Способ получения 9-замещенных 2, 3-дигидроимидазо 1, 2-а бензимидазола или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоциалистических Республик(61) Дополнительное к авт. сеид-ву(22) Заявлено 2901 В 1 (21) 3242066/23-04 51) М. Кл.з с присоединением заявки Мо С 07 О 487/04/(А 61 К 31/415 Государственный комитет СССР но делам изобретений . н открытий. 5 088.8) Дата опубликования описания 230882 72) Авторыизобретения В.А. Анисимова, Я.В, Левченко и А.ф. П а в .)Ростовский ордена Трудового Красного ЗуаменКгосударственный университет(71) Заявитель 54) .СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9 - ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3-дИГИдРОИМИдАЗО Г 1,2-а 3 БЕНЗИМИдАЗОЛАИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к новому способу получения как известных, так. и новых 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо 1,2-абензимидазола или .их солей общей формулы х хА 7- .л нх (ЦНу. ххт кгде Н" - алкил, бензил, фенил; диалкиламиноалкил;Нх - водород, метил;кв - водород, метил, .алкоксигруппа;Н - водород, фенил, замещенныйфенил;Х - СХх Вг;и = О, 1, 2, которые находят и могут найти применение в качестве промежуточных продуктов для синтеза, а также как биологически активные вещества, Соединения общей формулы 11), Н " = С 1 Н, СН 1 С 6 Н 5, С 6 Н 6 при Н = Н 3 = й 4 = Н и соединение (1) св" =СН, Н 4=СН, Н 1=НЗ: = Н описаны в литературе.Известен способ получения 9-метил-фенил,3-дигидроимидаэо 1,2-а 3 бензимидазола, заключающийся в.дебензилировании 9-бензил-фенилимидазо 1,2-абенэимидаэола металли.ческим натрием в жидком аммиаке, которое сопровождается восстановлением внешнего имидазоль.ного кольца, и дальнейшем алкилировании образующегося 9 Н-фенил,3-дигидроимидазо 1,2-сфензимидаэола в нейтральных условияхС 13Однако этот способ многостадиен,трудоемок, а выход конечного соединения на последней стадии состав 15 ляет 60. Этим способом полученолишь одно вьхиеуказанное соединение(1),Известен способ получения 9-Н"2,3-дигидроимидаэо 1,2-а)бенэимида 20 эолов реакцией 1-Н-аминобенэимидазолов с 1,2-дибромэтаном 21 и3)Однако этим способом полученывсего два соединения: 9-этил- и25 9"фенил,3-дигидроимидазо 1,2-:-а 3 бензимидазола. Выходы их весьманизки и .составляют 27,4 и 13,8соответственно. Известен также способ получения9-Н,3-дигидроимидазо 1,2-о 1 бензи 952848мидазолов, заключающийся в взаимодействии 1-В-аминобензимидазоловс зтиленгалогенгндринами, последующей обработке полученных 1-й-имино-(2-оксиэтнл) бензнмидазолинов хлористым тионилом н действиина образующиеся, но не выделяемыев чистом виде из реакционной среды,1-В-имино-(2-хлорэтил)бензнмидазолнны спиртовым илн водно-спиртовым раствором щелочи (2) - 4);Однако, из-за протекания побочных процессов выходы конечных соединений довольно низки. 1 ак, для 1-этил,3-дигидроимидазо 1,2-о 1 бензнмидазола выход составляет 60, для9-бензилзамещенного 22, для 9-Феннлзамещенного 36%.Целью изобретения является повы-,шение выхода н расширение ассортимента 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо 1,2-абензимидазола.Укаэанная цель достигается сог-.ласно способу получения .9-замещенных2,3-днгидроимидазо 1,2-а)бензимидазола нли йх солей общей Формулы (1),заключающимся в том, что соединениеобщей ФормулыЯж- СнзСН(ов)Вузщ влВгде в," - й 4 имеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с хлористым тионнлом в среде бензола.илихлороформа, выделяют промежуточный1-В"-2-имнно-(2-хлорэтил) бензимидазолин н подвергают его термическойциклизации при 80-116 С.Причем процесс термической циклизации проводят в среде инертногорастворителя.Исходные 3-(2-оксиэтил)- 2-имиио"бензимндазолина общей формулы:(11)получают либо оксиэтилированием 2-.-аминобензнмидазолов с помощьЮэтнленхлоргидрина, либо восстановлением 3-фенацил-иминобензимидазолинов и их солей .борогидрндомнатрия в метаноле.Оксиэтилирование лучше всегопроводить сплавлением исходных .аминов с этиленхлоргидрином или кипячением исходных реагентов. в тако растворителях, как диметилформамид н кснлол. Это позволяет значительно сократить время проведенияреакции по сравнению с описаннымиметодиками оксиэтнлирования в спир-те (30-б 0 мин вместо 10-45 ч), ав некоторых случаях увеличить выходы конечных 3-(2-оксиэтил)-2-иминобензимидазолннов.Реакция хлорирования соединенийобщей формулы (11) успешно протекаетпри действии хлористого тионила в65 Аналогично проводят хлорирование и в сухом бензоле, при этом соль выделяется иэ реакцйонной среды с количественным выходом ввиду полной среде хлороформа илн бензола, Прнэтом, в отличие от используемогоранее метода, промежуточно образующиеся 1-й -3(2-хлорэтил) -2-нминобензимндазолины выделяют нз реак 5 ционной среды в индивидуальном виде.Структура полученных соединенийподтверждается данными элементногоанализа, ИК-спектрами, а для известных соединений еще и сравнением10 нх температур плавления с таковыми,описанными в литературе.В ИК-спектрах конечных соединений (1), снятыхв растворе хлороформа, исчезают характеристические по 15 лосы поглощения групп .ИН и С = Ю,наблюдаемые в спектрах 2 имино-З-(2-хлорэтил) беизимидазолинов в областях 3350 - 3360 и 163 " 1640 см ",. соответственно,:и появляется полосапоглощения при 1660 -1665 см ", ко 1 .,торая относитСя к поглощению внутрициклической,связи С=О имидазо 1.,2-сф-бензимидазольного ядра.П р и м е р 1. Гидрохлорид 9-этил,3-дигидроимидазо 1,2 абензимндазола.а) .Гидрохлорид-имино -3-(2-окснэтил)-1-этилбензимидаэола.Смесь, 3,.22 г/20 ммоль 2-жино-.1-этилбензимидазола, 1,75 мл этиленхлоргидринаЗ 0 и 8 млдиметилфрмамида кипятят 1 ч.Охлаждают,. разбавляют вдвое смесьюэФира и ацетона, осадок отФильтровывают проамвают ацетоном. Выход4,4 г (91,7)Мелкие шелковистыеЗ 5 иголрчки с т.пл. 230-231 фС (изспирта), По литературным данньит.пл. 230 С (5).б) 2-ИМИнО-,З (2-хлорэтил) -1-этилбекзимндаэодии.40 .К:суспензии 2,.41 г (10. ммоль) .гидрохлоркда.2-. имино-(2-оксиэтил)- -1-этилбеизимидаэолйна в 10 мл су. хого ХлорОФорма осторОжно прибавляют1 мл .хлористого-тиоиила. Образовав 45 шийся растВОР кипйтят .2,чу охлаждают. Осадок гидрохлорида 2-имино-З-.(2-хлорэтил)-.1-этилбензимидазолина (2,27 г) отФильтровывают, промывают.бенэолом. Маточный растворупаривают, остаток обрабатываютацетоном, осадок отфильтровывают,30 СН 3 Н 3 СЬНз"ОВычислено,; С 49,0; Н 3,9;М 20,2.П р и м е р 3, Гидрохлорид9-бенэил,3-дигидроимидазо 1,2-а бензимида зол,65 нерастворимости ее в этом растворителе.Обрабатывают полученную соль (1,04 г, 4 ммоль) 22-ньм раствором аммиака на холоду. Выделившееся основание имина экстрагируют хлорофор мом или бензолом. Экстракт упаривают, получая имин в виде масла,которое закристаллизовывается в белоснежные кристаллы при растирании с петролейным эфиром. Выход 0,88 г 10 (количественный), Т.пл, 93,5-94 С (при внесении капилляра с веществом в горячий прибор).Найдено,: С 59,0 у Н 6,4; СР 15,6; И 18,9, 15С Н СЙ ИВычислено,; С 59,1; Н 6,3; СВ 15,8; И 18,8.в) Гидрохлорид 9-этил,3-дигидроимидаэо 1,2-абензимидазола. Кипятят .0,45 г (2 ммоль) 2-имино- в (2-хлорэтил)-1-этилбензимидазолина в 5-7 мл абсолютного ксилола, толуола, октана или бензола 20-60 минОхлаждают, осадок отфильтровывают, промывая соответствующим растворителем и эфиром. Выход гидрохлорида 0,45 г (количественный), Белоснежные шелковистые иголочки с т,пл. 256 С (разложение).Найдено, : С 59,0; Н 6,5; СР 15,6 у И 18 8.СНэ ы НСЕВычислено,%: С 59,1; Н 6,3; СВ 15,8; Н 18,8.Это же соединение получено при З 5 выдерживании плана имина в сушильном шкафу при 95-100 ОС в течение 10- 15 мин.П р и м е р 2, 9-Этил,3-дигидроимидазо 11,2-а 3 бензимидазол. 40Кипятят 0,45 г (2 ммоль) 2-имино- -3-(2-хлорэтил)-1-этилбензимидазолина в 5 мл воды 20-30 мин. Полученный раствор по охлаждении подщелачивают 22-ным раствором аммиака 45 и экстрагируют хлороформом или эфиром. Экстракт упаривают и получают целевой продукт с количественным выходом в виде густого прозрачного масла. Пикрат, полученный при добавлении эфирного раствора пикриновой кислоты к эфирному раствору полученного масла, представляет собой ярко-желтые блестящие чешуйки с т.пл. 268-268,5 СС (раэлбжение, из ледяной уксусной кислоты).Литературные данные; т,пл.267- 268 оС, 265 268 оС, 263-2 ббоС 3).Найдено,: С 49,2; Н 4,0 1 Н 20,0. а) Гидрохлорид 1-бензил-имино- -3-(2-оксиэтил)бензимидазолина,Смесь 6,69 г (30 ммоль) 2-амино- -1-бензилбензимидазола,2,5 мл этиленхлоргидрина и 15 млдиметилформамида кипятят 1 ч, Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, предварительно разбавив смесь эфиром вдвое, промывают на фильтре ацетоном и эфиром. Выход 8,55 г (94). Белоснеж,ные волокнистые кристаллы с т.пл.54- 255 ОС (из спирта). По литературным данным т,пл. 263-264 С 4).Найдено, С 63,0; Н 6,1; С 1 11,5; И 13,8.С НН ОНСРВычислейо,: С 63,2; Н 6,0; СР 11,7 у И 13,8.Идентичное соединение получено с выходом 96 при сплавлении 2-амино-бензилбензимидазола с избытком этиленхлоргидрина при 130-135"С в течение 40-50 мин.б) 1-Бензил-имино-(2-хлорэтил) бензимидазолин.К суспензии 3 г (10 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-имино-(2-оксиэтил) бензимидазолина в 15 мл хлороформа добавляют 1 мл хлористого тионила и кипятят смесь до полного прохождения реакции,закоторой следят с помощью тонкослойной хроматографии, По окончании реакции смесь охлаждают, осадок гидрохлорида .1-бензил-имино-(2-хлорэтил) бензимидазолина отфильтровывают, промывают хлороформом, Выход 3,2 г (количественный),Т.пл.248- 249 ОС (разложение, из спирта),Найдено, : С 59,5; Н 5,5; С 0 22,3; И 13,2.С. Н С 0 И НС 6Вычислено,: С 59,7; Н 5,3; СР 22,0 у 1 Я 13,0. Полученную соль обрабатывают 22-ным раствором аммиака, основание имина экстрагируют бензолом или хлороформом. По испарении растворителя чз экстракта получают белоснежные кристаллы с т.пл. 110"С (при внесении капилляров с веществом в горячий прибор).Найдено,: С 67,3; Н 5,8; СР 12,8; И 14,5.1 Ь 1 ь 3Вычислено,: С 67,3; Н 5,61 С 12,4; И 14,7.в) Гидрохлорид 9-бензил,3-дигидроимидазо 1,2-а) бензимидазола.Выдерживают 1-бензил-имино- в (2-хлорэтил) бензимидазолин в сушильном шкафу при 105-110 ОС до полной кристаллизации образовавшегося плава, после чего плав охлаждают, растирают с ацетоном и кристаллизуют иэ спирта получая искомую соль с выходом 95. Белоснежные иглы с т.пл. 257-258 С (разложение).50 К суспензии 2,1 г (80 ммоль) гидрохлорида 1-изопропил-имино- в (2-оксиэтил) бензимидазолина в 18 мл сухого хлороформа осторожно приливают 1 мл хлористого тионила, Наблюдается самопроизвольное вски По литературным данным т,пл. 262264 С 4.Найдено,: С б 7,1; Н 5,6;се 12,2, н 14,7.СнюЙ 3 НСЕВычислено,: С 67,3; Н 5,6; 5СЕ 12,4; И 14,7,Аналогичное соединение с количественным выходом получено при кипячении исходного имина в ксилоле("30 мин) или толуоле ( 1-1,5 ч). 10При хранении этого имина при комнатной температуре ( 20 - 25 ОС)в течение 1-1,5 мес происходит самопроизвольная циклизация его до гидрохлорида имидазоГ 1,2-а 3 бензимидазолана 50-70,П р и м е р 4. 9-Бензил,3-дигидроимидазо(.1,2-а 1 бензимидазол.Кипятят 0,26 г (1 ммоль) 1-бензил-имино-(2-хлорэтил) бензимидазо-.лина в 5 мл воды 30 мин. Растворохлаждают, подщелачивают аммиаком,экстрагируют хлороформом. Последнийиспаряют из экстракта и получаютцелевой продукт в виде густогобесцветного масла, пикрат которогопредставляет собой блестящие яркожелтые чешуйки с т.пл. 203,5-204 ОС(из ледяной уксусной кислоты). Политературным данным 41 т.пл. 204205 оС. 30Найдено,%: С 55,2; Н 4,0;И 17,7,С , Н 15 И 3 Сб Н ЯЗОВАВычислено,: С 55,21 Н 3,8;В 17,6. 35П р и м е р 5. Гидрохлорид 9-изопропил,3-дигийроимидазо 1,2-а 1 бензимидазола.а) Гидрохлорид 1-изопропил-имино-(2-оксиэтил) бензимидазоли Она.Смесь 1,75 г (5 ммоль) 2-амино-изопропиленбензимидазола и 2 млэтиленхлоргидрина нагревают 30-40 минпри 135 С. Охлаждают, разбавляют 45смесью эфира и ацетона, тщательнорастирают и отфильтровывают осадок,промывая его на фильтре теми жерастворителями. Выход 2,2 г (86),Белоснежные кристаллы с т.пл. 201 ОС(из спирта с эфиром).Найдено,: С 56,31 Н 7,2;СЕ 14,21 И 16,2.С 1 Н 1 ИОНСЕВычислено,: С 56,3; Н 7,1;СЕ 13,9; Н 16,4. 55б) Гидрохлорид 1-изопропил-имино-(2-хлорэтил) бензимидазолина,пание реакционной смеси и растворение осадка, Полученный раствор кипятят 1 ч, охлаждают, хлороформ испаряют. Оставшееся масло при стоянии закристаллизовывается. Выход количественный. Т.пл. 227-228 С (из спирта с эфиром) .Найдено,: С 52,8; Н 6,2; СЕ 25,6; Н 15,5.С 1 Нть СЕМЬ НСЕВычислено,%: С 52,6; Н 6,2; СЕ 25,91 М 15,3.в) Гидрохлорид 9-изопропил,3- -дигидроимидазоГ 1,2-а 3 бензимидазола.1-Изопропил-имино-(2-хлорэтил) бензимидазолин, выделенный в виде масла при действии раствора аммиака на его гидрохлорид, выдерживают в сушильном шкафу при 80- 90 С до полной кристаллизации, после чего затвердевший плав растирают с ацетоном,.добавляют одну каплю НСЕ (к) осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и эфиром. Выход 97. Кристаллизуется соединение из ацетона в виде белоснежных иголочек, представляющих собой кристаллогидрат с т.пл. 78 ос. После высушивания в сушильном шкафу вначале при 65-70 ОС, а затем при 100-110 фс - т.пл. 177 ОС.Найдено,: С 60,8; Н 7,01 СЕ 14,5 у Н 17,5.(5 3Вычислено,: С 60,6; Н 6,8; СЕ 14,9; М 17,7.П р и м е р б. Гидрохлорид 6,7-диметил-этил,3-дигидроимидазо 1,2-а 1 бензимидазола.б) Гидрохлорид 5,6-диметил-имино-(2-оксиэтил)-1-этилбензимидазолина.Кипятят 0,95 г (5 ммоль) 5,б-диметил-этил-.амино бензимидазола, 0,5 мл этиленхлоргидрина и 5 мл ксилола 1 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром. Выход 1,25 г (92,6). Белоснежные иглы с т.пл. 283-284 С (разложение, из спирта) .Найдено,: С 57,8; Н 7,7; СЕ 12,8; И 15,5.13 19 ЬВычислено,: С 57,9; Н 7,5; СС 13,1; Н 15;6.б) 5,6"Диметил-имино-(2- -хлорэтил)-1-этилбензимидазолин.Смесь 1,7 г (6,3 ммоль) гидрохлорида 5,б-диметил-имино-(2- -оксиэтил)-1-этилбензимидазолина, 15 мл сухого хлороформа и 1 мл хлористого тионила кипятят 1 ч, Охлаждают, осадок гидрохлорида 3-(2- -хлорэтил) замешенного имина (1,5 г) отфильтровывают, фильтрат упаривают, выделяя дополнительно еще 0,3 г соли. Общий выход 1,8 г (количестчественный), Т.пл. 215,5-216 О С (разложение, из ацетона с эфиром) .Найдено,Ъ: С 58,3; Н 5,0 СЕ 23,3;Ы 1 З,5.С 5 Н 14 ГЕйЭ НСЕВычислено,Ъ: С 58,5; Н 4,9; СЕ 23,0 у М 13,6.в) 9-Фенил,3-дигидроимидазо 1, 2-ц 1 бен зимидазол.Кипятят 2-имино-фенил- (2- -хлорэтил) бензимидазолин, который выделяют в виде масла из соответствующего гидрохлорида действием аммиака и экстракиией хлороформом, в воде в течение 2 ч. По охлаждении раствор подщелачивают раствором аммиака, экстрагируют небольшим количеством хлороформа. Хлороформный экстракт пропускают через слой окиси алюминия, элюируя конечный продукт хлороформом. По испарении хлороформа иэ элюата остается в остатке быстро кристаллизующееся в бесцветные кристаллы масло.Т.пл.115- 11 бдс (из этилацетата). Выход 92.Найдено,Ъ: С 76,6; Н 5,5; И 17,6; С 15 Н 13 (3Вычислено,Ъ: С 76,6; Н 5,ф; М 17,8.Гидробромид получают при подкислении раствора основания в ацетоне 40 раствором НВг Ъ виде белоснежных блестящих криста)лов с т.пл.226- 227 С. По литературным данным т.пл. 225-228 С 2.Найдено,Ъ:С 57,2; Н 4,41 Вг 25,0; И 13 у 5С 5 Н 1 Э НЭНВгВычислено,Ъ: С 57,0; Н 4,4; Вг 25 3) М 13,3.П р и м е р 8. 6,9-Диметил,3- -дигидроимидазо 1,2-03 бензимидазол.а) Гидрохлорид 1,5-диметил- -имино-(2-оксиэтил) бензимидазолина. 35 Найдено,Ъ: С 62,1; Н 5,6; СФ 12,0; М 14,6.С 16 Н 15 МО НСЕВычислейо,%: С 62,2; Н 5,6; СЕ 12,2; И 14 5.б) Гидрохлорид 2-имино-фенил- -3-(2-хлорэтил) бензимидазолина.К суспензии 0,95 г (3,3 ммоль) хлороформа прибавляют 0,4 мл хлористого тионила и кипятят смесь 1 ч. 60 Охлаждают, хлороформ испаряют, Оставшееся масло при растирании с петролейным эфиром закристаллизовывается в беспветныЕ кристаллы. Выход гидрохлорида 1,05 г (коли венный).Белоснежные иглы с т,пл.260- 261 С (разложение, из спирта),ю растворимые в воде.Найдено,Ъ: С 54,4; Н 6,8; СЕ 25,0 у И 14,4.С. НвСРЫ НСЕ5Вычйслено,Ъ: С 54,2; Н б, б; СР 24,6; И 14,6.Основание имина выделяют с количественным выходом при обработке соли 22 раствором аммиака, Имин от Фильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Белоснежные кристаллы с т.пл. 81-82 ОС.Найдено,Ъ: С 61,8; Н 7,4; СЕ 14,31 И 16,5. 15С 1 Э Н 1 ЕСЕИЭВычислено,%: С 62,0; Н 7,2; СЕ 14,1; И 16,7.в) Гидрохлорид 6,7-диметил- -этил,3-дигидроимидазо 1,2-абенз имидазола.Получен с количественным выходом при выдерживании плава имина в суьыльном шкафу при 90-95 ОС до полной кристаБлизации (5-10 мин). Кристаллизуют из ацетона. Белоснежные кристаллы с т.пл. 257,5-258 ОС (разложение).Найдено,Ъ: С 62,2; Н 7,4; СЕ 14,5; М 16,5.С.Н, НЭ.НСЕВычислено,Ъ: С 62,0; Н 7,2; СЕ 14,1; М 16,7Аналогичная циклизация протекает при кипячении имина в бензоле, толуоле, воде.П р и м,е р 7.,9-фенил,3-ди:Гидроимидазо Г 1,2-41 бензимидазол.а) Гидрохлорид 2-имино-З-,(2--оксиэтил)Фенилбензимидазолина.Смесь 1.,05 г (5 ммоль) 2-амино- 40 Фенилбензимидазола и 2 мл этиленхлоргидрина нагревают при 130-135 С (температура бани) в течение 1-1,5 ч. Охлаждают, разбавляют- смесью петролейного эФира и ацетона, осадок отфильтровывают, промывая на фильтре той же смесью растворителей. Выход 1, 35 г (93). Белоснежные пушистые иголочки .с т.пл. 233,5-234,5 ОС(разложение, из спирта с эфиром) . Нагревают смесь 1,4 г 2-амино- -1,5-диметилбензимидазола и 2 мл этиленхлоргидрина 20-25 мин при 130-135 фс (температура бави). Вначале образуется раствор, из которого уже через 5 мин от начала реакции начинает выделяться крупнокристаллический осадок. Смесь охлаждают, разбавляют эфиром, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и эфиром. Выход 2,1 г (количественный). Т.пл, 285-286 С (разложение, из спирта).Найдено,Ъ: С 54,6; Н 6,81 се 15,0 р и 17,5.3Вычйсле 1 о,Ъ: С 5:,7; Н 6,7; се 14,7; и 17,4.б) 1,5-Диметил-имино-з-(2- -хлорзтил) бензимидазолин.Смесь 0,96 г (4 ммоль) гидрохлорида 2-ок.-.иэтилзамещенного имина,синтез к тор тго описан выше, 10 млхлороформа и 0,6 мп хлористоготионияа кипятят 1 ч. Охлаждают осадок гидрох.чорида 2-хлорэтилзамещенного отфильтровывают, промываютхлороформом и эфиром. Выход 0,98 г(94). Белонежные мелкие иголочкис т.пл. 64 вС (разложение, изспирта).Найдено,Ъ: С 51,0; Н 5,9;С 0 27,6; И 16,2.С,Н СЕ 11, НС ЕВьгисйено : С 50,8; Н 5 8;СР 27,31 И 16,1.Полученную соль обрабатывают22-ным раствсром аммиака, тщательно растирая кристаллы. Смесь оставляют при комнатной температуре10- 15 мин, а затем осадок иминаотфильтровывают, промывают водой,сушат на воздухе. Белоснежные кристаллы с т,пл, 91-92 вС,Найдено,%: С 59,0 Н 6,3С 0 15,5; Н 18,9С 11 14 С И 3Вычислено,Ъ: С 59,1; Н 6,3;С 0 15,8; И 18,8.в) 6,9-Диметил,3-дигидроимидазо 1,2-а 3 бензимидазол.Кипятят 0,45 г (2 ммоль) 1,5-диметил-имино-(2-хлорэтил)бензимидазолина в 6-7 мл воды 2030 мин, следя за окончанием реакции с помощью ТСХ (й исходногоимина - 0,15, В конечного трицикла - 0,3) . Раствор охлаждают, подщелачивают раствором аммиака ициклический продукт экстрагируютхлороформом (ЗхЗ мл). Хлороформиспаряют, в остатке - белоснежныекристаллы, хорошо растворимые вбольшинстве органических растворителей. Выход 0,37 г (количественный) Т.пл. 70-71 С.Найдено,%: С 70,4; Н 7,2;И 22,5.11 13 ЭВычислено,Ъ: С 70,6; Н 7,0;И 22,4.П р и м е р 9. Гидрохлорид 6,9 --диметил,3-дигидроимидазо 11,2-а 3 бензимидазола,Выдерживают 0,22 г (1 ммоль) 1,5-диметил-имино-(2-хлорэтил)беазимидазолина в сушильном шкафупри 100-105 ОС в течение 15-20 мин,при этом вначале вещество плавитсяи сразу же закристаллизовываетсяв белосчежные кристаллы. Выход количественный . Т.пл. 299-ЗОООС (разложение, из спирта) .Найдено,Ъ С 59 у 0 Н б 3;С 1 155;Ы 189,С,НСЕ(1Вычислено,Ъ: С 59,1; Н б, 3;С 0 15, 8; М 18,8. П р и м е р 10, Гидрохлоридб-этокси-этил,3-дигидроимидазо (.1,2-а 3 бензимидазола.а) Гидрохлорид 2-имино-З-(2-оксиэтил)-5-этокси-этилбензими 5 дазолина.Смесь 1,02 г 2-амино-этокси-этилбензимидазола и 1,5 млэтиленхлоргидрина нагревают при130-135 С в течение 30-40 мин, Ох -10 лаждают, обрабатывают. смесью ацетона с эфиром, осадок отфильтровывают, промывают эфиром . Выход1,33 г (94). Мелкокристаллическийбелоснежный осадок с т.пл. 256 -257 С (из спирта),Найдено,Ъ: С 54,7; Н 7,3;СЪ 12 у 2; И 14 р 9С 13 Нл 9 ЙО НСРВычислено,Ъ: ( 54, 61 Н 7,11СР 12,4; И 14 7.б) 2-Имино-(2-хлорэтил) -5-этокси-этилбензимидазолин.Смесь 1,14 г (4 ммоль) вышеописанного гидрохлорида 2-оксиэтилзамещенного имина, 8 мл сухого хлороформа и 0,6 мл хлористого тионилакипятят 2 ч. Охлаждают, осадок солиотфильтровывают, промывают хлороформом и петролейным эфиром. Выход1,15 г (95) . Т,пл. 241-241,5 С(разложение).Найдено,Ъ: С 51,1; Н 6,5;СО 23,0; И 13,7,С 13 Н 1 есеызо НсеВычислено.С 51 3 Н б 3;35 СЕ 23 3; И 13 7.Основание имина получают с количественным выходом при обработкесоли 10 раствором аммиака, Его отделяют фильтрованием или экстрак 40 цией хлороформом. Белоснежные кристаллы с т.пл. 78-79 ОС (при внесениикапилляра с веществом в горячий прибор) .Найдено,Ъ: С 58,2; Н 6,8;45 С 13,0; И 15,5.С,1, Н СЕЫЗ 0Вычислено,Ъ: С 58,3; Н 6,8;С 13,21 М 15,7.в) Гидрохлорид б-этокси-этил,3-дигидроимидазо 1,2-а) бензимидаэола.Выдерживают 2-имино-(2 -хлорэтил)-5-этокси-этилбензимидазолинв сушильном шкафу при 90-95 ОС до полной кристаллизации. Закристаллизовавшийся плав растирают с ацетоном,соль отфильтровывают, промываютэфиром, Выход 95. Кристаллизуютгидрохлорид из ацетона и сушат всушильном шкафу при 80-90 оС, Т.пл.210 С (разложение),Найдено,Ъ: С 58,1; Н 6,7;СЮ 13,31 Х 15,7.С 1 ЪН 11 ЗО НСВычислено,: С 58,3; Н 6,8;65 С 13,2; М 15,7.Кдентичное соединение получают при циклизации выаеназванного имина кипячением в воде 15-20 минПосле подщелачивания водного раствора аммиаком, экстракции основания хлороформом и упаривании экстракта выделяют трициклическое основание в виде густого масла, которое легко переводится в гидрохлорид подкислением.его ацетонового раствора ,концентрированной соляной кислотой.П р и м е р 11. Гидрохлорид 9-метил-фенил,3-дигидроимидазо 1,2-03 бензимидазола.а) Гидрохлорид 2-имино-метил- -3-(2-окси".Фенилэтил) бензимида" волина.: К перемешиваемой суспензии 1- -метил-"имино-Фенацилбензимидазолииа 2,.7 г (10 ммоль) в 50 мл, метанола добавляют при комнатной температуре небольшими порциями 0,4 г(10 ммоль) боргидрида натрия, По .окОНчании прибавления образовавшийся раствор продолжают перемешивать еще 2-3 ч. На:следующий день его подкисдяют 10 раствором НСВ . Метанол испаряют, остаток обрабатывают: водой, осадок гидрохлоридд 3-(2-окси-фенилэтил) эамещенкого имина отфильтровывают, промывают водой. Выход 2,85 г (95). Белоснежке шелковистые иголочки с. т.пл. 280-281 ОС (из воды) . В ИК-спектре полученной соли исчезает полоса, поглощения группы С-О, проявляющаяся в исходном имине прк 1695.см-"Найдейо,: С,63,2; Н 6., 11 . СЕ 11,5 ф В: 14,0., Смесь 0,9 г (30 ммоль) вышеопи" санного гпдрохлорида спирта, 10 мл сухого. хлороформа (илк бензола) .и О,6 мл хлористого тионила кипятят 2 часа. ОхлаЖдают, осадок гидрохло-, рида ксксэюго имина (0,7 г).отфильт-. ровывают, промывают бенэолом .и пет. ролейныа эФиром. Маточный раствор испаряют, остаток кристаллизуют из спирта с эфиром, получая дополни-. тельно,0,22 г соли; Общий выход 0,92 г (95,8). Белоснежные кристаллы, с т.пл. 270 фС (расположение,иэ спирта).Найдено, : С 59,8; Н 5,31 СЕ 22,3; Н 13,0.С Н, СР 0НСЕВычислено,; С 59,71 Н 5,31 СЕ 22,0; О 13,0.Полученную соль обрабатывают раствором аммиака, основание экстрагируют хлороформом или бекэолом. После испарения экстракта остается масло, кристаллизующееся при растирании с петролейньм эфиром. Т.пл.101 вС.Найдено,% С 67, О; Н б у 11се 122; Я 14.,9.Н, СН 3Вычислено,: С 67,3 у Н 5,9;С 12,4; Н 147.в) Гидрохлорид 9-метил-фенилО -2,3-дигилроимидазоС 1,2-а 3 бенэимидазола.Получают с количественньм выхо. дом при выдерживании имкна при 100105 ОС до полной кристаллизации полученного при этой температуреплаваБелоснежные кристаллы с.т.пл.258 ОС (из спирта). По литературньи данньм т,пл. 258"С Ь 3Найдено,. С 67,3; Н 5,8;се 12,.7 у н 14,9,С ь НБ 0 НСЕВычислено,: С 67,3 Н 5,6;. СЕ 12,4; М 14,7.Аналогично циклизацкя имкнафпротекает при .кипячении.его в бенэоле,этилацетате, толуоле, ксилоле.П р и м е р 12. Гидрохлорнд9-бутил-Фенкл,3-днгидроимидазо(,12-3 бензимкдазола.а) Гидрохлорйд 1-бутил-имино 30 -3-(2-окск-фенклэтил) бензимкдазолкна,К перемешнваемой сусценэии3,9 г (10 ммоль) гидробромида 1"бутил-имино-фенацилбензимидазоли 35 на в 50 мл метанола добавляют прикомнатной температуре небольшими.порциями 0,8 г (20 миоль) боргидркда натрия. По окончании прибавлениясмесь перемешивают еще 2-3 ч. Затем40 подкисляют раствор 10 ф ньи раствороМНМ,.метанол из него испаряют. Оставшийся белоснежный осадок обрабатывают водой, отфильтровывают, промывают.водой. Выход 3,46 г (100) .45 Белоснежные длинные шелковистыеиголочки с т,пл, 246-247 ОС (из спирта) ..В ЙК-спектре полученной соли исчезает полоса поглощения группыСа 0, характеризующаяся в исходном55,имкне поглощением при 1690 см-.б) 1-Бутил-имино-(2-хлор-Феннлэткл) бензимидаэолин. Смесь1,72 г (5 ммоль) внаеопксанногогкдрохлорзща окскэамещенного имина;60 15 мл хлороформа к 0,6 мл хлористоготионила кипятят 1 ч. ХлороФорм испаряют, получая белоснежные кристаллы гкдрохлорида 2-хлорзамещенногос количественньи выходом. Т.пл. 19765 197,5 ОС (из спирта) .45 65 Найдено,: С 62,5; Н 6,2;С 0 19,2; И 11, 5.С 19 Н 22 сеиэ НсеВычисленор 3 С 62 61 Н б 4;СЕ 19,5; М 11,5,Основание имина выделяют из солиаммиаком, экстрагируют хлороформом.По испарении последнего получаютмасло, кристаллизующееся при растирании с петролейным эфиром в белоснежные кристаллы с т.пл. 58-59 С,оНайдено,: С 69 р 3; Н 6,6;СР 10,9 у М 12,6.С 19 й 2 СЕ НЪВычислено,%: С 69,6; Н 6,8;СС 10,8; И 12,8,в) Гидрохлорид 9-бутил-фенил,3-дигидроимидазо 12-43 бензимидазола. Циклизация вышеописанногоимина легко проходит при 15-ти минкипячении его в воде. Образовавшийсяпри этом раствор охлаждают, подщелачивают раствором аммиака, полученное трицнклическое Основание экстрагируют бензолом. Экстракт сушат поташом, а затемчерез него пропускают ток сухого НСВ. Выпавший осадоксоли отфильтровывают и кристаллизуютиз ацетона. Выход 88, Т.пл. 182183 ОСНайдено,С 69,4 у Н б,брСЮ 10,5 р Н 12,9.С 19 Н 21 Н 3 НС 6Вычислено,: С 69,6; Н 6,8;СЮ 10,8; М 128.П р и м е р 13. Дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-(4-бромфенил)-2,3-дигидроимидазо 11,2-а 3 бензимидазола.а) Дигидрохлорид 1-диэтиламиноэтил- 12-(4-бромфенил) -2-оксиэтил)-2-иминобензимидазолина.К суспензии 2,55 г (5 ммоль)гицробромида 1-диэтиламиноэтилв (4-бромфенацил) -2-иминобензимидазолина в 30 мл метанола добавляютпри перемешивании небольшими порциями 0,4 г (10 вдоль) боргидриданатрия. Образовавшийся раствор перемешивают еще 2 ч и оставляют .стоять на ночь. Затем его подкисляют10 раствором НСЯ, метанол испаряют,оставшийся. белоснежный кристаллический осадок растворяют в небольшом количестве водй, раствор подщеачивают раствором аммиака и выделившееся масло экстрагируют хлороформом. Остаток по испарении хлороформа:растворяют в ацетоне и осторожно подкисляют полученный раствор НСР (к) до рН 2-3. Выделившийсядигидрохлорид отфильтровывают, промывают эфиром. Т.пл. 254 ОС (разложение, из спирта с эфиром). Выход96,5,Найдено, С 50,21 Н 6,0,И 11,0.С 21 Н.ВгНО 2 НСР 10 15 20 25 35 40 50 55 60 Вычислено,%: С 50,0; Н 5,8;Н 11,1.б) Дигидрохлорид 1-диэтиламиноэтил-Г 2-(4-бромфенил) -2-хлорэтил 1-2-имино 5 ензимидазолина.К суспензии 1,6 г (4 ммоль) полученного дигидрохлорида оксипроизводного имина в 7 мл сухого хлороформаосторожно добавляют по каплям0,4 мл хлористого тионила, при Утомнаблюдается растворение осадка.Образовавшийся. раствор оставляютстоять при комнатной температуре на30-40 мин, затем хлороформ испаряют,получая искомый дигидрохлорид сколичественньм выходом. Белоснежныймелкокристаллический осадок с пл.т,пл. 178-179 ОС (из спирта).Найдено,: С 48,0; Н 5,5;Н 10,7С Н ВгСЕЫ, 2 НСИВычислено,: С 48,2; Н 5,4;И 10,7.в) Дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-(4-бромфенил)-2,3-дигидроимидазо 112-ц 3 бензимидазола.Дигидрохлорид хлорэтилзамещен"ного имина, синтез которого описанвыше, растворяют в воде, растворосторожно нейтрализуют разбавленным раствором аммиака и кипятят0,5 ч. Охлаждают, подщелачиваютраствором аммиака, основание трицикла экстрагируют хлороформом, Хлороформный экстракт пропускают черезслой окиси алюминия, элюируя полученное соединение хлороформом.По ис-парении последнего из элюата получаютбесцветное масло, Его растворяютв ацетоне и полученный раствор подкисляют НСВ (к) до рН 1-2. Образовавшийся дигидрохлорид выделяется из раствора в виде масла, постепенно кристаллизующегося при растирании со свежей порцией ацетона.После высушивания в сушильном шкафупри 100-105 фС дигидрохлорид имеетт.пл. 185-186 ОС. Выход 90,Найдено,: С 51,6; Н 5,8;Я 11,6,С,1 Н, 5 ВгН 4 2 НС 9Вычислено,. С 51,9; Н 5,6;Б 11,5Таким образом, .предлагаемый способ пояучения 9- замешенных 2,3-дигидроимидазо 1,2-41 бензимидазолаили их солей общей формулы (1) позволяет получить целевой продукт сболее высокими выходами (в основном90-100) по сравнению с выходамипри цикЛизации в щелочных условияхв известном способе (13-60). Показана возможность применения предлагаемого способа термической циклизации для получения самых разнообразных соединений в том числе2-замещенных 2,3-дигидроимидазо 1,2-а)бензимидазолов, а также не952848 18 Формула изобретения Составитель Н. Нарышкова Редактор Н. Джуган Техред М,коштура Корректор ОБилакЗаказ 6200/37 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП еПатент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 известных ранее производных этогогетероцикла, имеющих в бензольномкольце ядра такие заместители, какметил и алкокси, которые могут служить в качестве промежуточных про.дуктов в органическом синтезе дляполучения потенциально биологическиактивных веществ. 1. Способ получения 9-замешенных 2,3-дигидроимидазо 1,2-а 3 -бензимидазола или их солей общей формулыУгде В" - алкил, бензил, фенил, диалкиламиноалкил В - водород, метил; Н - водород, метил, алкоксигруппа; Н - водород, фенил, замещенныйфенил 1 Х - С 1, Вг 1п = О, 1, 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента 9-эамещенных 2,3- -дигидроимидазо 1,2-а 3 бензимидазола, соединения общей формулы к 3 г уСН 2 СБ(ОЯ)НМ 1Кф% НС 1Пя где Н 4, к 1, Н и Н 4 имеют указанныезначения, подвергают взаимодействию с хлористьм тионилом в среде бензола или хлороформа, выделяют промежуточный 1-В -2-имино-(2-хлорэтил) бензимидазолин и подвергают его термической циклизации при 80-116 ОС.5 2, Способ по и, 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс термической циклизации проводят в среде инертного растворителя. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Анисимова В.А., Симонов А.М.,Борисова Т.АИсследования в области производных имидазо 11,2-а)бензимидаэола.Ч 11. Дебензилирование 9-бенэил-фенил(метил)имидазо 1,2-с) бензимидазола.-Хим. Гетер,соед.1973, Р 6, с. 791-796.2. Патент ВеликобританииМ 1476949, кл. С 2 С, опублик. 1977.3. Кочергин П.М. Исследования вряду имидазола. ХХХ, О синтезе производных имидазолино 1,2-а)бенэимидазола и тетрагидропиримидо (1,2-с 1 бензимидазола.-Хим. Гетер соед.Сб. 1, 1967, с. 137. 4. В.1. Иогс, А.П. Пау, 1-А 1)су 1- 2, 3 - с 1 ЖуйгоыпЫаго 1, 2-а) Ьеиг 1 гпЫа - го 1 еэ. -.Неегосус 1, Ьев 1969, 6, с. 655,5. Ютилов Ю.М., Анисимова В.А.,Симонов А,М. Исследования в областиу 5 производных бензимидазола. ХУ 1)1.Взаимодействие 2-амина-алкилбенэимидазолов с некоторыми галогенза-омещенными эфирами,-Хим, Гетер.соед 9 3, 1965, с. 419,