Способ снижения внутриглазного давления

(19 АТЕНТН ГОСУДАРСТВЕННО ВЕДОМСТВО ССС (ГОСПАТЕНТ ССС Е Е К ПАТ(54) СПОСОБ СНИНОГО ДАВЛЕНИЯ(мас./об.). ЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗЦель; ть изовводят амино) 01 - 1 о/, офтальмология ивности. Сущнос лекопитающего мида зол и н-ил личестве О, 00 ОЯ)ки (05), Соггепт Еуе Кезеас ИСАНИЕ И(56) 3.А. Вцг 1 се ет а1986, т. 5, М 9. Изобретение относится к офтальмологии, а именно к способу снижения или стабилизации внутриглазного давления, включающему введение эффективного количества (2-амидазолин-иламино)хиноксалина и/или его соли, например, в офтальмически приемлемом носителе,Настоящий способ особенно применим для лечения глаукомы - заболевания глаз, характеризующегося повышенным внутри- глазным давлением. На основе ее этиологии глаукома классифицирована как первичная или вторичная. Например, первичная глаукома взрослых может быть хронической с открытым углом или острой, или хронической, но с закрытым углом. Вторичная глаукома возникает в результате предшествующих глазных болезней, таких как увеит, внутриглазная опухоль или увеличенный катаракт.Лежащие в основе первичной клаукомы причины до конца не выяснены. Повышение внутриглазного давления связано с препятствиями для истекания внутриглазной жидкости. При хронической глаукоме с от 1829937 АЗ 61 К 31/495, А 61 Р 9/00 крытым углом передняя камера и ее анатомические параметры кажутся нормальными, однако дренаж внутриглазной жидкости затруднен. При острой и хронической глаукоме с закрытым углом передняя камера неглубока, радужно-роговичный угол сужен и радужка может блокировать трабекулярную сетчатку на входе в канал Шлемма. Дилатация зрачка может сдвинуть корень радужки вперед по отношению к углу или может создать пупиллярный блок и в результате спровоцировать острую атаку, Глаза суженными углами передней камеры предрасположены к заболеванию острой глаукомой с закрытым углом различной степени тяжести.Вторичная глаукома вызвана нарушением течения внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю и затем в канал Шлемма. Воспалительный процесс переднего сегмента может прекратить истечение жидкости, вызвав полную заднюю синехию в радужной оболочке, а также может закупорить дренажный канал эксудатом. Другие обычные причины глаукомы5 10 15 НМ МН Мк 2й 1) - Й ьмически ется, чтовключают: внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, окклюзию центральной вены сетчатки, глазные травмы, операционное вмешательство и внутриглазное кровотечение.С учетом всех ее типов глаукомой страдает около 2 О 2 всего населения в возрасте старше 40 лет, и она может быть асимптоматичной многие годы перед прогрессированием с быстрой потерей зрения, В тех случаях, когда хирургическое вмешательство не показано, для лечения глаукомы традиционно применялись местные бетаадренорецепторные антагонисты в качестве возможных лекарств.Самык различные производные хиноксалина предложены в качестве лечебных средств. Известны соединения со свойствами регуляторов сердечно сосудистой системы, отвечающие следующей формуле: где 2-имидазолин-иламиногруппа может находиться в любом из 5-, 6-, 7- или 8-положений хиноксалинового ядра; Х, У и 2 могут находиться в любом из незамещенных 5-, б-, 7- или 8-положений и могут быть выбраны из: водорода, галоида, низшего алкила, низшей алкоксигруппы или трифторметила; К представляет возможный заместитель во 2- или 3-положении хиноксалинового ядра, которым может быть водород, низший алкил или низшая алкоксигруппа.Известна эффективность производного хиноксалина для положения внутриглазного давления у кроликов, кошек и обезьян. Никаких других производных хиноксалина не было предложено к применению с целью понижения внутриглазного давления,Открыт новый способ понижения или стабилизации внутриглазного давления в глазу млекопитающего. Такой способ заключается в непосредственном введении в глаз млекопитающего эффективного количества одного или нескольких определенных (2-имидазолин-иламино)хиноксалинов (определение следует), их солей или их смесей, Данный способ особенно эффекти 30 35 40 45 50 55 вен для лечения или профилактики глаз млекопитающего, например человека, пораженных глаукомой.К (2-имидазолин-иламино)хиноксалинам, применимым в настоящем изобретении, относятся те хиноксалины, которые при непосредственном введении в глаз млекопитающего способны снижать или стабилизировать, предпочтительно снижать, внутриглазное давление в глазу млекопитающего.В качестве производного хиноксалина используют соединение формулы 1: где й 1 - Н, К 2 - метил, Кз- С 1, Вг или алкенил с 1 - 3 атомами углерода, Й 4 и В 5 - оба Н.Все стереоизомеры, таутомеры и их смеси, соответствующие ограничениям, налагаемым на одно или несколько соединений настоящего изобретения, включены в объем настоящего изобретения.Настоящий способ особенно пригоден в стратегии лечения или профилактики глаукомы, будь то первичная или вторичная глаукома. В таком воплощении одно или несколько применимых соединений рекомендуется ввести непосредственно в глаз млекопитающего, пораженный глаукомой, с целью эффективного снижения или стабилизации, предпочтитель с регулированием внутриглазного давления в пораженном глаукомой глазу.Применимые для настоящих целей соединения часто вводят в глаз в виде смеси с офтальмически приемлемым носителем. Могут быть использованы любые приемлемые, например, обычные офтальмически приемлемые носители. Подобный носитель является офтальмически приемлемым при условии, что не оказывает долговременного или постоянного вредного воздействия на глаз, в который носитель вводят. Примеры офтальмически приемлемых носителей включают: воду, в частности, дистиллированную воду, солевой раствор и аналогичные водные среды; Применимые для настоящих целей соединения рекомендуют вводить в глаз в виде жидкой смеси с носителем. Наиболее желательно, чтобы соединения были растворимы в носителе с возможностью введения соединений в,виде раствора,В случае применения офталприемлемого носителя рекомендубы смесь содержала одно или несколько применимых для настоящий целей соединений в количестве 0,001 - 1, более предпочтительно 0,005 - 0,5 мас./об.Может быть использован любой способ введения лекарства непосредственно в глаз млекопитающего, обеспечивающий поступление в подвергаемый лечению глаз соединения или соединений, применимых для настоящих целей. Под выражением "непосредственное введение" имеется в виду, что при этом исключаются общие методы систематического введения лекарства, такие как инъекции непосредственно в кровеносные сосуды больного, пероральное введение и т.п., приводящие к поступлению соединения или соединений в весь организм.Первичное воздействие на млеко- питающего в результате непосредственного введения соединения или соединений, применимых для настоящих целей, в глаз млекопитающего предпочтительно заключается в снижении внутриглаэного давления. Наиболее желательно соединение или соединения, применимые для настоящих целей, наносить местно на глаз или инъектировать непосредственно в глаз, Особенно хорошие результаты достигаются при введении соединения или соединений в глаз местно.Местные офтальмические препараты, например глазные капли, гели или кремы, предпочтительно вследствие легкости нанесения, легкости введения дозированной формы и почти отсутствия побочного действия на организм, такого как сердечно-сосудистой гипотензии. Пример офтальмического местного состава приведен в табл.1. Аббревиатура д,Я, означает количество, достаточное для достижения результата или для доведения объема,В офтальмических препаратах, приведенных в табл, 1 могут быть использованы различные консерванты. Рекомендуемые консерванты включают (но без ограничения только ими): бензалконийхлорид, хлорбутанол, тимерозаль, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути. Аналогично в таких препаратах могут быть использованы различные предпочтительные носители, Такие носители включают (но без ограничения только ими): поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксилметилцеллюлозу, гидроксизтилцеллюлозу и очищенную воду.Тонизирующие регуляторы могут быть добавлены по мере необходимости или обычным образом. В их число входят(но без ограничения только ими) соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и гли 35, фат, йодгидрат, ацетат, малеат, фумарат,40 45 50 55 5 10 15 20 25 30 церин или любые другие офтальмически приемлемые тонизирующие регуляторы.Могут быть использованы разнообразные буферы и средства регулирования рН при условии, что полученные препараты являются офтальмически приемлемыми. Соответственно, буферы включают, но без ограничения только ими, ацетатн ые буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы, В случае необходимости для установления рН в таких составах могут применяться кислоты или основания,Аналогичным образом офтальмически приемлемые антиокислители включают, но без ограничения только ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.Другие возможные компоненты, которые могут быть включены в офтальмический препарат, приведенный в качестве примера в таблице, представлены хелатными средствами, добавляемыми по мере необходимости. В качестве хелатного средства рекомендуется динатрийэдетат, хотя вместо него или в смеси с ним могут применяться и другие хелатные средства.фармацевтически приемлемые соли, применяемые для настоящих целей соединений, - зто соли, образованные кислотами, образующими неядовитые соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, в том числе хлоргидрат, бромгидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосоксалат, лактат, тертрат, цитратглюконат, сахарат или соли п-толуолсульфокислоты.Применимые для настоящих целей соединения могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в патенте США М 3890319 (на имя Оапееюс и др.), для получения производных хиноксалина.Вкратце применимые для настоящих целей производные 2-имидазолин-иламинохиноксалина могут быть синтезированы: (1) реакцией соответствующего аминохиноксалина с тиофосгеном с образованием соответствующего изотиоцианата в (2) реакцией полученного изотиоцианата с избытком зтилендиамина и образованием соответствующего бета-аминозтилтиоуреидохиноксалина, последующей циклиэацией которого получают соответствующее производное. Или же зти производные могут быть получены; (1) реакцией соответствующего аминохиноксалина с бензоилизотиоцианатом с образованием соответствующего М-бензоилтиоуреидопроизводного и последующим его гидролизом в тиоуреидопроизводное или реакцией аминохиноксалина с тиоциа 1829937натом аммония с образованием непосредственно тиоуреидопроизводного; (2) метилированием с образованием Я-метилпроизводного тиоуреидопроизводного и (3) реакцией с этилендиамином с образованием целевого производного.Для производных, в которых Вз - алкил, можно получить соответствующее бромпроизводное, которое затем может быть подвергнуто реакции алкилирования с заменой брома целевым алкилом, Такую реакцию алкилирования обычно проводят с использованием алкилирующего средства, такого как алкилметаллпроизводное, например алкилстаннан, в присутствии содержащего металг .латиновой группы катализатора, Например, при желании заместить бром метилом бромпроизводное контактируют с тетраметилоловом в присутствии палладийсодержащего катализатора, например (РйзР)гРОС 2, в условиях, позволяющих проводить целевое алкилирование или замещение,Нижеследующие неограничивающие примеры иллюстрируют определенные аспекты настоя щего изобретения.П р и м е р 1. Получение 6-(2-имидазолин-иламино)хиноксалина.Дихлоридрат 1,2,4-триаминобензола.К суспензии 4-нитрофенилендиамина (Олдрич, 10 г, 65,3 ммоль) в абсолютном этаноле (240 мл) добавляют в качестве катализатора 600 мг 10 мас,палладия на угле, Содержащий суспензию сосуд э ва куируют, трижды заполняют водородом и суспензию гидрируют при 18 рЯ (1,3 кг/см ) до прекращения поглощения водорода. Реакция слегка экзотермична, и необходимо перезаполнение водорода. Полученный светло-желтый раствор, быстро темнеющий при контактировании с воздухом, отфильтровывают и концентрируют примерно до 150 мл, Добавляют концентрированную соляную кислоту (12 мл) и образовавшийся осадок отфильтровывают. После высушивания около суток в вакууме получают 12 г (выход 93) пурпурного вещества с т.пл.224 - 5 С, С помощью различных аналитических методов установлено, что данное вещество является дихлоргидратом 1,2,4- триаминобензола.6-Аминохиноксалин,К раствору дихлоргидрата 1,2,4-триаминобензола(9,8 г, 50 ммоль) в 200 мл 10 мас.; водного карбоната натрия добавляют небольшими порциями аддукт бисульфита с натрийглиоксалем (Олдрич, 14,3 г, 50 ммоль), Реакционную смесь нагревают 2 ч при 100 С и затем охлаждают до 0 С, Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 после высушивания в вакууме получают 7,06 г(выход 97 ) сырого продукта в виде коричневых кристаллов.Перекристаллизацией из бензола получают 6,32 г(выход 87 ) желтых кристаллов с т,пл. 157 - 8 С, С помощью различных аналитических методов установлено, что эти желтые кристаллы являются 6-аминохиноксалином.6-(2-Имидози н-ил а мино)хин оксал и н.В 15 мл воды суспендируют б-аминохи. ноксалин (1 г,7,5 ммоль) и при интенсивною перемешивании небольшими порциями до бавляют тиофосген (0,64 мл, 8,4 ммоль). Ис ходные продукты растворяются, и спустя: ч исчезает красная окраска раствора, Обра зовавшееся твердое вещество удаляют вакуумным фильтрованием и промывают водой. Полученный в результате сырой изотиоцианат применяют без дальнейшей очистки, Раствор изотиоцианата в бензоле (70 мл) контактируют 30 мин при 25 С с этилендиамином (Олдрич, 2,71 г, 45 ммоль) в 10 мл бензола и после перемешивания еще 30 мин жидкую часть отделяют. Полученную в результате тиомочевину три раза промывают 10 мл сухого эфира и используют непосредственно на следующей стадии. Сырой продукт растворяют в 30 мл сухого метанола и темно- зеленый раствор кипятят 15 ч до момент; прекращения газообразного сероводорода. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, Полученное темно-зеленое вещество хроматографируют(Я 02, 90/10 СНСз/СНзОН) с насыщением МНз (г) с получением темно-зеленого веществ, перекристаллизацией которого из СНзОН получают 1,11 гзаглавногосоедине ния в виде светло-зеленых кристаллов с т.пл. 232 - 234 С, Выход 70 . Соединение охарактеризовано с помощью Н и С ЯРМ ИК- и масс-спектрального анализа,П р и м е р 2. Получение 5-метил-б-(2. имидазолин-иламино) -хиноксалина,Бромгидрат б-амино-бромхинокса. лин.В 11,5 мл ледяной уксусной кислоты растворяют 6-аминохиноксалин (2,08 г, 14,4 ммоль), раствор охлаждают водой с медленным добавлением в течение 15 мин раствора брома (0,74 мл, 2,3 г, 14,4 ммоль) в 1,5 мл ледяной уксусной кислоты. После дополнительного перемешивания еще 30 мин образовавшийся оранжево-красный продукт отфильтровывали и тщательно промывают сухим эфиром. После высушивания в вакууме получают .4,44 г сырого продукта (выход 100;4). Получен ны й бром гидрат 6-а мино-бромхиноксалина не имеет определеннойтемпературы плавления. Фазовый переход (от мелкого порошка к оранжевым кристаллам) отмечен примерно при 220 С, Разложение наблюдается при температуре около 245 С. Продукт использован непосредственно на следующей стадии.6-Амин о-бромхиноксалин.Сырой 6-амино-бромхиноксалин с предшествующей стадии растворяют в воде и к нему добавляют насыщенный раствор бисульфита натрия до момента, пока полученный раствор не даст отрицательной реакции на йод-крахмальную бумагу. Затем раствор подщелачивают 2 н. гидроксидом натрия и тщательно экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и после концентрирования при пониженном давлении получают свободное основание. Перекристаллизацией сырого продукта из кипящего бензола получают желтые кристаллы с т.пл. 155 - 6 С, С помощью разнообразных аналитических методов установлено, что желтые кристаллы являются 6-амино-бромхиноксалином. Выход 82,5-Бром-б-изотиоцианатохиноксалин.Ранее описанный сырой бромгидрат (4,27 г, 14 ммоль) растворяют в 60 мл воды и к раствору небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавляют тиофосген (Олдрич, 1,28 мл, 16,8 ммоль). Спустя 2 ч красная окраска раствора исчезает. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают водой. После высушивания в вакууме при 25 С получают 3,38 г (выход 90;4) кирпично-красных кристаллов с т.пл. 157 - 158 С. Часть полученного материала очищают дополнительно колоночной хроматографией с получением белых кристаллов, т,пл. 157 - 8 С. С помощью различных аналитических методов установлена принадлежность этих кристаллов к 5-бром-изотиоцианатохиноксалину,5-Бром-(М-(2-ам и ноэтил)трисуреидо) хиноксалин,К раствору этилендиамина (Олдрич, 5,43 г, 90 ммоль) в 18 мл бензола при 25 С в течение 2 ч прибавляют раствор изотиоцианата (3,25 г, 12,2 ммоль) в 145 мл бензола,После перемешивания еще 30 мин жидкую часть отделяют. Оставшееся масло промывают перемешиванием с сухим эфиром (три раза) и используют непосредственно на следующей стадии,Часть полученного продукта очищают дополнительно колоночной хроматографией (302, СНС 3) с целью его характеристики. Выделено белое вещест 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 во, разлагающееся при 175 С с выделением газа (растрескивание). Установлено, что полученное белое вещество является 5- бром-(й-(2-ам и ноэтил)-тиоууре идо) хи н о ксалином.5-Бром-(2-имида зол ин-илами но)хи ноксалин.Сырой продукт с предшествующей стадии растворяют в 100 мл сухого метанола и коричневый раствор кипятят 19 ч до прекращения выделения газообразного сероводорода, Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют примерно до 50 мл. Желтое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме, получено 2,52 г продукта (выход 70 ), т.пл, 242 - 4 С,Поскольку сырой продукт нерастворим в большинстве обычных растворителей, начальная его очистка достигается кислотно- основной экстракцией, Сырой продукт (23 г) растворяют в 100 мл 0,5 н. соляной кислоты. Мутный желтый раствор фильтруют и получают прозрачный оранжево-желтый раствор, который дважды экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Водную фазу охлаждают до 0 С и подщелачивают 6 н, гидроксилом натрия, поддерживая все время температуру раствора ниже 15 С, Выпавший желтый осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой до нейтральной реакции промывных вод на индикаторную бумагу, Сушкой твердого продукта около суток в вакууме получают 1,97 г желтого вещества с т.пл. 249 - 50 С, выход около 88 о,Дальнейшая очистка достигается пере- кристаллизацией по нижеприведенной методике. Вышеописанный частично очищенный продукт растворяют в М,М-диметилформамиде (около 17 мл/г) при 100 С и интенсивном перемешивании. Раствор фильтруют в горячем состоянии и оставляют охлаждаться на ночь. Ярко-желтые кристаллы отделяют фильтрованием т.пл, 252 - 3 С Выход около 65 - 77 , С помощью различных аналитических методов установлено, что ярко-желтое вещество является 5-бром-(2-имидазолин -2-иламино)хиноксалином,5-Метил-(2-имидазолин-иламино)х иноксалин.В запаиваемую реакционную пробирку загружают 5-бром-(2-имидазолин- иламино)хиноксалин (104 мг, 0,36 ммоль), тетраметилолово (214 мг, 1,2 ммоль) и (РпзР)2 РОС 2 (10 мг), Реакционную смесь продувают сухим газообразным азотом, после чего пробирку запаивают и нагревают 6 ч при 145 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме, 1829937 1255 Темно-коричневый остаток хроматографируют (302, 5/1 СНСз, СНзОН) с насыщением МН (г) и получают 46,5 мг (53 ф ) заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Аналитический образец получен перекристаллизацией из СНС 3/СНзОН и имеет температуру плавления 183 - 186 С, Соединение охарактеризовано Н и С ЯМР, ИК- и масс-спектральными аналитическими методами.П р и м е р 3. Получение 2-метил-бром-(2-имидазолин- иламино)хиноксалина.2-Метил-б-нитрохиноксалин.К раствору 4-нитро,2-фенилендиамина (Олдр, 10 г, 65,3 ммоль) в 150 мл воды по каплям прибавляют раствор пировиноградного ал ьдегида (Олдрич, 40 ф -ный раствор в воде, 11,6 г, 65,3 ммоль) и реакционную смесь нагревают 4 ч при 80 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют СНСз, Органические экстракты сушат над МдЯОд и после испарения получают 10,7 г (выход 87) кирпично-красного твердого вещества. С помощью различных аналитических методов установлено, что этим веществом является 2-метил-б-нитрохиноксалин.2-Метил-амин охи ноксалин.В толстостенную колбу для гидрирования Парра загружают 2-метил-нитрохиноксалин (1 0 г, 52,9 ммоль) и СНзОН (200 мл), Колбу продувают током азота, после чего вносят 10 мас,ф палладия на угле (500 мг). В колбе создают давление водорода в 50 рЯ (3,5 кг/см ) и выдерживают при этом давлении 3 ч, Реакционную смесь отфильтровывают, пропускают через двуокись кремния и после концентрирования в вакууме получают светло-коричневое вещество. Сырой продукт хроматографируют (202, 95/5 СНСз/СНзОН с насыщением МНз(г и после перекристаллизации из бензола получают 7,4 г (выход 88 ) светло-коричневого твердого вещества, С помощью различных аналитических методов установлено соответствие этого вещества 2-метил-аминохиноксалину,2-Метил-бром-(2-имидазолин-ила мино)хиноксалин.В последовательности реакционных стадий, аналогичных реакционным стадиям, приведенным в примере 2 для получения 5-бром-(2-имидазолин-иламино)хинокс алина, получено заглавное соединение (т,пл. 260 С) на основе 2-метил-аминохиноксалина вместо 6-аминохиноксалина. П р и м е р 4, Получение 3-метил-бром 6-(2-имидазолин-иламино)хиноксалин. 2-Метил-аминохиноксалин. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 К перемешиваемому раствору хлоргидата 1,2,4-триаминобензола (1 г, 4,95 ммоль), растворенного в 10 ф -ном водном йа 2 СОз(15 мл), по каплям прибавляют пировиноградный альдегид (Олдрич, 892 мг, 4,95 ммоль, 40 -ный раствор в воде) и смесь нагревают 2 ч при 100 С перед охлаждением до комнатной температуры. Затем смесь экстрагируют СНСз. Объединенные органические экстракты сушат над МдЯО 4 и после концентрирования в вакууме получают коричневое вещество, Сырой продукт хроматографируют (Я 02, 95/5 СНС 3/СНзОН, с насыщением МНз(г и получают 616 мг (выход 75 ) желтого кристаллического вещества. Аналитический образец получен перекристаллизацией из бензола, т.пл. 170 - 173 С. С помощью различных аналитических методов установлено, что данное вещество является 3-метил-аминохиноксалином.3-Метил-бром-(2-им идазолин-ила мино)хиноксалин.В последовательности реакционных стадий, аналогичных стадиям, описанным в примере 2 для получения 5-бром-(2-имидазолин -2-иламино)хиноксалина, получено заглавное соединение (т,пл. 260 С) на основе 3-метил-аминохиноксалина вместо 6- аминохиноксалина.П р и м е р 5. Получение 2,3-диметил. бром- (2-имидазолин-иламино)хиноксалина.2,3-Ди метил-ам и нохи н оксал и н.К раствору хлоргидрата 1,2,4-триаминобензола (1,5 г, 81,7 ммоль) в 10 -ном водном йа 2 СОз (200 мл) прибавляют 2,3-бутандион и реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре с образованием в течение этого времени желто го осадка, Реакционную смесь перемешива. ют 30 мин перед фильтрованием в вакууме, Отфильтрованный осадок промывают во. дой, сушат в вакууме и хроматографируют (Я 02, этилацетат) с получением 11,7 г (86 ф ; светло-коричневого вещества с т.пл. 185- 186 С. С помощью различных аналитиче. ских методов установлено, что полученным веществом является 2,3-диметил-б-аминохиноксалин,2,3-Диметил-бром-б-(2-имидазолин-иламино)хиноксалин. В последовательности реакционных стадий, аналогичных стадиям, приведенным в примере 2 для получения 5-бром-(2-имидазолин -2-иламино)хиноксалина, синтезировано заглавное соединение (т,пл, 252 - 254 С) на основе 2,3-диметил-б-аминохиноксалина вместо 6-аминохиноксалина.,0001 - 1 0 - 0,1 0 - 40 1 - 100,01 - 10 сите ющии регулят ТонизирБуферРегул ятАнтиокиОчищен до рН 4,5 - 7,5 . сколько необходимо . сколько необходимо ор рНслительная вода П р и м е р ы 6 - 10, Пять производных хиноксалина, синтезированных в соответствии с примерами 1 - 5, испытаны с целью выявить то воздействие (при наличии такового), которое эти соединения оказывают на 5 внутриглазное давление.Каждое соединение растворяют в дистиллированной воде в концентрации 0,1% (мас./об,). Каждый из полученных растворов наносят местно и односторонне на один 10 глаз восприимчивого к лекарству неанестезированного белого кролика НовоЗеландской породы одной каплей в 50 мкл. Во второй глаз этого ке кролика закапывают равный объем солевого рас твора перед определением внутриглазного давления в результате введения смеси. Кроме того, в роговицу каждого кролика перед определением внутриглазного давления вводят примерно 10 мкл 0,5% (мас./об,) 20 пропаркаина (местный анестетик). В качестве контроля шесть других восприимчивых к лекарству неанестезированных белых кролика Ново-Зеландской породы обработаны и подвергнуты испытаниям по вышеприве денной методике, за исключением того, что в растворы, вводимые в глаза, не включались производные хиноксалина.Внутриглазное давление определялось в обоих глазах каждого кролика перед вве дением и после введения растворов. Определение внутриглазного давления проводилось обычными методами с помощью обычного оборудования (см.табл.2).Получены следующие результаты опре деления внутриглазного давления. Компонент2-Имидаэолин-илами но)хи но ксалиКонсервант Приведенные результаты показывают, что производные хиноксалина, использованные в примерах 6, 7 и 9, эффективны с точки зрения понижения внутриглазного давления в обработанном глазу кролика, т.е, в глазу, в который непосредственно введено активное соединение. Начальное действие использванного в примере 6 производного хиноксалина заключается в повышении внутриглазного давления. Эти результаты особенно неожиданны с позиций того незначительного воздействия на внутриглазное давление соединений, использованных в примерах 8 и 10, которые по своему строению близки к другим испытанным соединениям.Формула изобретения Способ снижения внутриглазного давления путем введения в глаз производного хиноксалина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения его эффективности, в качестве производного хиноксалина используют соединение общей формулы Количество (% мас,/об,)1829937 16 15 Таблица 2 Составитель Н. ДокшинаТехред М. Моргентал Корректор Г. Кос Редактор Г. Бельская Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 2483 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5