Способ получения имидазолов, их солей или -окисей

ОПИСАНИЕ Союз Советских Социалистических Республик(33) Швейк 3 осударственныи комитетСовета Миннстроа СССРоо делам изобретенийи открытий Я но 05.01.77.Бюллет(45) Дата опубликования списания 0 04. 7 Иностранцы2) Авторы Куппусвамы Нагараян, Вищва Пракаш Ариа и Томас Георге ностранная фирмфЦиба-Гейги АГ") СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОЛОВ, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ КИСЕИ Изобретение относится к способу получея имидазолов обшей формучы вестен способ получения имидазоло бшей формулы н 0 - к1 с-к-ЪГА- ОХ 5 (т) дород или С -С -алкил;сышенный алифатический С -Сои взаимодействии 4 (или 5 )зола с соединением обшей фо во- нае один и К - водород или низшии - нитрогоуппа; й - низАнизший алкокси-низший алнил-низший алкил-остаток, -нитроими руго алкил, ащий оксикил, низшили низш лкил,ий алк улы илсульфо ноалкил; и ам К- оксо- или тиоксогруппа;Х - карбонил, тиокарбонил, сульфинилили сульфонил, причем если Х - карбонил,то Р - низшая алкокси-, амино-, низшаяалкил- или диалкиламиногруппа, а если Хтиокарбонил, сульфинил или сульфонил, тоК - низший алкил, арил, амино-, низшаяалкил- или диалкиламиногруппа; йИнизший С - С 4 -алкилен, их солей или-окисей, обладающих физиологическойактивностью. У - вод 15 где сн.с последутоши бе 1 гид т лизом полученбензил.быть названы ного соедин Из низш ия, е могут изопргексиль алк метил, этил, н-пропные бутилы, пентилы,Низшие оксиалкилыпочтительно 4 атомасксиметил, 3-окси-н-и ил пил, изомер или гептилы. содержат до 7, пр углерода, например ропил, 2-оксиэтил.Примером низших алкоксиалкилов могутслужить метокси-, этокси-, н-пропокси- ин-бутоксиметил, 2-(н-бутокси)-.зтил, 3-(н-пропокси)-пропил или 2-метоксиэтил.Из низших алкилсульфонилалкилов могутбыть названы метил-, этил- и н-пропилсульфонилметил, 2-метил- и 2-и-пропилсульфонилэтил, 3-н-пропилсульфонил-н-пропил или этилсульфонилэтил (2-этилсульфонилэтил), 16Низший аминоалкил представляет собойнапример, низший алкил, содержащий аминогруппу, такую, как диметиламино-, Й --оксиэтил)-пиперазича,26Примером низших аминоалкилов могутслужить диметил- и дизтиламинометил, 2-диметиламиноэтил, пирролидинометил, 2-пирролидиноэтил, 3-пирролидино-н-пропил,25пиперидинометил, морфолинометил, 2-морфолиноэтил, 2-тиоморфолинозтил, пиперазинометил, 2-пиперазиноэтил, М -метил 1пиперазинометил, 3-( И -метилпиперазино)- /-н-пропил и Й -( Р -оксиэтил)-пиперази 130но метил.Когда Р - арил, то он может представлять собой незамещенный или моно- илиполизамещенный фенил или нафтил, а такжезамещенный 5, 6, 7, 8-тетрагидро(или2 )-нафтил, предпочтительно моно- или дизамещенный фенил или нафтитлучше монозамещенный фенил или нафтил. Кроме того, арилР может быть замешен на низший алкил,низшую алкоксигруппу,галоид (хлор, бром илифтор) или трифторметил.Низшая алкоксигруппа может представлять собой метокси-, этокси-, нпропокси-,изопропокси-, н-бутокси- или н-пентоксигруппу, а низшая алкиламиногруппа-метиламино-, этиламино-, диметиламино-, этилметиламино- или диэтиламиногруппу. Из низших алкиленов могут быть названы 1,2-зтилен, 1,2-пропилен, 1,2-бутилен1,2-пентилен, 1,2-гексилен, 2-метил,2-пропилен, 2,3-бутилен, 1,3-бутилен, 1,3-пропилен и 1,4-бутилен.Из предлагаемых имидазолов формулыможно назвать 1-(метилсульфонил)-,1- Й,Й -диэтилкарбамоил-, 1- И, НПредлагаемые имидазолы формулы 1 их соли или М -окиси получают при взаимодействии имидазола общей формулы где Р - Я имеют указанные выше значения; Х - реакционноспособная этерифицированная в сложный или простой эфир оксигруппа, свободная или этерифицированная в простой эфир меркаптогруппа, группа аммония, сульфинил или сульфонил, с соедин нием обшей формулы где Р Р, Х и ОИ - как указано выше, с последующим выделением целевого продукта.Для этерификации в сложный эфир оксигруппы Е можно использовать сильные неорганические или органические кислоты, например соляную, бромистоводородную, йс- дистоводородную, серную, бензолсульфоновую, п-бромбензолсульфоновую,п-толуолсульфоновую, метансульфоновую или этансульфоновую кислоту.Для зтерификации оксигруппы Х в прос. той эфир можно применять ароматические или алифатические спирты, например метанол, зтанол, фенол.Этерифицированная в простой эфир меркаптогруппа может представлять собой фенилмеркапто- или бензилмеркаптогруппу, предпочтительно этил- или метилмеркаптогруппу,Группа аммония - это чаще всего группа четвертичного аммония, например триметил- или тризтиламмоний, катион ароматического азотного основания, например пиридиний или хинолиний,Сульфинил или сульфонил представляют собой предпочтительно остаток органичес- кой сульфиновой или сульфоновой кислоты, например бензол- или метилсульфинил, бензол-, п-брсмбензол-, п-толуол- или метилсульфонил.Реакцию обычно проводят в присутствии основного агента конденсации или соединения формулы Н , взятого в виде М -металлического производного, получаемого из соединения формулы П и амида, гидрида, 542473ВаЕитОВ ОКИСЛТати,гидроокиси или алкоголята щелочного металла, такого, как литий, натрий или калий,Подходящими основными агентами конденсации являются, например, гидроокиси натрия, калия или кальция, триалкиламины, такие, как триметил- и триэтиламин, пиридин, а также избыток соединения формулы иЦелесообразно работать при повышенной температуре и/или в присутствии инертного растворителя, например диметилформамида (ДМфА), диметилацетамида, диметилсульфоксида (ДМСО), ацетонитрила, диоксана или тетрагидрофурана.При алкилировании полученных соединений формулы 1, в которых Р - низшии оксиалкил, получают соединения, в которых Й - низший алкоксиадкил.Для этой цеди можио ИСПОЛьзсвать Низший алканол и основный агент конденсации, например гидроокись щелочного металла или диазометан, предпочтительно в присутствии трехфтористого бора.Соединение фоРмУлы 1 т в котоРом 1 тт низший оксиалкил, можно этерифицировать сильными неорганическими или арганическ 11- ми кислотами, например соланой, брамисто- или йодистоводороднай, серной, бензодили толуолсульфоновой, алкилсульфоновой кислотой. При обработке указанных соединений галоидируюшими агентами, например тианилхдоридом, хларокисью или пентабромидом фосфора, получают соединения формулы 1, где й - гадаидялкил, которые при взаимодействии с аминами Образуют Ветцества формулы 1, где Р - Яминаалкид. Когда Р - первичная иди Вторичная аминогруппа, соединение формулы 1 можно обрабатывать реякционноспосабным сложным эфиром спирта, реагирующим со свободным атомом водорода,ИмидаЗОЛЫ формуЛЫ 1, СадЕржящИЕ т-гетероциклическое кольца, можно окислятьпа атому азота известными приемами, например, перекисью водорода, озоном, неорганическими надкисдотами (надсерные кислоты), органическими пероксисоедчнениями, прежде всего органическими надкисдотами (перуксусная, пертрифторуксусняя,пербензойная кислота, манонадфталевая,которая мает Оыть хдарировяча, 11-хдорпербензайная кисдота) или трети шымигидропероксисоединениями (трет-бутид-перекись или перекись кумада), иногда в присутствии катализаторов, таких, как соединения ванадия, титана или молибдена. Полученные И -окиси можно васстянявдивать в соединения формулы 1 с одним М -гетероциклическим кольцом,В имидазолах формулы 1, где К 4 -тиоксогруппа иди Х - тиокарбонил, Р 4 и Х можно превращать в аксагруппу или карбонид соответственно, предпочтительно путем гидролизя в присутствии Гидроокисй щелочного металла и окислителя, например 1 О перекиси водорода. Гидродиз можно проводить в присутствии сильной кислоты, например серной кислоты, в подходя 1 ел растворителе. Соединения формулы 1, где Е - Оксо- группа, при обработке сульфидами, например ГЕЛЛИПЕНТЯСУДЬ,РИДОЛ фоафаРЯт СУДЬ 4 ЦДттЛ Я 1 ПОМИНИЯ, ДИСУЛЬфИДОМ КРЕМНИЯ ИДИ СУДЬ- фидам боря, в пр 1 тсутст вин раствор 1 тетя,.НЯПРтЛЕтт ОЕН.то 1 т;С 1 ттат - , дти ттР 1 тгтттЯ ПЕрЕВадят В СОЕдт:Ея. ГдЕ тт - ТИОКСОГруппа,СОЕдтЧтЕН СЬОВМудв "., Гдо Х - Су;Ыт 11 НИЛ, ПУТЕМ ОКИСДЕНИЯт ЯПР 1 ЛЕ-, ПЕРЕК 1 Ст-ОВОДОРОДЯ тПЕВКИСтОл Я,тт ттПЕ 77 У 1 СтттСНЯЯ ПЕРт 5, нбтЕНЗОйтЯс ИЛ Лтанатяядттртядавяя иСлота)1 -хларбензатриязодамт хромовой кисдатайт пермягнятам калия, Гилагалогенитями или ЯЗОТНО КИСЛОТОйт НИТРОЗНЫЛИ ГЯЗЯМИ ИДИ электродитическим путем можно преВряшятьВ СаатВЕТСтВУЮЩИЕ СУДЬфтОНЫ ( 5 -ДВУОКИси),Окистение проводят при нагревании вприсутствии минимум двух малярных эквиПолУчещтые сУдьттоны лдак 71 О Вогстана В. ЛИВяТЬ В СООТВЕТСТВуЮщтИЕ 5 -КСИ ятамарньм водородом, цичкам и минеральной Кислотой, СтУДЬИТЯЛИ, ИОДИСтавттДОРОДИай КИСЛОТОЙ, ТРт 1 тфЕНИдфасфтИНОЛт ТЯК ЧТООЫ НЕ ЗЯТРЯ тВ.Лист ГЯЛОДЬ СВЯЗЯННЫЕ С Ятоам.;. ТИЧЕСКИМИ КаДЬЦЯМИт И НитРОГРУППЫ,Соединения формулы 1, В которых т нитрогруппя, перегруппировывают в соединения формулы .т, Где 1 - нитрогпттппя, Пад дЕйатВИЕМ ИЗбЫтка йадидя ШЕЛО"ГтЮт. металла или К ./ т напРпмеР С 1 3 кОГИЯ В СОЕДИНЕНИИ фОРМУДЫР - МЕТИЛт Б ПРИСУтотВИИ тНЕРТНОГО РЯСтВОРИТЕДЯт ПРЕЙ- почтительно Д."ФЛ, ДМСО, диметидацетя- МИДЯ ЯттетОНИТР 1 ДЯ ИДИ ГЕКСЯтЕттилфас 3 ОР-" триямида.При этои перегр"тциравке сначала ОО 1 яЗуЕТСИ ЧЕТВЕрТИЧНЯИ СОЛЬ, КОТОрУКт Гтиттадт В ВИСЧМОт. ТИ 0Уловитй РттЯКЦтти тГ"ЧаЮт ОтСНОВНЫЕт НЕЙТРЯДЬНЫЕ ИЛИ СМЕШЯННЫЕ С ОДИ а так"тЕ ИХ ГЕтми Монт СЕ кви- или полигидраты. Сали с кислотами бб можно известным образом переводить всвободные основания, например, используяосновные агенты, такие, как щелочи илиионообменники.Для получения солей с кислотами применяют подходящие с точки зрения медицины галоидводородные кислоты, серную,фосфорную, азотную, надхлорную, муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую, пировиноградную, фенилуксусную, бензойную п-аминобензойную, антраниловую, п-оксибензойную, салициловую,п-аминосалициловую, эмбоновую, метан-,этан-, оксиэтан- и этиленсульфоновую; галоидбензол-, толуол- и нафталинсульфоновую, сульфаниловую кислоту; метионин,триптофан, лизин, или аргинин,Некоторые соли, например пикраты, можно применять для очистки полученных свободных оснований.Целевые соединения могут быть получены в виде рацематов или оптически активных антиподов.Смеси рацематов разделяют известнымиприемами, например хроматографией и/илифракционной кристаллизацией,Чистые рацематы можно разделять известными методами, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или взаимодействием с оптически активной кислотой, образующей с рацематами соли, с последующим разделением полученных солейна диастереомеры.Из оптически активных кислот можноиспользовать 2 - и ) -винную, ди-о-толуилвинную, яблочную, миндальную, камфарсульфоновую или хинную кислоту,П р и м е р 1. К раствору 7,95 г1-(метилтиокарбамоил)-2-оксо,3,4,5-тетрагидроимидазола в 100 мл ДМФАдобавляют 2,4 г 507 о-ной взвеси гидриданатрия в минеральном масле, перемешивают 30 мин при 50 С, прибавляют 10,25 го1-метил-метилсульфонил-нитроимидазола, перемешивают 4 час при 100 С,концентрируют в вакууме, обрабатываютводой, фильтруют, обрабатывают водой иэфиром, перекристаллизовывают из спирта и получают 1-(метилтиокарбамоил-)-2-оксо- 1-метил-нитроимидазолил-(2) 3 -тетрагидроимидазол, т, пл. 1 85187 С,Для синтеза исходного 1-(метилтиокарбамоил)-2-оксо,3,4,5-тетрагидроимидазола, т. пл. 168-171 С, 86,0 г этиленмочевины и 73,0 г метилизотиоцианатаонагревают 4 час до 100 С при перемещиванин, охлаждают, промывают эфиром иводой, фильтруют, промывают смесью спиртэфир и перекристаллизовывают из метанола.П р и м е р 2 . К раствору 4,7 г1-(бензилтиокарбамоил)-2-оксо,3,4.5-тетрагидроимидазола в 50 мл ДМФА прибавляют 0,95 г 50%-ной взвеси гидриданатрия в минеральном масле, нагреваютоЗО мин до 50 С при перемешивании, добавля 10 ют 4,1 г 1-метил-метилсульфонил-нитроимидазола, перемешивают 4 час при 100 оС,выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток водой, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, растирают остаток с эфиром, перекристаллизовывают из смеси хлороформ - спирт и получают 1-(бензилтиокарбамоил)-2-оксо- 1-метил-нитроимидазолил-(2 ) 1 -тет 2 О рагидроимидазол, т. пл, 178-180"С.Для получения исходного тиокарбамоилимидазола 86,0 г этиленмочевины и 149 гбензилизотиоцианата перемешивают 6 часпри 150 С, охлаждают, растирают с эфи 25ром, а затем с горячим спиртом, фильтруют и перекристаллизовывакт из см:си хлороформ - этанол,П р и м е р 3 . К раствору 5,0 г1-( метилкарбамоил) -2-оксо, 3,4, 5-тет 30Врагидроимидазола в 50 мл ДМФА добавляют 1,7 г 50%-ной взвеси гидрида натоияв минеральном масле, перемешивают 1 часпри 50 С, добавляют раствор 7,2 г 1-меЗ 5 тил-метилсульфонил-нитроимидазола в30 мл ДМФА, перемешивают 3 час при100 С, выпаривают в вакууме, лобавляк;тк остатку воду, полученный красный раствор экстрагируют хлороформом,. выделенноемасло очищают метанолом, трижды перекристаллизовывают из метанола и получают 1-(метилкарбамоил)-2-оксо- 1-метил-нитроимидазолил-(2 )3 -тетрагидрооимидазол, т. пл, 176-177 С,,ц Для синтеза исходного метилкарбамоилимидазола, т, пл. 198-200 С, нагреваютсмесь 8,6 г этиленмочевины и 5,7 г меотилизоцианата при 130 С в запаянной трубке в течение 3 час и перекристалчизовы 5 О вают из воды, а затем из смеси хлороформ-метанол.П р и м е р 4 . К раствору 16,4 г1-( метилсульфонил) -2-оксо, 3, 4,5-тетрагидроимидазола в 120 мл ДМФА добаеб 5 ляют 4,8 г 50%-ной взвеси гидрида натрияв минеральном масле, перемешивают 30 минопри 50 С, добавляют раствор 20,5 г 1-метил-метилсульфонил-нитроимидазола в 70 мл ДМФА, нагревают 1 час до60 100 оС, выпаривают в вакууме, растворяютостаток в воде, охлаждают, отфильтровывают кристаллы, перекристаллизовываютих из смеси ацетон-метанол и получают1-(метилсульфонил)-2-оксо- 1-метил-нитроимидазолил-(2) 1 -тетрагидроимидазол, т. пл, 202-204 С.Для получения исходного 1-(метилсульфонил)-2-оксо,3,4,5-тетрагидроимидазоола, т, пл. 192-195 С, смесь 86,0 г этиленмочевины и 115 г метансульфонилхлоорида перемешивают 6 час при 120 С, удаляют хлористый водород током азота, охлаждают, прибавляют воду, нагревают напаровой бане до образования кристаллов,отфильтровывают их, промывают смесьюспирт-эфир и перекристаллизовывают изметанола.П р и м е р 5. К раствору 8,0 г1-(бензилтиокарбамоил)-2-оксо- ( 1-метил-нитроимидазолил-(2)1 -2,3,4,5-тетрагидроимидазола в 80 мл ДМСО прибавляют 5 мл концентрированной серной кислоты, нагревают двое суток на паровойбане, разбавляют водой, отфильтровываютосадок, растворяют его в этилацетате,. прибавляют эфир, перекристаллизовывают изсмеси этилацетат-эфир и получают 1-(бензилкарбамоил)-2-оксо- 1-метил-нит/и)1 о гроимидазолил ) 3 -2, 3,4, Ь-тетрагидрсимидазол, т. пл. 113-115 С.П р и м е р 6. К суспензия 1,5 г50%-ной взвеси гидрида натрия и 10 млсухого ДМФА добавляют при размешивании в течение 15 мин раствор 5,3 г 1 - Я -этилтиокарбамоил-оксотетрагидроимидазола в 20 мл сухого ДМФА, перемешивают 30 мин при 50 С в атмосфереазота, прибавляют в течение 5 мин раствор 4.,5 г 1-метил-метилсульфонил-нитроимидазола в 10 мл сухого ДМФА,онагревают 4 час до 100 С, выпариваютв вакууме, перемешива;от остаток с 50 млводы, экстрагируют этиленхлорчдом, сушатнад сульфатом натрия, выпаривают, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя 2%-ным раствором метанола в хлороформе, и получают 1- М -этилтиокарбамоил-оксо- ). 1-метил-нитроимидазолил-(2) 3 -тетрагидроимидазол, т, пл.о213 С (метиленхлорид-гексан),Исходное соединение, т. пл. 135 -136 С, получают из смеси 8,6 г этиленмочевины и 8,7 г этилизотиоцианата, которую нагревают 4 час до 100 С, охлаждаютои перекристаллизовывают из смеси этанолэфир.П р и м е р 7. К суспензия 2,2 г50%-ной взвеси гидрида натрия и 10 мл1сухого ДМФА прибавляют в течение 15 мин 5 0 аь 20 25 30 Э 5 40 45 а 35 И) при размещивании раствор 8,7 г 1-( М, --диметилс льфамоил)-2-оксотетрагидроимидазола в 20 мл ДМФА, перемешивают 1 часо,при 50 С в атмосфере азота, прибавляютраствор 9,25 г 1-метил-метилсульфонил-нитроимидазола в 20 мл сухого ДМФА,нагревают 3 час до 95 С в атмосфере азоота при перемешивании, перегоняют в вакууме, растирают остаток с 45 мл воды, экстрагируют этиленхлоридом, сушат и выпаривают, Остаток промывают гексаном, растирают с ацетоном, перекристаллизовываютиз смеси метиленхлорид - эфир и получают1-(Н -диметилсульфамоил)-2-оксо- 1-метил-нитроимидазолил-(2 .) -теторагидроимидазол, т, пл. 217 С,Для получения исходного 1-( М, М -диметилсульфамоил)-2-оксотетрагидроимидаозола, т, пл. 129 С, смесь 17,2 г этиленмочевины и 28,7 г В, И -диметилсульфаомоилхлорида нагревают 3 час до 100 С,охлаждают, перемешивают с 10 мл метанола, отфильтровывают остаток, сушат, растворяют в 5%;ном растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на 150 г силикагеля, элюируя 2 оо-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовываютиз смеси метиленхлорид-гексан.П р и м е р 8. Смесь 34,4 г этиленмочевины и 54,2 г М, Й -диэтилкарбамоилхлорида нагревают 3 час до 110 Сов атмосфере азота, охлаждают, разбавляют200 мл ацетона, фильтруют, выпариваюти хроматографируют остаток на 450 г силикагеля, эшоируя 1-( И 1-диэтилкарбамоил)-2-оксотетрагидроимидазол 37 ным раствором метанола в хлороформе.К суспензии 5,8 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в 20 мл сухого ДМФА добавляют при размешивании в течение 15 минраствор 22 г полученного в виде масла1-( И, М -диэтилкарбамоил)-2-оксотетрагидроимидазола в 40 мл сухого ДМФА, премешивают 1 час в атмосфере азота прио50 С, добавляют раствор 24,6 г 1-метил.-2-метилсульфонил-нитроимидазола в40 мл сухого ДМФА, поступают далее, какв примере 6, иполученный остаток (36 г)хроматографируют на 360 г силикагеля,элюируя 2,5%-ным раствором метанола вхлороформе. После перекристаллизации изсмеси метиленхлорид-гексан получают 1-( И, Й -диэтилкарбамоил)-2-оксо- 1-метил-нитроимидазолил-(2 ) -тетрагидроимидазол, т. пл, 133 С,оП р и м е р 9 . К суспензии 24,5 г50%-ной взвеси гидрида натрия в 100 млсухого ДМФА прибавляют при перемещивании в течение 15 мин раствор 78,5 г 1- .-( М, М -диметилкарбамоил) -2-оксотетрагидроимидазола в 150 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50 С в атмосфеоре азота, в течение 10 мин добавляют раствор 102,5 г 1-метил-метилсульфонил-нитроимидазола в 100 мл сухого ДМФА, нагревают 3 час до 100 С, в атмосфере азота при перемешивании, поступают, как в примере 6, и после перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают 1-( Й, М -диметилкарбамоил) -2-оксо- ) 1-метил-нитроимидазолил-(2)3 -тетрагидроимидазол, т. пл. 190- 191 С.Для синтеза исходного 1-( Х, М -диметилкарбамоил) -2-оксотетрагидроимидазолао) т. пл, 134-136 С, смесь 86 г этиленмочевины и 118 г К, И -диметилкарбамоилхлорида в 200 мл зтиленхлорида нагревают 3 час до температуры дефлегмации в атмосфере азота, выпаривают, растворяют остаток в хлороформе, хроматографируют на 1,5 кг силикагеля, злюируя 5%-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан.П р и м е р 10 . К суспензии 4,5 г 50% ной взвеси гидрида натрия в 10 мл сухого ДМФА добавляют в течение 15 мин при перемешивании раствор 16 г 1-этилсульфонил-оксотетрагидроимидазола в 30 мл сухого ДМФА, перемешивают 45 минопри 50 С в атмосфере азота, прибавляют раствор 18,5 г 1-метил-метилсульфонил- -5-нитроимидазола в 30 мл сухого ДМФА, перемешивают 3 час при 100 С и поступают подобно примеру 6, получая после пере- кристаллизации из смеси метиленхлоридгексан 1 ( И -зтилсульфонил)-2-оксо Э- - 1-метил-нитроимидазолил-(2 ) 1 -тетрагидроимидазол, т. пл. 176-177 оС,Для синтеза исходного 1-этилсульфонил- -2-оксотетрагидроимидазола, т, пл, 114 о116 С, смесь 29,2 г этиленмочевины и 43,7 г этансульфонилхлорида нагреваюто3 час до 110 С, перемешивают с 30 мл метанола, фильтруют, выпаривают фильтрат, растворяют остаток в хлороформе, хроматографируют на 750 г силикагеля, элюируя 5%-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан.П р и м е р 11, Аналогично примеру 10 из 5,8 г 1-(4-фторсульфонил)-2-оксотетрагидроимидазола и 5,0 г 1-метил- -метилсульфонил-нитроимидазола получают 1- М -(4-фторфенилсульфонил)-2-оксо- -3-1-метил-нитроимидазолил-(2 ) 1 тетрагидроимидазол, т, пл. 198-200 оС. Исходный 1-(4-фторфенилсульфонил)-2- -оксотетрагидроимидазол, т. пл. 183-1859, получают при нагревании 17 г этиленмочевины и 19,5 г п-фторфенилсульфонилхлорида в течение 3,5 час до 100 оС и пере- кристаллизации из смеси метанол-вода.П р и м е р 12. К 1,3 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и в 20 мл сухого ДМФА прибавляют по каплям при перемешивании раствор 5,41 г 1-пиперидинокарбонил-оксотетрагидроимидазола в 15 мл ДМФА, нагревают до 50 С,перемешивают 30 мин, добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 5,12 г 1-метил-метилсульфонил-нитроимидазола в 20 мл ДМФА, нагревают до 95 оС ивыдерживают 1 час при этой температуре.Реакционную смесь выпаривают в вакууме,обрабатывают остаток смесью изопропанолзфир (5: 1), перекристаллизовывают изсмеси этилацетат-гексан и получают 1-пиперидино-оксо-1-метилнитроимидазолил-(2)1 -тетрагидроимидазол, т. пл.152 С.П р и м е р 13, К 1,92 г 50%-нойвзвеси гидрида натрия в минеральном масле и 25 мл сухого ДМФА прибавляют покаплям при перемешивании раствор 7,96 г1-морфолинокарбониа-оксотетрагидроимидазола в 15 мл сухого ДМФА, перемешиовают 30 мин при 50 С, в течение 5 минприбавляют раствор 8,2 г 1-метил-мтилсульфонил-нитроимидазола в 15 млор ДМФА, нагревают до 95 С, перемешивают2 час при этой температуре, выпариваютв вакууме, промывают остаток эфиром собработкой измельченным льдом, фильтруют и получают 1-морфолинокарбонил-окр со- 1-метил-нитроимидазолил-(2) 3 -тетрагидроимидазол, т. пл. 180 оС (эфир).Для получения исходного 1-морфолинокарбонил-оксотетрагидроимидазола, т.пл. 158 С, к раствору 22,27 г 1-хлорс, карбонил-оксотетрагидроимидазола в80 мл безводного бензола добавляют покаплям при перемешивании раствор 26,1 гморфолина в 20 мл бензола, нагреваютдо температуры дефлегмации в течение 50 4 час, отфильтровывают осадок, обрабатывают насыщенным раствором бикарбонатанатрия, фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола.П р и м е р 14, Раствор 2,9 г 1- Я -(метилсульфонил)-2-оксо- 1-метил-нитроимидазолил-(2,) 1 -тетрагидроимидазола и 1,9 г фторбората этилоксония в200 мл хлороформа выдерживают 72 часпри комнатной температуре, наблюдая вы деление вязкого масла, которое кристал 13 542473лизуется после растирания с этанолом.Кристаллы отфильтровывают, кипятят с ацетоном, перекристаллизовывают из вод ного этанола и получают фторборат 1-метил- 3-(метилсульфонил)-2-оксотетрагидроимидазолил-(1 ) 3 -3-этил-нитроимидазолия, т. пл. 265-267 С.оП р и м е р 15. К раствору 3,0 г 1-( метилсульфонил) -2-оксо- 1-метил- -5-нитроимидазолил-(2 ) 1 -тетрагидроими- ц) дазола в 30 мл ДМФА, добавляют 3,0 г йодида калия, нагревают до температуры дефлегмации в течение 16 час, удаляют растворитель в вакууме, обрабатывают остаток водой, фильтруют, подкисляют фильт- И рат 2 н,соляной кислотой, охлаждают, фильтруют, охлаждают фильтрат, отфильтровыва ют осадок, перекристаллизовывают два раза из смеси ацетонметанол и получают 1-(метилсульфонил)-2-оксо-1-метил-нитроимидазолил-(2)3 -тетрагидроимидазол, т. пл. 180-182 С.П р и м е р 16. Раствор 3,0 г 1-(мьтилтиокарбамоил)-2-оксо- 1 метил- -нитроимидазолил-(2 ) 3 -тетрагидроимида 25 эола в 25 мл ДМФА и 3,0 г йодида калия нагревают 16 час до температуры дефлегмации, отфильтровывают осадок, промывают последовательно горячим этанолом и метанолом, перекристаллизовывают из см си ацетон-метанол и получают 1-(метилтиокарбамоил)-2-оксо- 1-метил-нитрс- имидазолил-(2 ) 1 -тетрагидроимидазол, т.пл, 239-241 С. 35П р и м е р 17. Раствор 0,49 г 1-( метилсульфонил)-2-оксотетрагидроимидазола в 5 мл ДМФА перемешивают 1 час при 50 С с 0,15 г 50 оо-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, добавляют 0,57 г 1-метил-(метилсульфонил)- -5-нитроимидазола, нагревают 3 час доо100 С при перемешивании, выпаривают в вакууме и смешивают остаток с водой, Осадок отфильтровывают, перекристаллизовыва- ф ют из смеси ацетон-метанол и получают 1- -( метилсульфонил) -2-оксо-1-метил- -нитроимидазолил-(2 ) 3 -тетрагидроимидазол, т. пл. 202-204 оС, который идентичен соединению, полученному в примере 4. 50Для получения исходного 1-метил- -( метилсульфонил)-5-нитроимидазола смесь 3,4 г 1-метил-( метилмеркапто)-5-нитроимидазола и 5 мл 30% ного водного раствора перекиси водорода в 20 мл меток- Яосиэтанола нагревают 6 час до 100 С со свежеприготовленной окисью титана, разбавляют водой, фильтруют, экстрагируют фйльтрат хлороформом, упаривают экстракт и получают 2,5 г масла, медленно затвер деваюшего при стоянии. Продукт перекристаллизовывают из этанола и из смеси хлороформ-эфир.Пример 18, К 61 г 50%ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 20 мл сухого ДМФА добавляют в тс. чение 15 мин при перемешивании раствор 30 г 1-( Й, М -диэтилсульфамоил)-2-оксотетрагидроимидаэола в 50 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50 С во атмосфере азота, прибавляют раствор 25,6 г 1 метил-метилсульфонил-нитроимидазола в 40 мл сухого ДМФА, нагревают при перемешивании до 95 С в течение 3 часов атмосфере азота, отгоняют растворитель в вакууме и растирают остаток в 100 мл воды. Полученную взвесь экстрагируют этиленхлоридом, сушат экстракт, выпаривают в вакууме, досуха хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя 1%-ным раствором метанола в хлороформе, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-эфир и получают 1-( М М -диэтилсульфамоил)- -2-оксо-1-метил-нитроимидазолил- -(2) 3 -тетрагидроимидазол, т, пл, 146 - 147 С.Для получения исходного соединения,от. пл. 155-156 С, 51,6 г этиленмочевины и 90 г М М -диэтилсульфамоилхлориода нагревают 3 час до 310 С, охлаждают, растирают в 300 мл метанола, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, досуха, растворяют остаток в 5%-ном растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на силикагеле, элюируя 5%-ным раствором метанола в хлороформе, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан и получают 1-( Й, М -диэтилсульфамоил)-2 о -оксотетрагидроимидазол, т. пл. 80-82 С,П р и м е р 19. К 1,6 г 5070-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 30 мл сухого ДМФА добавляют в т чение 15 мин перемешивании раствор 5,9 г 1-пирролидинокарбонил-оксотетрагидрс имидазола в 15 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50 С в атмосфере азоота, добавляют раствор 6,6 г 1-метил- -метилсульфонил-нитроимидазола в 2 0 мл сухого ДМФА, нагревают 1 час до 95 С при перемешивании в атмосфере азота, удаляют растворитель в вакууме, растирают остаток в воде, экстрагируют этиленхлоридом, сушат и выпаривают досуха, Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 3%-ным раствором метанола в хлороформе, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан и получают 1-пирролидинокарбонил-окс- 1-ме4 Ь 50 Я 60 тил-нитроимидазолил-(2 ) 3 -тетрагидроимидазол, т. пл, 155-156 С.Для получения исходного 1-,пирролидинокарбонил-оксотетрагидроимидазола, т, пл, 153-154 С, 40 г этиленмочевины и 72 го1-пирролидинокарбонилхлорида, т. кип, 100- 104 оС/4,5 мм, нагревают 3 час до 110 С, охлаждают, прибавляют 200 мл хлороформа, фильтруют, выпаривают фильтрат досуха, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя 4%-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из этилацетата.Пример 20, К 35 г 50%ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 20 мл ДМФА дооавляют в течение 15 мин при перемешивании раствор 15,6 г 1-пирролидиносульфонил-оксотетрагидроимидазола в 40 мл сухого ДМФА, перемешиваюто1 час при 50 С в атмосфере азота, прибавляют раствор 14,4 г 1-метил-метилсульфонил-нитроимидазола в 30 мл сухого ДМФА, нагревают до 95 оС в течение 1 час при перемешивании в атмосфере азота, отгоняют растворитель в вакууме, растирают остаток в 50 мл воды, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают из смеси метиленхлоридэфир и получают 1-пирролидиносульфонил-оксо-1-метил-нитроимидазолил-(2 ) -тетрагидроимидазол, т. пл. 226 С.Для синтеза исходного 1-пирролидиносульфонил-оксотетрагидроимидазола, т,опл, 150 С, 30 г этиленмочевины и 64,5 г пирролидино-сульфонилхлорида, т. кип.120 С/11 мм, нагревают 3 час до 110 С,о о охлаждают, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в 4%-ном растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на силикагеле, элюируя 2,5%-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из этилацетата.П р и м е р 21. К 1 92 г 50% ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 20 мл сухого ДМФА добавляют по каплям при перемешивании раствор 9,3 г 1-пиперидиносульфонил-оксотетрагидроимидазола в 15 мл ДМФА при комнатной температуре,. нагревают до 50 С, перемешивают 30 мин, прибавляют раствор 8,2 г 1-метил-метилсульфонил-нитроимидазола в 25 мл ДМФА и выдерживают 2 часопри 100 С. Растворитель удаляют в вакууме, обрабатывают остаток ледяной водой, удаляют водный слой, обрабатывают остаток смесью изопропанол-эфир (5:1), перекристаллизовывают слабожелтый осадок из этилацетата и получают 1-пиперидиносульфонил-оксо- 1-метил-нитроимидаб Ю й 20 25 Ю 35 4 О волил-(2) 1 -тетрагидроимидазол, т, пл.192 С.Для получения исходного вещества, т.опл. 201 С, к 17,4 г этиленмочевины прибавляют при встряхивании 36 г пиперидионосульфонилхлорида, т. кип. 130 С/11 мм,овыдерживают 3 час при 100 С, охлаждают, резинообразный продукт реакции обрабатывают смесью метанол-изопропанол (1:: 1 ) и перекристаллизовывают зернистыйпродукт из метанола.П р и м е р 22, К раствору 8 г1-( метилсульфонил)-2-оксо-метил, 3,4,5-тетрагидроимидазола в 30 мл сухогоДМФА добавляют 2,2 г 50%-ной взвесигидрида натрия в минеральном масле, перемешивают 1 час при комнатной температуре, добавляют раствор 9,2 г 1-метил-метилсульфонил-нитроимидазо ла в20 мл сухого ДМФА, и перемешивают3 час, Растворитель удаляют в вакууме,растворяют остаток в воде, охлаждают,отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-эфир иполучают 1-(метилсульфонил)-2-оксо- 1-метил-нитроимидазолил-(2 ) ) -4-метилтетрагидроимидазол, т, пл, 199 -200 С.Исходный 1-( метилсульфонил) -2-оксо-метил,3,4,5-тетрагидроимидазол, т,опл, 129-130 С, получают из смеси 10 г4-метил-имидазолидинона и 1 1,5 г метилсульфонилхлорида, которую в течение 3 часпри перемешивании нагревают до 120 Св токе азота, охлаждают, добавляют водуи нагревают на водяной бане до образования кристаллического осадка. Осадок отфильтровывают, растворяют в хлороформе,хроматографируют на силикагеле, элюируясмесью хлороформ-метанол (93: 7), иперекристаллизовывают из смеси метиленхлопидгексан,Пример 23, Краствору 8,2 г 1-( метилс ульфонил)-2-оксо,3, 4,5-тетрагидроимидазола в 60 мл ДМФА прибавляют 2,4 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, перемешивают 1 час при комнатной температуре, прибавляют раствор 12,45 г 1-ф -метоксиэтил)- -2 метилсульфонил-нитроимидазола в 20 мл ДМФА, перемешивают 4,5 час при комнатной температуре, удаляют ДМФА в вакууме на паровой бане, обрабатывают остаток 30 г измельченного льда до образования кристаллов, отфильтровывают кристаллы, перекристаллизовывают их из смеси ацетон-метанол в эфир и получают 1-(метилсульфонил)-2-оксо- 1- Р -метокси