Вещество для лечения экстрапирамидальных синдромов в эксперименте

ОЮЗ СОВЕТСКИХОЦИАЛИСТИЧЕСКИХЕСПУБЛИК 8299 61 К 31/49 ИЕ ИЗОБ И К ПАТЕНТ вдя группа В 2 и разуют химичеи С 1 - С 4-алкильлкильная или род или галоген, чения экстрапиказанное вещедород или метило од или вместе обВ 4 воДороД или и а; В 5 - С 1-С 4-а группа Вб - водо вещества для ле ых синдромов (у тно). 4 табл,овому тера роизводны сн;иМГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНВЕДОМСТВО СССР(71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (1 Т)(54) ВЕЩЕСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭКСТРАПИРАМИДАЛЬНЫХ СИНДРОМОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ(57) Изобретение относится к медицине.Цель изобретения - устранение побочныхявлений. Для этого применяют соединениеобщей формулы Изобретение относится к медицине. Цель изобретения - устранение побоных явлений. Изобретение относит певтическому применен эрголина общей формулы где В 1 - водород или метиловая группа; В 2 и Вз - водород или вместе образуют химичеЦ, где В 1 - во Вз - водор скую связь ная гру аллильная в качестве рамидальн ство извес скую связь В 4 воДороД или С 1 С 4-длкиль- СО ная группа; В 5 - С 1-С 4-алкильная или ал Я лильная группа; Вб - водород или галоген, сО или их фармацевтически приемлемых солей. ъОСоединения формулыи их изго- ( р товление описаны в ЕР - А - 0197241, где раскрывается их функциональная антидопаминергическая активность у нормальных мышей. Известно, что эти соединения обладают от умеренной до хорошей гипо-,(А) тензивной активностью и могут быть использованы в качестве транквилизирующих и психотропных средств.Известно также, что бромокриптин, эрготпроизводное с допаминергической активностью, оказывает активное действие против паркинсонизма, но сильные побочные эффекты ограничивают его применение5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 в качестве лекарственного средства. Побочное действие бромокриптина включает: рвоту, гипотензию, кардиальную аритмию, двигательный вазоспазм в холодную погоду, конъюктивит, диплопию, заложенность носа, запор, синдром билатерального красного, легкого отека нижних конечностей, а также нейроэндокринные альтерации. Это связано с тем, что бромокриптин оказывает агонистическое действие на центральную и периферическую популяцию допаминовых рецепторов,Обнаружено, что производные эрголина формулымогут быть неожиданно использованы для лечения болезней, не связанныс психозами и страхами. В опытах с животными, когда путем соответствующих воздействий индуцировалась центральная допамино-рецепторная чувствительность, соединения формулынеожиданно оказались сильнодействующими допаминовыми веществами.В соответствии с этим, настоящее изобретение предлагает метод изготовления фа рмацевтической композиции для лечения экстрапирамидальных синдромов, таких как болезнь Паркинсона, а также введения соответствующего количества соединения формулыили его фармацевтически приемлемой соли совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.Производные эрголина формулыи их соли дают меньше побочных эффектов, чем бромокриптин, Они обладают высокой допаминергической активностью только вследствие раздражения центральных рецепторов, вызываемых экстрапирамидальными синдромами, такими как болезнь Паркинсона. Эти соединения могут быть использованы отдельно или в совокупности с другими антипаркинсоническими средствами.В формулеВ 4 является предпочтительно метилом или водородом, В 5 может быть метилом, этилом, п-пропилом, изопропилом, п-бутилом, сек-бутилом, 1-бутилом, изобутилом или аллилом. Предпочтительно, если В 5 является метилом. Если В 6-галоген, то он может быть фтором, хлором или бромом. Предпочтительно, если В 6 является хлором или бромом, или водородом.Волнистая линия (.) в формулеозначает. что заместитель в 8-положении может быть либо в а-конфигурации, т.е. ниже плоскости кольца, либо в З-конфигурации, т.е, выше плоскости кольца, или в обеих конфигурациях, т.е. в их смеси(например, рацемическая смесь). П редпочтител ь но, когда заместитель в 8-положении находится в рконфигурации,В настоящем изобретении рекомендуется использовать производные эрголина,представленные в табл,1.Производные эрголина формулы Я в ихфармацевтически приемлемые соли используются при лечении экстрапирамидальныхсиндромов, таких как болезнь Паркинсона,Таким образом, они могут быть использованы в приготовлении медикаментов, эффективных при лечении болезниПаркинсона, а также в сочетании с уже существующим антипаркинсоническим средством для снижения побочных явлений.Биологические испытания.Антидопаминергическая активностьпроизводных эрголина у нормальных мышейисследовалась путем антагонизма к апоморфину, индуцирующему карабканья вверх умышей (Рготаз, Ре 1 а Рзусйорйагвасооду,50, 1, 1976),Полученные результаты представлены втабл.2.Влияние введенного крысам 6 - ОНОАна поведение вращения,Профиль допаминовых агонистов соединения формулы обнаружен путем индуцирования контралатерального вращения укрыс с односторонними, вызванными 6-гидрокси-допамином (6 - ОНОА) поражениямидопаминергического нигростриатальногопути (в соответствии с изложенным ООпдегзтей е 1 а. Рг гап Везеагсй 24 (1970),р, 485).Методы. Крысы ( СВ), самцы (290 - 310 г)анестезируются путем введения внутрибрюшинно 50 мг/кг пентабарбитального натрия и помещаются в стереотакмическуюрамку Ятобпд, где им вводится путем односторонней инъекции 6-гидрокси-допамина(6-ОНОА), содержащегося в компактном веществе черной субстанции (8 мг свободногооснования в 4 мл физиологического раствора, содержащего лед и 0,200 аскорбиновойкислоты при скорости 1 мл/мин), Нейротоксин вводится при помощи 10 мкл-го шприцаГамильтона в место, имеющее следующиекоординаты: А, 3,7 мм перед макушковой линией; У, 2,2 мм за межушковой линией; , 2,2мм от средней линии согласно Вахпоз иЧЧасзоп.Игла оставляется в месте ввода в течение 5 мин, а затем медленно вынимается.После прекращения действия анестезии крысы помещаются в клетки со свободным доступом к воде и пище, Через 3 неделипосле выздоровления крысам вводится апоморфин, после чего они тотчас же помеща 182993645 50 55 ются в автоматически вращающийся сосудс записывающим устройством 3 ч.В испытаниях данных соединений использовались только те крысы, которые показали поведение контралатеральноговращения в целом, по меньшей мере 250оборотов в контрольное время.Испытуемые соединения вводилисьподкожно, а поведение вращения фиксировалось через каждые 6 ч.Все испытуемые соединения вводилисьв фиксированном объеме (2 мл/кг массытела),Полученные результаты представлены втабл.3.Ориентировочное значение острой токсичности соединениядля крыс составляетболее чем 300 мг/мг р.о. Следовательно,данные соединения имеют показания дляиспользования их в качестве антипаркинсонических средств.Количество активного соединения,предназначенного для лечения, зависит отпациента, подвергающегося лечению, тяжести осложнений, способа введения препарата и показаний лечащего врача. Однакоэффективная доза колеблется в пределах0,01 - 5 мг и делится на небольшие дозы вколичестве 0,01 - 2 мг при приеме 1 - 5 раз вдень или в облегченно доэированном виде,Введение и композиция.Введение описываемого в настоящемизобретении активного соединения и егосоли производится с помощью любого изприемлемых методов введения антипаркинсонических средств.Методы введения препаратов следующие: парентеральный, пероральный,трансбуккальный, трансдермальный, интраносальный или другие методы. В зависимости от предполагаемого пути введениялекарственного средства составляются соответствующие композиции или другие фармацевтические системы для изготовленияпрепаратов в дозах и формах, необходимыхдля предполагаемого терапевтического использования, Эти композиции могут включать соответствующие фармацевтическиеносители или наполнители и активные соединения формулыили их фармацевтически приемлемые соли; помимо этого, онимогут включать и другие лекарственныесредства, фармацевтические вещества, наполнители, адъюванты и т.п,Для твердых композиций подходящиминетоксичными твердыми носителями могутбыть, например, фармацевтически чистыеманнит, лактоза, крахмал, стеарат магния,натриевый сахарин, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза, карбонат натрия и т.п. Жид 5 10 15 20 25 30 35 40 кие фармацевтические композиции могут быть приготовлены путем растворения, диспергирования и т,д, активного соединения и производного фармацевтического адъюванта в наполнителе, таком как вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., взятом в виде раствора или суспензии.Предпочтительным является соединение с кодом ГСЕ 23884.П р и м е р 1. Двигательная активность у мышей, обработанных рецерпином.Метод, Были использованы самцы мышей массой 22 - 25 г штамма Сг: СОВ- (СК) ВЯ. Доза инъецируемого препарата составляла 0,5 мл/100 г массы тела, У мышей, помещенных в клетки (по 5 животных на клетку) после каждой обработки, наблюдалась двигательная активность, при этом использовались два "измерителя голубиной активности". Было проведено сравнение с обработанными резерпином мышами (5 мг/кг ,р.), получившими физиологический раствор (контрольные),Каждый раз использовались группы из пяти мышей. Через 18 ч после введения резерпина мышам было введено подкожно испытуемое соединение, если апоморфин, или физиологическийраствор. Через 5 мин животные исследовались на двигательную активность по методу О Кпреп ет а., Еогореап Тоцгпа о 1 РЬагвпасооду, 131 (1986), 75-86.Результаты даны в табл,4.Как видно из табл.4. препарат РСЕ 23884 при дозе 1 мг/кг з.с, стимулирует дви- гательную активность у мышей аналогично апоморфину - классическому допаминергическому агонисту - у акинетичных мышей, обработанных резерпином,П р и м е р 2. Паркинсонизм у обезьян, вызванный введением МРТР. У приматов нечеловеческих видов, например у игрунков, введение МРТР (1-метил-фен ил,2,3,6-тетра гидро п и р иди н) отчасти разрушает допаминергические нейроны в компактном веществе черной субстанции, Повторное введение МРТР в организм вызывает различной степени акинезию и брадикинезию, сопровождающиеся ригидностью конечностей, потерей голоса и постуральным тремором. Ранние нарушения двигательных функций, вызываемые введением МРТР, подобны нарушениям, наблюдаемым у человека с болезнью Паркинсона, и все эти симптоны могут быть устранены путем применения препарата- ООРА в сочетании с карбидопой или путем применения других лекарственных препаратов.1829936 тот же уже наблюдавшийся, образец поведения у нормальных мышей, и в то же времяу пораженных животных оно давало допаминергический эффект,5 На основании полученных результатовможно считать, что соединение ГСЕ 23884действует как допаминергическое средствоу обезьян, которым был введен МРТР, и какантидопаминергическое средство у обезь 10 ян, которым МРТР не вводился,Формула изобретенияПрименение соединения общей формуО сн,-и олы 15 Пабораторнь код Хиьчическое вецество сылка Е 2388 ЕР 1 с 7 4Прииер 5 6-Иетил, 10-дидегидро-(3 пиперазин-ил-метил)-эрголи (1: К, -Кр -К 5 - Н, К 5 - С 1, К +К,-аэ) 10-дидегидроЯ - (3,5 дио1-ил-метил)-эрголин5=11, К 5=С 1 з, К+Кз=связь10-дидегидроЯ- (3,5-дио1-ил-метил)-эрголин6=11 б К =аллил, К+К =свя 6-Иетил,пиперазин- (1:К,=К=К 6-Аллил,пиперазин- (:К,=К=К зь Э кспе риме нты настоя щего изобретения проводились с приматами вида Маггпозе 1 и супоподоз, которым согласно Теппог ес вводился МРТР в разных дозах, в зависимости от индивидуальной восприимчивости каждого животного, Для обезьян (ваппозет) суммарная доза составляла 11 - 29 мг/кг 1.р. в течение курса приема 4 - 10 дней, а для двух Супогпо 9 цв - 10 - 12 мг/кг в течение 4 дней. Все обезьяны показали симптомы глубокого поражения,т.е. полную акинезию и регидность с потерей голоса и мигательного рефлекса, с поступательным тремором и неспособностью самостоятельно прини ать пищу, После двух-трех дней перерыва для устранения острых симптомов, вызванных введением МРТР, обезьянам подкожно вводился препарат, содержащий соединение РСЕ 23884, один раз в день, начиная с дозы 0,1 мг/кг и до 2 мг/кг, и затем наблюдалась обратимость акинезии в зависимости от дозы. Обратимость акинезии наблюдалась через 30 мин для низких доз (0,1 мг/кг з.с.) и через 5 мин для высоких доз (2 мг/кг з,с.).Напротив, соединение, предложенное в настоящем изобретении, введенное подкожно обезьянам, которым не был введен МРТР, в зависимости от дозы давало седативный эффект подобно антидопаминергическому соединению, воспроизводящему где В 1 - водород или метиловая группа;В 2 и йз - водород или вместе образуютхимическую связь;5 б 4 - водород или С 1 - С 4-алкильная группа;Вь - С 1 - С 4-алкильная группа или аллильная группа;Вв - водород и галоген,0 в качестве вещества для лечения экстрапирамидальных синдромов в эксперименте,Таблица 110 1829936 Продолжение табл, 1 Ссылка Химическое вецество Пабораторный код 6-Пропил-дидегидро-ВЯ-(35-диоксопиперазин-ил-иетил)-эрголин(1:Е -Е -1, Е -СП , Е -Ьг, й +й -связь) Таблица 2 Таблиц Влияние испытуемых соединений на 6-ОНОА-пораженных крыс с вращающимс поведением1829936 12 Таблица 4 Двигательная активность у мышей, обработанных резерпинсм 10 20 Составитель А. Модль Техред М. Моргентал Корректор Г.Кос Редактор Г, Бельская Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 2483 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5