Способ получения пиридазинилгидразонов или их кислотно аддитивных солей

(61) Дополнительный к патентуСоюз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет 12.06.78 (32) 13.06.77 Ьвуааретвапвй квинтет СССР во авлам нзвбувтвккйи открытей(33) ВНРОпубликовано 15. 06,82. Бюллетень22 Дата опубликования описания 17,06.82(72) Авторы изобретения ИностранцыГеза Силадьи, Эндре Кастрайнер, ЮдитЖужа Хусти, Дьердь Чех, Агнеш КенешшеЭдит Коша, Ласло Яслитш, Шандор Элек,и Иштван Полгари"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ"В Заявитель(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДАЗИНИЛГИДРАЗОНОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙк способу ,гают взаимодействию с ных гидрази- Формулы слотой общей ООК, ие значениястзорителю кислоту анны ом рченну 1 снс оон. е значения, ей Формулы азанн м об еИ иИе ри фици рую сМ(сн- сн-соо ачения,целевогоили ки слот где 1 имее2.с последующпродукта вно-аддитивнПревращелы Ш в эбир25 . кислоты Ю в де к 1 угле3 й йормупереводомд с испол одвер 1Изобретение относитсяполучения новых производна, обладающих гипотензивными свойствами, которые могут найти применение в медицине,Известна реакция гидразина с кетокислотами с образованием гидразонов 111.Цель изобретения - способ получения новых производных пиридазина,обладающих ценными гипотензивнымисвойствами.Поставленная цель достигается темчто согласно способу получения пиридазинилгидразонов общей формулыь-хлор-пиридазинилгидразин 1,1к -с- ск,) - где К" и И имеют ук в инертном органиче при кипячении, и по 10 общей формулыни=с меют ук ыт спирто цРОНуказанные знм выделениемиде основанияй соли.ие кислот общосуществляютее хлорангидр3 93681 зованием, например, хлористого тионила.В качестве растворителя на этой стадии может быть использован или избыток хлористого тионила или углеводород или хлорированный углеводород, такой как хлороформ, дихлорэтан. Полученный хлорангидрид кислоты Я вводят в реакцию со спиртом общей Формулы Й,ОН или вго алкоголятом, причем 1 О обыцно в качестве растворителя используют избыток спирта, и реакцию осуществляют при температуре от ОС до температуры кипения смеси. Иетиловый и этиловые эйиры могут быть получены 1 З из кислоты Ю действием метанола или этанола при катализе хлористым водородом.Кислотно-аддитивные соли соединений 1 получают обычно растворением зв . основанияв эфире, метаноле, этаноле или изопропаноле и прибавлением по каплям эфирного, метанольного илиэтанольного раствора соответствующейНеорганической или органической кисМоты. В качестве неорганических кислот обычно используют соляную, бромистоводородную, серную или Фосфорную кислоту, в качестве органических кисЗО лот - винную, малеиновую, Фумаровую, метансульфоновую, этансульфоновую и 1-толуолсульфокислоту.Таблица 1 Соеди- нение Концентрациясоединения,м/л Угнетение Фермента, 4 ТГ ДБГ 60 Доза, мг/кг Острая ток Соединение Снижение кровяного давления3, спустя, ч сичностьПДо(мг/кгперорально)у мышей Гипотензивное действие соединений, получаемых по предлагаемому способу, устанавливают на спонтанно гипертензивных крысах. У спящих животных спустя ч, 21, 48 и 72 ц после перорального введения измеряют систолическое давление крови в Агйег 1 а сапда 11 э с помощью непрямого ( косвенного) метода.Результаты представлены в табл. 2,Т а б л и ц а 2Установлено, цто соединения, по- ЗЗ лучаемые по предлагаемому способу, угнетают тирозин - идроксилазу и допамингидроксилаэу, Ферменты биосинтеза норадреналина, регулятора давления крови и, таким образом, об- фвладают высокой гипотензивной активностью.Антитироэингидроксилазную активность (,ТГ) определяют по угнетению фЗ тирозингидроксилазы гомогениэата надпочечников.ТГ-активность надпочечников равна0,6 МО,ОО нмоль/мг белка в час. Антидопамингидроксилазную активность(,ДБГ) измеряют на частично очищенномпрепарате из надпочечников крыс. Препарат .иэ надпочечников крупного рогатого скота обладает активностью 780+ 550 нмоль/мг бвлка в час,Угнетение Ферментов соединениемпо изобретению представлено в табл.1,1-26 200 Биохимические и Фармакологические исследования показывают, что продолжительное и сильное снижение кровяного давления наступает вместе с сильным угнетением Ферментов. Те.рапевтическая суточная доза соединений общей Формулы 1 50-3000 мг/кг.П р и м е р 1. 1-Этоксикарбонил-бутилиден-(3-хлор-пиридаэинил) гидразин. Смесь 1,21 г (5 нмоль) 1-карбокси-бутилиден-(3-хлор-пиридазинил) гидразина и 10 мл 10-ного спиртового раствора хлористого водорода перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, Затем реакционную смесь выливают в 25 мл воды, нейтрализуют аммиаком,.осадок отФильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают иэ спирта. Выход 0,8 г (593) . Т,пл 98-99 С.( 3-хлор-б- пи ридазинил) гидразин. Выход 674. Т.пл, 184 187.С. 5П р и м е р 2. 1 тЭтоксикарбонилт 1 тэтилидент (3-хлор-пиридази"нил) гидразин. Смесь 2,15 г (10 ммоль)1 ткарбоксит 1 тэтилиден- (3 тхлортбтпиридазинил) гидразина, 1,19 г (11 ммоль)бромистогоэтила, 1,1 г (11 ммоль)триэтиламина и 20 мл спирта кипятятпри перемешивании в течение 10 ч.После охлажден ия осадок отйильтровывают, Фильтрат упаривают в вакууме, 1 ви остаток перемешивают с б мл воды.Выпавшие кристаллы отфильтровывают,промывают водой и перекристаллиэовывают иэ спирта. Выход 0,85 г (35 ь).П р и м е р 3, Иэ 5-карбоксит 2 тпентилиден 3 тхлортбтпиридазинилгидразина получают по примеру 15-этоксикарбонил"-пентилиден(3-хлораа-6-пиридазинил) гидразин, Выход 69,7 ЖТ.пл. 62-64 фС,20П р и м е р 4. Из 6-карбоксит 2 тт гексилиден(3" хлортбтпиридазинил) гидразина получают по примеру 1 бтэтоксикарбонил" 2- гексилиден (3 т хлоре бе пи ридазинил) гидраэин. Выход 453. Т, пл . 33 т 35 С иИсходные вещества общей формулыполучают, следующим образом,П р и м е р 5. Смесь 2,9 г(20 ммлд) Зтхлортб-пиридазинилгидразина, 2,32 г (20 ммоль) левулиновой зркислоты и 30 мл этанола кипятят приперемешивании в течение 1 ч. Послеохлаждения осадок отфильтровываютводой и затем сушат. Получают 3,3 гпи рида эинил) гидразина.Т.,пл, 194-196 фС.П р и м е р 6. На основе 5-оксотгексановой кислоты по примеру 5 получают 5-карбокситпентилиден 3-хлортбтпиридазинил) гидразии, Выход,683.Т.пл. 170-173 С.П р и м е р 7 На основе 6-оксотгептановой кислоты по примеру 5 получают 6-карбоксит 2 тгексилиден формула изобретения . Способ получения пиридазинилгидразонов общей формулы3 ЩЩв,фф фС, е а (щв)ю агейлагде Р,1 - алкил С -С ,Й - алкил С 1-СЗ,1 или 2, или 3или их кислотнотаддитивных солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,3-хлортб-пиридазинилгидраэин подвергают взаимодействию с кислотой общей Формулыгде " и И имеют указанные Значения,в инертном органическом растворителе при кипячении, и полученную кислоту общей Формулы %у 1К у Нр=С(С 1-а,соакгде 1" и и имеют указанные значения,этерийицируют спиртом общей формулыКОНгде К имеет указанные значения,с последующим выделением целевого,продукта в виде основания или кислотнотаддитивной соли.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И, Гидразоны, М., "Наука", %974, с. 22Составитель А. ОрловРедактор М. Нееолженко Техред З.Палий Корректор Г. ОгерЗаказ 4275/79 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитете. СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва Ж-.З 5, Раушская наб. д. 4/5еаатт а е ттете ЙеетйЕ а ее еЪт тетаатааЕЕеаЗетеее ете т т тФилиал ППП "Патент", г. Ужгород,; ул,Проектная, 4.