Способ получения оксазолиноазетидиновых соединений

(21 (62 22 СН 2 СЕ М-СН 1СОО 0 ралки локсиалкилл; где К ющая карбокс руппа, защируппу,а ю щ и й с тем, что,сса, соедине отлс цельние общ ощения прор мулы СН ЭСН -1СОО где К и К имеют указан подвергают хлорированию тельно молекулярным хлор инертного растворителяо туре от -20 до +38 С в т ода времени от 10 мин до ные значен предпочтиом в среде при темпераечение пери 13 ч. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТ 1) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗОЛИНОТИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИИ общей орму1207395 Исходные оксаэолиноаэетидиновые соединения можно получить в две стадии иэ доступных пенициллинов формулы (Е) по схеме В 1-СОЪН сн,СН - зОу СООТГ Р й 1 г- СНний общей формулы Ц), Пример 1. РЬ,Ф" О2 2 2 2ЗО С 1 ПР 1 СОО)О 9 ССНЗСООСН О,К раствору 113 мг и -нитробензил (2 К)-3-метил-(1 К 58-3-фенил-оксо-окса, 6-диаз абицикло 3, 2, 01 гепт-ен-ил) -3-бутеноата в 2,2 мл бен-, зола прибавляют 1 мг перекиси дибензоила, небольшое количество молекулярных сит и 23 мкл сернистого хлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, вли О вают в водный раствор кислого карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на 5,5 г силикагеля, дезактивированного 10% воды, что приводит к выходу 19 мл-нитробензил-(2 К)-(1 К 55-3-фенил-оксо-окса,б-диазабицикло 3,2,0 1 гепт-ен-ил -3- хлорметил-бутеноата.Пример 2. ЬОЩН С 1СН,11О ЖСНССН 2 С 1СООСНРЬ6)/снОф-ИНС СНС 1СООСНРЬ 2 Л) 5102 ИлИ С 5 Нф Вьход 59,3/о) тельно молекулярным хлором в средеинертного растворителя при температуре от -20 до +38 С в течение периода времени от 10 мин до 13 ч,Таким образом способ позволяет упростить процесс получения соедине Р Ь о СНЬ О ЗСНССН 312073А, К раствору 4,525 г дифенилметил(2 К)-3-метил-(1 К 5 Б-фенил- оксо-окса, 6-диазабицикло 3, 2, 0 гент- ен-ил)-3 - бутеноата (Пц ) в 68 мл метиленхлорида по каплям приливают 9,0 мл 1,66 н, раствора хлора в четыреххлористом углероде в течение 30 мин при перемешивании в атмосфере азота. По истечении 25 мин реакционную смесь концентрируют при 20 С при 10 уменьшенном давлении. Остаток (дифенилметил(2 К)-2-(3-К-бензамидо-оксо-хлоразетидин-ил)-3-хлорметил- бутеноат (6). ЯМР-спектр, о (СРС 1 э)" 4,156 + 4,45АВ(1 (12 Нг) 2 Н; 4,8- 5,0 ш 1 Н, 5, 17 Б 1 Н; 5,50 Б 1 Н;6, 17 сс .(1 Н г) 1 Н; 7,00 Б 1 Н 1 7,2- 8,0 ш 15 Н) хроматографируют на 135 г силикагеля, дезактивированного 102 воды, Элюация смесью бензола и 20 этилацетата (б:1) позволяет получить 2,888 г (59,3 Е) дифенилметил(2 К)-2- (1 К 5 Б-З-фенил-оксо-окса,6- диазабицикло 3,2,01 гепт-ен-б-ил) - 3-хлорметил-бутеноата (7). Тпл. 25 104,5 - 106 С.В. Раствор 100 мг соединения ( Пц) в этилацетате обрабатывают раствором (2,0 молярных эквивалента) хлора в четыреххлористом углероде при комнатной температуре. Полученный продукт обрабатывают 1,2-эквивалентами пиридина в течение 45 мин при охлаждении льдом вместо хроматографии на силикагеле, что приводит к выходу 110 мг соединения (7).С. К раствору 1 г соединения (11 ц) в 30 мл этилацетата приливают 3,3 мл 1,66 н. раствора в четыреххлористом углероде, смесь выдерживают при ком натной температуре в течение 10 мин, обрабатывают 0,21 мл пиридина и очищают хроматографией на силикагеле,что приводит к выходу 454 мг соеди 95 6нения (7) и соединения (8) как побочного продукта,РМ 0СН,С 1у%Н - ССНзЩ 1СО - 0 Ь. Раствор 100 мг соединения ( Пцв 3 мл метиленхлорида смешивают с0,2 мп 1,66 н. раствора хлора в чеотыреххлористом углероде при 38 С приперемешивании в атмосфере азота, чтоприводит к выходу соединения (7) после хроматографии на силикагеле.Е. Даже если реакция выполняетсяопри -20 С, то получается соединение( П а ) в 3 мл хлороформа прибавляют73 мг йодбензола дихлорида в атмосфере азота, смес оставляют на ночьпри комнатной температуре, что приводит к получению соединения (6), аобработка последнего пиридином приводит к получению соединения (7).С. Если такую же. реакцию выполняют при освещении, то получаютпродукт (б) но в качестве побочного продукта получается в этом случае соединение, имеющее двойнуюсвязь, насыщенную хлором.ЯМР-спектр; 3 (СРБОСВ )а Ое оо д д э м д д д Ф Ф д фЪощ мй гм д фл и ф Ы(Ч дд офое фаоЯ 4гд Ш ъ Ф а о,333 Сф йееа л Щв щ Ц С.3 О %,) х СЧ Я еО о в Я Са 3 СЧ3 Л СЧ Я м л в м х СЧ а 3 в х С 3 е ф 3 С 3 Ф в Оа1 Х 1 Х О 1 С 3 ф "1 1 е- ц цох с ХО 33 х ф л , ае лв евЗовЛ Ч,3 С омо амфЧ 3 3 С 33 С 3 СЧлО лСчффосо лЛ еоео ооо -333 В О 3 ее м3 ".". н д1111 х 33 Яв е х ф3 С 3 о 3 С 3л 1в 3 СЧ - в еС 3 лйЕеа а еС 3 о м -о в3 С 3 еО 1207395 л ха хмщ Оа Я в СЧ еО аО в ал 333 Хв л й х а м а " М е 33 Се 3 3 С 3 О лв еО хХ а ж,и 3 лХй х а Се 3 л еГ й С 3 Х лмх СЧ а СЧ в С 3 Я еС 3 О 3 С 3 вол в в Х а 3 С 3 аеа щв а СЧ Х СЬ о О в.л М 3 С 3 йО хеаСЧ ф Са г 1 а с 3 сч со оСв в в а мЛх3 С 30еС 3в 3хаЯо с3 С 3ха- Еее ЛаМ ев евО СЧ ХвН 1 ф ЯСО СЧлОвсч а аЯСЧ ев елоххв ел лй йХ М С 3Сч аве с,ГЯ ас 3 б3 с 3 СЧ СЧЗс 3 - лвМ и 3 С 3 х 3 С 3С 3 лв я л н,О 1 СО3/3 л в л О Я С 3 е а ев охх 3 Л Я Я мл СЧ С 3 е в СЧ 33 Ю а оЧ 3 Х Ха е л ф йй ев ХС 3 М Г Г и 3 С 3