по методике, описанной в примере 29 (т.пл.210212 ОГ с разложением),П р и м е р 54. Этиловый эфир 5-(3,4-диоксифенил)-4-оксоН-пиран"2"карбоновой кислоты.Это соединение получают по методике, описанной в примере 45 (т.пл. 206208 С).П р и м е р 55, 5-(3,4-Диоксифенил)"4-оксоН-пиран-карбоноваякислота.Это соединение получают по методике. описанной в примере 29 (т.пл.284285 ОС г разложением).П р и и е р 56. 5-(3,4-Диметоксиенил)-И-метил-оксоН-пиран-карбоксамид,Берут хлорангидрид 5-(3,4-диметилоксифенил)"4-оксо"4 Н"пиран"2-карбоно.вой кислоты (т.пл.,130 С) и проводятреакцию с метиламином по методике,описанной в примере 35, получают целевой продукт (т.пл. 213-215 ОС).П р и м е р 57. 5-(3 4-Дибензилоксийенил)-4-оксоН-пиран"2-карбоновая кислота.Перемешивают смесь 3,0 г этилово"го эфира 5"(3,4-диоксишенил)-4-оксо"-4 Н-пиран-карбоновой кислоты, 6,0 гбезводного карбоната калия и 3,0 млбензилбромида в 30 мл сухого диметилФормамида при комнатной температурев течение 2 ч, а затем фильтруют,Фильтрат охлаждают, подкисляют 20 мл2 н. соляной кислоты и разбавляют1380 мл воды, Твердый продукт перекристаллизовывают из этанола, получают этиловый эир 5-(3,4-дибензилоксифенил)-4-оксоН-пиран-карбоновой кислоты (т.пл. 122"125 ОС). 5Нагревают на масляной бане при .165-170 ОС при перемешивании раствор 7,5 г этилового эфира, полученного давнее, и 15 г иодида лития в 120 мл Сухого диметилформамида в атмосфере10 азота в течение 6 ц, Раствор охлаждают и подкисляют 500 мл 1 н.соляной кислоты, твердый продукт перекристаллизовывают из этанола получая целевой продукт (т.пл. 206-208 С).15П р и и е р 58. Этиловыйэфир 5- (4-трет-бутилбензоил) -4-оксоН- пиран" 2-карбоновой кислоты.Получают 3-(4-трет-бутилбензоил)- -4"диметиламино-бутен-он по ме тодике, описанной в примере 16, и используют его без очистки для получения целевого соединения (т.пл. 82- 85 ОС) по методике примера 17.П р и м е р 59. 5-(4-трет-Бутилбензоил)-4-оксоН-пиран-карбоновая кислота.Это соединение получают путем расщепления этилового эфира, как описано в примере 48 (т.пл, 133-145 С). 5 фП р и м е р 60. 3-(4-трет"Бутилфенокси)"4-диметиламино"3-бутен"2-онЭто соединение получают по методике, описанной в примере 1 (т.пл.98).П р и м е р 61. 5-(4-.трет-бутил фенокси)-4-оксоН-пиран-карбоновая кислота.Получают этиловый эФир 5-(4-третбутилфенокси)-4"оксоН"пиран-кар"боновой кислоты (т.пл, 108-110 ОС) по 40методике, описанной в примере 17, игидролизуют, как описано в примере 29,получая целевой продукт (т.пл. 190193 ОГ с разложением).П р и м е р 62. 3-4-(Циклогек- ф 5сил) "фена кси )-4-ди метилами но-бутен"он,Добавляют 31 мл свежеперегнанногохлорацетона к раствору 1,0 г иодиданатрия в 50 мл сухого ацетона. Смесьоставляют стоять в течение часа прикомнатной температуре и затем прибавляют в течение часа при перемешива"нии к кипящей с обратным холодильником смеси 52,8 г 4-(циклогексил)-Фенофла и 52 г безводного карбоната калияв 100 мл сухого ацетона, Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение еще 5 ч, Фильтруют и выпаривают до корицневого масла, которое кристаллизуют из смеси эфир - петролейный эг 1 ир (40-60 С), получают 1- Р 1"(циклогексил)-Ьенокси)- -2-пропанон (т.пл. 58 С).Целевой продукт получают из этого кетона по методике, описанной в примере 1 (т,пл. 137 С).П р и м е р 63. 5-4-(Циклогексил)-фенокси 3-4-оксоН-пиран-карбоновая кислота.Получают этиловый эфир 544"(цик" логексил)"Фенокси 1-4"оксоН"пиран- -2-карбоновой кислоты (т.пл.159 ОС) по методике, описанной в примере 17, и гидролизуют, как описано в примере 29 получая целевой продукт (т.пл.187- 190 С) .П р и м е р 64. 5-(4-Бутилфенил)- -4-оксоН-пиран-карбоновая кислота.Кипятят с обратным холодильником при перемешивании раствор 13,5 г 4-бутилбензальдегида, 9,0 мл нитро" этана и 1,6 мл бутиламина в 20 мл этанола в течение 6 ц и выпаривают. Остаток разгоняют в вакууме, получая 1-(4-бутилфенил)-2-нитропропен (т.кип. 124-125 С/0,15 мм).Добавляют 6,5 мл концентрированной соляной кислоты малыми порциями в те" цение 6 ц к перемешиваемой смеси 7,6 г этого нитропропена, 13,6 г же" лезного порошка и 0,1 г хлорного железа в 50 мл воды при кипячении с об" ратным холодильником. Смесь перегоняют с паром и дистиллят экстрагируют эфиром, Экстракт суш-т и выпаривают, а остаток перегоняют в вакууме, полу" чая 1-(ч-бутилфенил)-2-пропанон.Проводят реакцию 4,6 г этого кето. на с диметилформамид диметилацеталем (4,0 мл), как описано в примере 1, получая 3-(4-бутилфенил)-4-диметилами" но"3"бутен"2"он, который используют без очистки для получения этилового эфира 5-(4-бутилфенил)-4-оксоН-пиран"карбоновой кислоты (т.пл. 65 ОГ) по методике, описанной в примере 17. Этот сложный эфир гидролизуют по методике, описанной в примере 29, получая целевой продукт (т,пл. 193-195 С).,П р и м е р 65. Этиловый эфир 3-бром-оксо-фенилН-пиран-карбоновой кислоты.Готовят суспензию этилата натрий . путем добавления этанола (1,6 мл и перемешиваемой суспензии 1,3 г15 976850 16 503-ной дисперсии гидрида натрия, про- образом гранулы сушат примерно при мытой петролейным эфиром 40-60 С,55 Г и пропускают через сито Ю 16 в 50 мл эфира. в атмосФере азота. При- меш,В. Стеарат магния и натрий крах- бавляют раствор 4,8.г 4-диметилами" мал гликолят, предварительно, пропуно"3-Фенил-бертен-она и 5,2 мл ди щенные через сито М 60 меш. В, при-, этилоксалата в 50 мл эФира при пере- бавляют к гранулам, которые после смемешивании к суспенэии этилата натрия шивания прессуют в таблеточной машипри,5-10 С, и полученный прозрачный не, получая таблетки, каждая из кото- раствор. перемешивают еще 2 ч при ком- рых весит 500 мг.натной температуре, затем охлаждают 10 П р и м е р 67. Готовят капсулы, и, обрабатывают ледяной уксусной кис- содержащие 50 мг лекарства, следуюлотрй (2,5 мл) и 50 мл воды. Прибав- щего состава, мг: ляют этилацетат для растворения обра- Активный ингредиент 50 зовавшегося твердого продукта и слойКрахмал 42 перекристаллизовывают иэ смеси.этил з Лактоза. 45 ацетат - петролейный эфир (60-800 С), Стеарат магния 3 получая этиловый эфир 6-диметилами- Итого. 140 но,4-диоксо-фенил-гексановой Лактозу, крахмал, стеарат магния кислоты (т.пл, 110 С). и активный ингредиент пропускают чеПрибавляют по каплям раствор 20 реэ сито Ю 44 меш. В и засыпают в 0,73 мл брома в 10 мл хлороформа к пе- твердые желатиновые капсулы в колиремешиваемому раствору этого гек-честве 140 мг. саната (4,1 г) в 50 мл хлороформа П р и м е р 68. Готовят свечи, при "20 С до -25 С. Раствор переме" содержащие 25 мг активного ингредиен" шивают 1,5 ч при комнатной температу- ф та, следующего состава, мг: ре, промывают водой и выпаривают. Активный ингредиент 50 Оставшийся твердьй продукт кристалли- Глицериды насыщеннойзуют из смеси этанол - вода, получая жирной .кислоты 2000 целевой продукт (т.пл. 134 С). Активный ингредиент пропускаютСледующие примеры иллюстрируют З 0 через сито Э" 60 меш В и суспендируФармацевтические рецептуры, содержа- ют в глицеридах насыщенных жирных кисщие соединения Формулы (1). Исользо" лот, предварительно расплавленных с ванным активным ингредиентом является использованием минимально необходимо- этиловый эфир 4-оксо-фенилН-пи- . го тепла. Затем смесь выливают в форран-карбоновой кислоты, Однако это зз му свечи с номинальной емкостью 2 г. соединение может быть заменено другим и даат остыть.активным твердым соединением формулы (1).формула изобретенияП р и м е р .66, Готовят таблетки, каждая из которых содержит 50 мг ак-, тивного ингредиента, исходя из следую" щего состава, мг:Активный ингредиент , 50Крахмал . 200Лактоза 200 Поливинилпирролидон(в виде 1 О,"-ного раствора в воде) 20Натрий крахмал гликолят 20Стеарат магния О50 Итого 500Крахмал, лактозу и активный ингре" диент пропускают через сито и тщательно смешивают. С полученной смеИ сью смешивают раствор поливинилпирро" лидона и комбинацию пропускают через сито Г 12 меш. В. Полученные такимгде ЙСООй З - группа, СОИНВ -группа, цианогруппа или 5-тетразолил, где Р- атон водорода или С-С- алкил;группа Формулы Й -.(2)щ, где и - целое число, равное 0 или 1;О, 5, 50, 502 или СО.-группа; фенил, незамещенный или за" мещенный одной или двумя группами, выбранными из слеСпособ получения производных 5-эа"мещенных у-пиронов общей Формулы 10976 дующих заместителей атом галогена С 1 С 4 алкил циклоалкил, Г-С 4-апкоксй-, бензилокси-. или оксигруппа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, цто ,соединение общей формулы 11 где Й имеет указанные значения;Й - С-С - алкил, подвергают взаимодействию с диалкилоксалатом общей формулы В (СООЙ,З)15 где Й имеет указанные значения3 в присутствии основания и полуценное соединение общей формулы 1 ХО В Дзо 2СООБОН 1"де В, В и Й имеют указанные знаце-ния 85 О18подвергают циклизации в присутствиикислоты и выделяют целевой продуктобщей формулы (1), где Й" - СООЙ-группа, в которой Й- атом водорода илиС-Сь-алкил, и/или переводят его всоединение общей формулы (1), гдеЙ - цианогруппэ, 5-тетразолил илиз-СОВИЙ -группа, или выделяют целевойпродукт общей йормулы (1), где Й 4 "фенил, моно- или дизамещенный С 1-С 4алкоксигруппой, и/или переводят егов соединение общей формулы (1), гдеЙ - фенил, моно- или дизамещенныйоксигруппои, и выделяют целевой про"дукт и/или переводят его в соединениеобщей формулы (1), где Р - фенил,моно- или дизамещенный бензилоксигруппой, и выделяют целевой продукти/или переводят его в соединение общей формулы , где Й -фенил, моно.или ди-замещенный бензилоксигруппой.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1 Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения, И., изд-во И-Л.,1953, т. 1, с, 295.Составитель И. Дьяченко Редактор Л. Лукач . Техрев Ж,Кастелевич Корректор Г, Решетник Заказ 9026/30 Тираж И 5 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1105 Москва Ж-Я Раушская наб, д. 1/5 филиал ППП "Патент, г, Ужгород, ул. Проектная,