Способ получения ацилатов д42022. буфатр и енол идрамнозида

1 ц 425392 ОПИСАИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскими Со цидпистицесиих Республик.05,69 оударотвенныи комит Совета Министров ССС по делам изобретений и открытий(088.8) летець15 5.04.74. бликовацо ьпя 29.01.74 Дата опубликования оп Авторыизобретеци Ицостраццы уго Кубини и Вальте(ФРГ) Иностранная фирма Кноль АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛАТ БУФАТРИ ЕНОЛ ИДРАМНОЗИД 20.2 10 0Нз,В 20 ОК 3 где К - медород или ацмами углеродкалов Кь Ктом, что буфамулы 1,где К - имКз - атомы втора подвергноспособнымты по крайнеда, предпочтангидридом к Кз - вомя ато з ради щийся в й фор еет указанное значение, одорода в присутствии ка ают взаимодействию с ре производным карбоновой й мере с двумя атомами тельно с ангидридом ил арбоновой кислоты, а см Кь К 2, тализа- акцион- кисло- углеро- хлореси, ко(22) Заявлецо 07.01.70 (2 Изобретение относится к способам получения ацетильных производных сердечных гликозидов.Известен способ получения только триацетата, 23-ацетонид-ацетата Л 4222-буфатриенолид 1 рамнозида и смеси изомерных моноацетил- и диацетил-производных этого соединения. При этом количественное соотношение последних меняется в зависимости от условий реакции. Однако такой способ позволяет по лучить ограниченное количество производных и не претендует на широту.Предлагаемый способ, заключающийся во взаимодействии исходного Л 4222-буфатркенолидрамнозида с ацилирующим агентом, на пример уксусным ангидридом, в отрисутствии катализатора, например,пиридина, с последующим разделением полученной смеси продуктов хроматографически или,противоточным распределением, представляет собой универ сальный метод получения ацилированных производных буфатриенолидрамнозида, причем полученные в результате соединения обладают значительным фармакологическим эффектом. 2Предложен способ 1 получения ацилатов Л 4222-буфатриенолидрамнозида общей формулы 1 тил или формил, К К 2, л цо крайней мере с два, причем хотя бы одинили Кз - ацил, заключаю триснолидрамнозид общторые могут образоваться, разделяют, путем хроматографии на колонке и/или противоточного распределения.При мер 1. К раствору 5 г просцилларидина в 100 мл тетрагидрофурана при 35 С добавляют охлажденный раствор 5 мл эфирата трсхфтористого бора в 50 мл анпидрида уксусной кислоты. После перемешивания в течение часа прн 35 С реакцианную смесь смашиваот с 200 мл холодного метанола и оставляют стоять в течение 60 мин до полного разложения избыточного ангидрида уксусной, кислоты. Помысле добавления 500 мл этилацетата реакционную смесь промывают сначала 2 Х 500 мл 5/,-ного вадного раствора гидроокиси натрия, а затем 2 Х 500 мл воды, Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают.При хроматографии на коланке с силикагелем в системе хлороформ - ацетон (3: 1) первая фракция,содержит 0,33 г (1,5 О/о) триацетата:просцилларидина, вторая - 1,01 г (17 О/о) смеси диацетатов просцилларидина и третья - 3,83 г (71%) смеси моноацетатав просцилларидина.В результате перекристаллизации третьей фракции из этилацетата получают 1,63 г чистого 3-ацетата просцилларидина (30% от теории), т. пл. 230 - 236 С.Из 19-кетолросцилларидина при хроматографии на еолонке с силикагелем аналогичным способом получают триацетат 19-кетопрасцилларидина, смесь диацетатав 19-кетопросцилларидина и,смесь моноацетатов 19- кетопросцилл арэнди на.П р и м е р 2. К раствору 20 г прасцилларидина в 200 мл тетрагидрофурана при 15 С добавляют охлажденный раствор 20 мл эфирата трехфтористого бара в 200 мл анпидрида уксусной кислоты. После перемешивания в течение часа,ири 15 С прибавляют 500 мл холодного метанола, а реакционную смесь разделяют аналогично примеру 1.Из четырех исходных смесей, каждая из 20 г,просцилларидина, в результате хроматографии на колонке с силикагелем в системе хлороформ - этилацетат (4: 1) и повторной хроматографии смешанных фракций получают 24,6 г (25%) аморфного триацетата прасцилларидина; 19,3 г (21/о) аморфного 23-диацетата просцилларидина; 19,6 г (21%) смеси, состоящей из 2,4-диацетата,просцилларидина и 34-диацетата просцилларидина; 22,5 г (26% ) смеси моноацетатов просцилларидина.П р;и,мер 3. 2 г просцилларидина растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, смешивают с 2 мл ангидрида уксусной кислоты и перемешивают в течение часа при 20 С, Затем в реакционную смесь вводят 5 мл холодного метанола, а после разложения избыточного ангидрида уксусной кислоты и добавления 50 мл этилацетата реакционную смесь промывают сначала 2 Х 50 мл 5%-ной водной соляной кислотой, а затем ЗХ 50 мл 50/о-ным раствором гидроокиси натрия, После двукратной про 5 10 15 го 25 30 35 40 45 50 55 60 65 мывки органической фазы, каждый раз посредством 50 .мл воды н сушки над безводным сульфатом натрия, растваритель отгоняют,в вакууме.В результате хроматографии на колонке с силикагелем в системе хлороформ - ацетон (4:1) получают 0,75 г (32/О) смеси диацетатов просцилларидина и 1,30 г (60%) омеси моноацетатов просцилларидина. При .продолжительности реакции в 2 час при 20 С после разделения реакционной смеси и хроматографии описанным образом получают 1,15 г (50 О/о) смеси диацетатов просцилларидина и 0,90 г (51%) смеси,моноацетатов просцилларидина.Аналогично способу, описанному в связи с просцилларидином, из 19-;кетапросцилларидина,получают смесь диацетатов 19-кетопросцилларидина и смесь моноацетатов 19-кетопросцилларидина.П р и м е р 4. 5 г 1 просцилларидина растворяют в 100 мл диметилфармамида и перемешивают в течение 15 час,при 20 С с 20 мл ангидрида уксусной кислоты и 20 г карбаната бария. После фильтрования осуществляют разделение аналогично примеру 3.При хроматопрафии на силикагеле в системе хлороформ - ацетон (3: 1) первая фракция содержит 0,10 г (2/о) триацетата просцилларидина; вторая - 0,57 г (10%) смеси диацетатов просцилларидина и третья - 4,54 г (84%) смеси моноацетатов,просцилларидина.Из 19-кетапросцилларидина аналогичным образом получают триацетат 19-кетопросцилларидина, смесь диацетатов 19-кетапросцилларидина и смесь моноацетатов 19-,кетопросцилларидина.П р и м е,р 5, 15,92 г смеси 2,4-,диацетата просцилларидина и 3,4-диацетата просцилларидина (полученных,по примеру 2) распределяют с помощью системы четыреххларистый углерод - хлороформ - метанол - вода = 3: : 1: 3: 1 по п=2000 ступеням (число 1020, объем 10/10 мл, температура 20 С; вещество растворено в первых десяти элементах; после 1020 ступеней основного процесса следует отбирание верхней фазы).В элементах 676 - 823 получают 7,01 т аморфного 2,4-,диацетата просцилларидина, а в элементах 824 - 971 - 5,65 г аморфного 3,4- диацетата просцилларидина.Аналогичным образом моино разделять соответствующие смеси диацетатов 19-кетопросцилл а р и 1 дин а.П р и,м е р б. 15,7 г смеси моноацетатов просцилларидина распределяют с помощью системы четыреххлористый углерод - хлорофор м - ,метанол - свода = 2: 2: 3: 1 по и = 1850 ступеням (число 1020, объем 10/10 мл, температура 20 С; вещество растворено в первых десяти элементах; помысле 1020 ступеней основного процесса следует отбирание верхней фазы).В элементах 652 - 699 получают 2,94 г 4- ацетата просцилларидина (т. пл. 230 - 234 С),425392 Таблица Выходы реакций 3-ацилирования просцилларидина Условия реакции Выход, ЪПродолжительность реакции,час Ацилирую- Комплексощее сред- образующее Кристаллический продукт Продукт Растворитель5 2 3 2 3 6 8 16 60 2,5 86 35 62 32 72 51 50 62 53 65 50 95 58 77 68 69 651-ангидрид кислотыф П-хлорангидрид кислоты в элементах 700 - 747 - 2,94 г смеси моноацетатов просцилларидина, в элементах 748 - 843 - 4,15 г 2-ацетата прооцилларидина (т. пл. 233 в 2 С), а в элементах 884 в 100 4,10 т 3-ацетата просцилларидина (т. пл.23 б - 238 С),Аналогичным образом можно разделять соответствующие смеси моноацетатов 19-кетопросцилл аридин а.П р и м е р 7. 5 г просцилларидина в 250 мл ацетона с 1 т метаборной кислоты кратковременно кипятят до тех,пор, пока не растворится весь просциалларидин. Прозрачныйраствор охаждают, смешивают с 10 мл ангидрида уксусной кислоты и 10 мл пиридина и оставляют стоягь в течение 2 час при 20 С, Исходную смесь смешивают с 500 мл этилацетата и промывают два раза 5%-ной водной соляной кислотой, два раза 5% -ным водным едким натром и два раза водой. Затем органи раскую фазу сушат безводным сульфатом натрия и упаривают. После перекристаллизации из 25 мл этилацетата получают 4,95 г (92%) 3-Ацетат просцилларидина3-Ацетат просцилларидина3-Метокси-ацетат просцилларидина3-Пропионат просцилларидина3-Пропионат просцилларидина3-бутират просцилларидина3-Капронат просцилларидина3-Капринат просцилларидина3-Бензоат просцилларидина3-Бензоат просцилларидина П р и м е р 8. 10 г 2,3-ацетонид-лропионата просцилларидина, полученного взаимодействием 11,2 г просцилларидина с 500 мл 0,01 н, НС 1 (ацетон в течение часа при 20 С и этерификации полученных 9,8 г 2,3-ацетонида просцилларидина 20 мл ангидрида пропионовой кислоты в 100 мл ,пиридина в течение 18 час при 25 - 30 С), растворяют в 500 мл 0,2 н. НС в тетрагидрофуране и оставляют стоять в течение 7 час при 20 С. Разделение смеси осуществляют аналогично примеру 1. В результате хроматографии на колонке с силикагелем в системе хлороформ - этилацетат 2: 1 до 1: 1 получают 4,24 г (45%) аморфного кристаллического 3-ацетата просцилларидина, К 0,17 в системе хлороформ - этилацетат 1: 2.В результате перекристаллизации из этилацетата получают чистый для анализа продукт с точкой плавления 240 - 242 С. Вместо ацетона в качестве растворитсля можно также применять диоксан или тетрагидрофуран. вместо ангидрида уксусной кислоты можно использо вать ангидрид пропионовой кислоты, ангидрид масляной кислоты, ангидрид капроновой кислоты, ачгидрид каприновой кислоты, ангидрид бензойной кислоты или соответствующие хлорангидрады или хлорангидрид меток сиуксусной кислоты. Вместо,метаборной кислоты можно применять ортоборную кислоту.В нижеследующей таблице составлены выходы реакции при различных условиях ацилирования.20 Аналогичным методом из 19-кетопросцилларидина получают 3-ацетат 19-кетопросцилларидина; Л 0,10 в системе хлороформ - этилацстат 1:2; т, пл. 240 - 246 С (разлояение),Ацетон Ацетон Диок сан Диок сан Тетрагидрофуран То же Ацетон Ацетон Ацетон Ацетон Ацетон Ацетон Ацетон Ацетон Ацетон 4-пропионата просцилларидина; Я 0,77 в25 этилацетате.Аналогично после расщепления 7,4 г 2,3- ацетонид-ацетата просцилларидина 75 мл 1 н. НС 1 в тетрагидрофуране (в течение суток при 20 С) в результате хроматографии на ко лонке с силикагелем с градиентным проявлением системы толуол - ацетон получают 3,04 г 2,3-ацетонид-ацетата просцилларидина;2,71 г (бб%) 4-ацетата просцилларидина по отношению к грореагировавшему 2,3-ацето нид-ацетату просцилларидина), т. пл, 228 -233 С и 0,50 г просцилларидина; из 2,3-ацетонид-ацетата 19-кетопросцилларидина по425392 10 0а,20 Оо. оставптепь Л, Голубовска Корректор Е. Рогайлина Редактор Т. Фадеев кред ким Тираж 506та Совета Министровй и открытийкая наб., д, 4,5 ПодписноССР Изд. М 773 Государственного компте по делам изобретенг Москва, Ж, РаушсТипография, пр. Сапунова,лучают 4-ацетат 19-кетопросцилларидина, т. пл. 205 - 210 С (из этилацетата); после расщепления 10 г 2,3-ацетонид-бензоата аросцилларидина 500 мл 0,2 К НС 1 в тетрагидрофуране (7 час при 20 С), в результате разделения и хроматографии на силикагеле с но- мощью системы хлороформ/этилацетат 2: 1 выделяют 3,91 г (42/о) аморфного 4-бензоата просцилларидина, ф 0,88 в этилацетате,Предмет изобретения1. Способ получения ацилатов Л 4 зз-буфатриенолидрамнозида общей формулы 1 пде К - метил или формил, К, Кз и Кз - водород или ацил по крайней мере с двумя атомами углерода и по крайней мере один из заместителей Кь Ка и Кз - ацил, отл и ч ающ и й с я тем, что буфатриенолидрамнозид общей формулы 1, где К имеет указанное значение, а Кь Кг и Кз - водородные атомы, вводят во взаимодействие с реакционно способным производным,карбоновой кислоты по меньшей, мере с двумя атомами углерода, например анпидридом кислоты, в присутствии катализаторанапример пиридина, и образующиеся смеси ацилатов разделяют хроматографией на колонке и/или аротивоточным распределением известным способом.2. Способ по л. 1, о тл и ч а ю щ и й с я тем,что, с целью получения моноацетатов буфат риенолидрамнозида общей формулы 1, где дваиз радикалов ог К 1 до Кз - водород, а третий в ацетил, реакцию проводят с ангидридом уксусной кислоты при температурах ниже - 25 С или с ангидридом уксусной кислоты в ди метилформамиде в,присутствии карбоната бария или кальция.3. Способ по п. 1, отличающийся тем,что, с целью получения диацетатов буфатриенолидрамнозида общей формулы 1, где 15 два из радикалов от К до Кз - ацетилы, атретий - водород, реакцию ведут с ангидридом уксусной кислоты при твмпературах в пределах от - 25 до 0 С.4. Способ по:п. 1, отличающий,ся тем, 20 что для получения 3-ацилатов буфатриенолидрамнозида общей формулы 1, где К и Кз - водород, а Ка - ацил по крайней мере с двумя атомами углерода, реакцию проводят с применением пиридина в качестве органического 25 катализатора и в присутствии борсодержащего комплексообразующего вещества, например метаборной или ортоборной кислоты.5. Способ по п. 1, отл и ч а ю щ и й с я тем,что для получения 4-ацилатов буфатриено лидрамнозида общей формулы 1, где Ка, иКз - водород, а К - ацетилприменяют соединения общей формулы 1, где К имеет указанное значение, а К 1 КЛз - водород, 2- и 3-гидроксильные группы которых предвари тельно защищены образованием кетонацеталя,а по окончании реакции ацетилирования они освобождаются путем обработки кислотой. Приоритет по пунктам 09.01.69,Р 1900898.1, по пп. 1, 2, 3 и 5, 31,05.69,Р 1927908,4, по п. 4.