Способ получения 1, 3-двузамещенных (2-тио)-мочевин

ОП ИСАНИ ЕИЗЬБРЕТЕ Н ИЯК ПАТЕНТХ Союз СоветскикСоциал мсти ческикРеспублик и 936810 1) Дополнительный к патенту -) 5494/77 ликовано 15.06.82. аееам кэебретеккк и еткрытик ата опубликования описания 1 5 . 06.8 Иностранец Жан де Ланнуай(Бель и Иностранная фи ВЦБ С.А." (Бельгия) 71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДВУЗДИЕЩЕНН (2-ТИО)ИОЧЕВИН од СН,)"-О Х й иСН-ЙН-С- ь 1 Н - г. в кото фенил пентам углеро логекс тил;кил С, -С Изобретение относится к способуполучения новых производных мочевинконкретно к способу получения 1,3 двуэамещенных (2-тио) мочевин общейформулы ой В - водород, алкил С -С ли хлорфенил, или радикал тилена, образующий с атомом а, с которым он связан, цикновую группу;В - водород, алкил С -Саллил;В - водород, меВ - водород, ал4фенил;Х - атом кислорода илисеры;иравно 3 или 4 либо равно 5 прй В-В,. - водород, лип равно 6 или 7 при В. -В,- водо Х только кислород.Соединения общей формулы 1 обладают биологической активностью, онипроявляют большую активность в мнезических процессах и защитную активность по отношению к агрессиям типао гипоксии. Они находят также основноеприменение в геропсихиатрии, области,в которой происходят, в основном,расстройства памяти, связанные нетолько с измененияии клеток, вызванныии воэрастои, но и с уменьшением .притока кислорода к большому иоэгувследствие травм сосудов, однократныхили повторных.динацетаиид,Однако это соединение является эффективным только при повышенных доИзвестно соединение, обладающеего свойствами такого же типа, в частно сти пирацета и 2-оксо-пирроли.3 93681Предлагаемый способ основан на известной реакции взаимодействия аминов с мочевиной с образованием замещенных мочевин. Реакция осуществляется в среде органического растворителя при температуре от комнатной до кипения реакционной массы 21.Цель изобретения - разработка способа получения новых 1,3-двузамещенных моцевин общей формулы 1.1 ОЦель достигается тем, что замещенные мочевины общей формулы 1 получают взаимодействием 2 моль лактама общей формулы15Б ВзоН где Й К Йи и имеют указанные з ачения, с 1 моль 1,3-бис(й,-оксиметил)-.(2- -тио)мочевины общей формулы25 КО - СН. - ЖК- С-НБ- СН. - ОНК, Х К, где В, и Х имеют указанные значения, в присутствии кислого катализатора.зо1,3-бис(Й 4-Оксиметил)-(2-тио)моче- вина общей формулы 111, используемая в качестве исходного продукта, может быть получена 1 п ядств из 1 моль моцевины или 2-тиомочевины и 2 моль альдегида формулы РСНО.В этом случае непосредственно вводят во взаимодействие совокупность 1 моль мочевины или 2-тиомочевины, 2 моль альдегида Формулы К СНО и 2 моль лактама формулы 11.. П р и м е р 1. Получение 1,3-дизамещенных мочевин формулы 1.а. 1,3-бис(2-Оксо-пирролидино)метил-моцевина (соединение 1). ф 5К раствору 2550 г (30 моль) 2-пирролидинона и 22,5 г (0,12 моль) п-толуолсульфокислоты, нагретому до 120 С, добавляют 900 г (7,5 моль) 1,3-бис(оксиметил)-мочевины, После 50 растворения всей совокупности, нагрео вают еще в течение 5 мин при 120 С, Затем реакционную смесь охлаждают (80 С) и при перемешивании выливают ее в 5 л смеси этилацетата с изопропанолом (77:23)Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают его 2 л 0 4указанной смеси этилацетата с изопропанолом и высушивают его при пониженном давлении. Получают 763 г продукта, который перекристаллизуют из 3,5 л изопропанола. Таким образом, выделяют 650 г (2,56 моль, выход 34:;, 1,3-бис (2-оксо-пирролидино)метил)- -мочевины. Т. пл, 184,5 С.Анализ для СНВМ, 0(молекулярный вес 254)Рассчитано, : С 51,9; Н 7,1; М 220.Найдено, 7,: С 51,9; Н 7,0; Х 21,0.б. 1,3-бис Г в (2-Оксо-пирролидино) этил -мочевина (соединение 2).К раствору 34 г (0,4 моль) 2-пирролидинона и 0,3 г (0,0016 моль) лтолуолсульфокислоты, нагретому до 60 С, добавляют 14,8 г (0,1 моль) 1,3-бис(1-оксиэтил)-моцевины. Смесь нагревают в течение получаса. Остаток перекристаллизуют из смеси этилацетата с диэтиловым эфиром, Полуцают таким образом 4 г (0,042 моль, выход 14 Ц, 1,3-бис 1-(2-оксо-пирро- лидино)-этил 1-моцевины. Т. пл, 158- 159 С.Анализ для С,1 Н 2 М,0Рассчитано, : С 553 Н 79И 19,8.Найдено, В: С 55 2 Н 7 9 И 97 Таким же образом получают следующие соединения формулы 1.в, 1,3-бис(2-Оксо-пиперидино)метил )-мочевина (соединение 3), Т. пл .161 в 1 С.Анализ для С Н 210.Рассчитано, 3: С 55,3; Н 7,8;М 19,8,Найдено, Ф: С 55,0; Н 7,9; И 9,9г, 1,3-бис,( ексагидро-оксоН-азепин-ил)метил 3-мочевина (соединение 4). Т. пл. 169-170 С,Анализ для С,1Н Ил Оз .Рассчитано, 3: С 58,1; Н 8,5;М 18,1.Найдено, l: С 589; Н 8,5; Х 18,1д1,3-бис (Гексагидро-оксо(соединение 16), Т. пл. 152-153 С.Анализ для СдНЬОЗ.Рассчитано, 4: С 66,0; Н 9,2;И 13,4,Найдено, : С 66,0; Н 9,2; И 13,3,с, 1,3-бис 1,(3,5,5-Триметил-оксо-пирролидино)метился-мочевина (соединение 17), Т. пл, 156-159 С.Анализ для САт Н 010 з.Рассчитано, Ф: С;,60,3 Н 8 91И 16,5Найдено Ф: С 60 3; Н 8 9 И 16 5,т. 1,3-бисАльфа-(2-оксо-пирролидино)бензил 3-мочевина ( соединение 18)Т. пл. 195-197 САнализ для СЗН 2 ьИ 4 ОЗРассчитано, : С 68,1; Н 6,4;И 13,8.Найдено, 4: С 67.5; Н 6,3; И 13,2.у. 1,3"бис (3-н-Бутил-оксо-пиролидино)метил Гмочевина (соедине-гие 19). Т, пл, 186-187 С.Анализ для С 9 Н 4 И О.Рассчитано, Ф: С 613; Н 9,4;И 15,3Найдено, Ф: С 61,7; Н 9,2; И 15,6,.ф. 1, 3-бис Г(3-Метил-оксо-пирропидино)метифмочевина (соединение 20)Т. пл. 145-146 фС.Анализ для С Н И О (молекулярный вес 282).Рассчитано, Ф: С 55,31 Н 7,8;И 19,8.Найдено, Ф: С 55,2; Н 7,8; И 19,8.х. 1,3-бис (5,5-Диметил-оксо-пирролидино)метился-мочевина (соединение 21). Т. пп. 180- 181 С.Анализ дпя С(Н 6 И 4 ОЗ (молекуляр" .ный вес 310).Рассчитано, 1: С 58,1; Н 8,4;И 18,0.Найдено, Ф:С С 57,7; Н 8,2; И 19,0.П р и м е р 2. Получение 1,3-дизамещенных тиомочевин .формулы 1.а. 1,3-бис 1,(2-Оксо-пирролидино)метил,1-2-тиомочевина (соединение 22), 7 936810К раствору 34 г (0,4 моль) 2-пир2 г (0,.2 моль) 354-ного формальдегирплидинона и 0,3 г (0,00 16 моль) и- да в присутствии 0,5 г и-толуолсультолуолсульфокислоты, нагретому до фокислоты в 120 мл воды, Раствор мут 120 С, добавляют 13,6 г (0,1 моль) неет и наблюдается выделение газов.1,3-бис(оксиметил)-2-тиомочевины.5 Затем реакционную смесь кипятятСмесь нагревают в течение 1 ч при с обратным холодильником в течениеэтой температуре, охлаждают ее до 4-х ч, после этого охлаждают ее ио60 С и выливают ее в 80 мл метанола, фильтруют. Фильтрат выпаривают досуПолученную суспенэию фильтруют горя- ха и осуществляют хроматографическуючей и путем кристаллизации выделяют 1 О очистку на колонке с двуокисью крем:из среды 5,3 г Г(0,0196 моль; выход ния, используя в качестве элюента19,64)1,3-бис (2-оксо-пирролидино)- смесь хлороформа с 54 метанола, Таметил-тиомочевины. Т. пл, 183- ким образом, получают 3,4 г184 С. , (0,0134 моль) 1,3-бис (2-оксо-пирАнализ для С+1 НВЦОБ. 15,ролидино)метил 1-мочевины, котораяРассчитано, 3: С 48,9; Н 6,7; представляет собой уже указанное соИ 20,8; Я 11,9. единение 1, Выход 13,й.Найдено, 4:.С 48,8; Н 6,8; М 20,8" Фармакологические результаты,Б 11,7. Полученные продукты подвергаютТаким же образом получают следую- у 0 фармакологическим тестам (испытанищие соединения формулы 1. ям), результаты которых представленыб, 1,3-бис(Гексагидро-оксоН- ниже.-аздпин-ил)метил-тиомочевина1, Воздействие на мнемонические(соединение 23). (мнеэические) процессы.ооВыход 18,54. Т, пл. 213-214 С. д а, Воздействие на мнемоническиеАнализ для С 15 Н 2 ьЛ 40 Я (молекупроцессы в первую очередь показанолярный вес 326). на способности продуктов улучшатьРассчитано, 3: С 55,2 Н 8,0; сохранение памяти у крыс, ПринципИ 17,2; Я 9,8. теста активного "обгона" (Й еч 1 йеаеийНайдено, 1,: С 55,5; Н 8,1; И 17,1 З 0 асН), проводимого в лабораторияхЯ 9,5. и используемого для этого случая,в, 1,3-бис (5-и-ХлоРФенил-оксо- заключается в следующем. Наблюдают-пиперидино)метился-тиомочевина (со- реакцию возвращения лапы крысы, подединение 24). Т. пл. 212-213 С, вергнутой возрастающему и квантованАнализ для С 2 Н 2 ВС 1 рИ 405ному давлению. Давление, при которомо,35Рассчитано, 4: С 57,8; Н 5,4реакция проявляется, называется "поМ 10,8; С 8 13,7; Б 62. рогом реакции" и выражается числомНайдено, : С 57,8 Н 55; И 107 единиц на градуированной шкале в санС 6 14,0; 5 6,0. , тиметрах используемого прибора (Анальг. 1,3-бис 7(3-Н-Бутил-оксо-пир- гезиметр фирмы ЙО-Ваз 11 е Милан) и,ролидино)метил-тиомочевина (сое- следовательно соответствуетминио1динение 25). Т. пл. 119-120 С . мальному давлению, которое,оказываед. 1,3-бис Г(3-й-Бутил-оксо-пир- мое на лапу животных, вызывает возролидино)метил 1-2-тиомочевина (соеди- вращение. Испытанные спустя 24 чнение 26). Т. пл. 148-149 С, контрольные животные не показывают ни 45Соединения 25 и 26 являются двумя какого видимого сохранения в памятидиастереоизомерами, которые были раэ- предыдущего испытания: "обгон" осуделены хроматографически на колонке ществляется при интенсивности стис двуокисью кремния. муляции, сравнимой с таковой накануП р и м е р 3. Получение 1,3-диза- не. Наоборот, животные, обработанныемещенных мочевин Формулы 1.50веществом, которое обладает положиЭтот пример иллюстрирует вариант тельным воздействием на мнемоническиеспособа 1 примера 1 а, в котором исход- процессы (например пирацетам) поканая 1,3-бис(оксиметил)-мочевина об- зывают значительную степень задержи-,разуется ш 51 йц из мочевины и Форм- вания: стимул, при котором крысыальдегида. реагируют на рефлекс "обгона", стати,Постепенно нагревают до 70 С смесь, чески ниже такового контрольного жисостоящую из 17 г (0,2 моль) 2-пирро- вотного, Используют минимально полидинона, б г (0,1 моль) мочевины и 20 крыс на тест (10 обработанных и9 936810 1010 контрольных крыс) и в качестве , экспериментальных условиях составляет активной дозы определяют минимальную 45 мин.дозу, снижающую стимул ниже 11 еди- Гсли спинальное сечение осущестниц по шкале. вляется до срока этого интервала,Введение подкожно соединений Форму-например спустя 35 мин после установлы 1 в этих условиях дает эффекты, ленив асимметрии, то последняя исперечисленные в табл.чезает.Анализ этой таблицы показывает, Ни одно из животных, обработанных что все эти ссединения проявляют в плацебо, не сохраняет асимметрии в этом тесте активность, которая выше 1 О этих условиях. Наоборот, любой про" таковой пирацетама, воздействие кото- дукт, позволяющий крнсам сохранять рого на мнемонические процессы хоро- асимметрию следовательно, реализуюшо известно. щий спинальную фиксацию), когдаТаблица 1 спинальное сечение осуществляется Соединение Активная доза, Активная мг/кг доза,ммоль/кг0,00250,0014 0,056 0,00150,3381,83 6 1,006 1 ф 41 3 ф 10,4860,00620,2680,0650,038 Таблица 2 Соединение Активная доза Количествоживотных а(известноесоединение) 0,32 4/6 0 32 4/7 0,32 3/6 0 32 3/7 0,32 , 5/9 160,9 90,4 2,51090,2166,2 45,0 20 45б. Воздействие на мнемонические процессы также доказано уменьшением времени спинальной фиксации, в качестве элементарной модели памяти, при котором фармакологическая реактивность находится в хорошей корре 50 ляции с клинической физиопатологией, У крысы, после одностороннего повреждения мозжечка, имеет место постураль. ная асимметрия задних лап, которая может продолжаться даже после спиналь ного сечения, если животное пробыло достаточно долго в этом положении, Время спинальной фиксации в указанных Пирацетам 5 10210 ф5 1010510210"510101 О2 101021 О10 1 спустя 35 мин, рассматривается какактивный,Введение интраперитонеально не"которых соединений формулы 1 даетрезультаты, представленные в табл. 2.рв Все продукты испытывают в дозе0,32 ммоль. Минимальные активные дозы не искали, исключая случай длясоединения 1 и пирацетама. Для этихдвух .соединенийэта минимальная доза2 з та, которая указана в табл; 2. Этирезультаты показывают, с одной стороны, что соединение 1 более активно,чем пирацетам, и, с другой стороны, .что уже в дозе 0,32 ммоль/кг все друщ гие соединения обладают активностьютого же порядка величин, что и пирацетам. 2. Защита по отношению к агрессии гипоксического типа.Защита по отношению к агрессиям гипоксического типа доказывается сни жением индуктированной летальности из-за кратковременного нервно-паралитического воздействия оксидипейтонийхлорида. В используемых дозах это кураризующее вещество вызйвает респираторную депрессию, которая, в свою936810 Т а б л и ц а 3 Для выживших Соединение Необработаннце)530846846 1 2 3 406 ъ 3 3 10 очередь, вызывает гипокси-гиперкапнический синдром. Продукт, способныйзащищать мозг в течение этого краткого периода гипоксии, обеспечиваетвыживание. Продукты вводятся группам 5по 10 мышей за час до инъекции кураризующего вещества; параллельно контрольная группа из 10 мышей получает Доза мг/кг (ммоль/кг)мг/кг ммоль/кг Испытуемые соединения, следовательно, в равной или меньшей дозе обладают высшей активностью, чем таковая пирацетама.Испытуемые соединения поразитель но мало токсичны. В качестве примера, токсичность при интраперитонеальном введении для соединений Формулы 1 дана в табл. Таблица 4 0 Соединение ДозаМмг/кгммоль/кг мышь Физиологическую сыворотку перед введением кураризующего вещества, Этоттест также осуществляется в лабораториях. Введение интраперитонеально соединений Формулы 1 дает результаты, представленные в табл, 3. ДозаСоединениемг/кгммоль/кг мышьф936810 14ной нервной системе и особенно в нейропсихиатрической сфере, Они такжеинтересны в качестве тромбоцитныхантиагрегантов,Композиции, содержащие в качестведействующего начала соединения формулы 1 и используемые для пероральногоприменения, могут быть твердыми илижидкими, например в форме таблеток,10 пилюль, драже, желатинозных капсул,растворов, сиропов и т. д. Используемые для парентерального введениякомпозиции представляют собой фармацевтические формы, известные для та 15 кого рода введения, например раство"ры, суспенэии или эмульсии, водныеили масляные.Для ректального введения, композиции обычно имеются в виде свечей.зв дозировка для человека порядка 3 хх 50 мг в день, но в известных случаях может меняться от 1 О мг до 4 г вдень. 3Продолжение табл, 4 мг/кг 1387,5 12 930 15 16 3 б 20 21930804 ф 22 1039765,2 в которой К - водород, алкил С -Сфенил или хлорфенил или радикал пентаметилена, образующий с атомом углерода. с которым он связан, циклогексановую группу;К 2 - водород, алкил С -Саллил;Йз - водород, метил;Й, в . водород, алкил С 1 -СФенил;Х - атом кислорода илисеры;и - равно 3 или 4 либо иравно 5 при Е 1 - К - водород, либо иравно 6 или 7 при В. - й+ - водород,Х только кислород,фв о т л и ч а ю щ и й с я тем, что2 моль лактама общей формулы 11 1 Доза, которая ведет к смерти одного животного иэ восьми, по крайней мере, во время реализации теста,С другой стороны, при внутривенном или пероральном введении, испытуемые соединения также малотоксичны. Таблица 5 Путь введе- -ЛД о ния ммоль/кг мг/кг ф Соединение крыса)5600 1 00008000 10000 Внутривенно 22Перорально39 Внутривенно 56 Перорально 70 Пирацетам Соединения формулы 1, следовательно, обладают потенциальностью в плане активности по отношению к центральДозаСоединениеммоль/кг мышьф 1459,5 1510,2 1255 8676,8 )1219 1009,5 1692 Формула изобретения2 з Способ получения 1,3-двузамещенных 2-тио)мочевин общей формулы 1Составитель В. Жидкова Техред З.Палий Корректор Г. Огар Редактор И,. НедолуженкоМ Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Носква, -35, Раушская наб., д, 4/5Заказ 4274/79 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 15 93681 где К, К, К.и й имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с 1 моль 1,3"бис(В 1"оксиметил)-(2-тио)- -мочевины общей формулы 111 %НО-СН.-ОК-С-НВ- Ж-ОБП 3В 0 16где Х и й имеют указанные значения,в присутствии кислого катализатора.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Патент СССР М 212857,кл, С 07 Р 201/02 1965.2, Патент СССР 11 552896,кл, С 07 С 127/19, 1974.